專利名稱：噴托維林氯化銨片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及噴托維林氯化銨藥物制劑，具體為一種噴托維林氯化銨片及其制備方法。
背景技術(shù)：
咳嗽、咳痰等呼吸道疾病是當(dāng)今社會(huì)的一種常見疾病，嚴(yán)重影響人們的生活和健康。隨著全球經(jīng)濟(jì)的迅速發(fā)展，工業(yè)和民用污染源的不斷增加，日益嚴(yán)重的大氣污染，加之環(huán)境治理乏力，使各種呼吸道疾病的發(fā)病率有增無(wú)減山、，其引起的死亡率也逐年上升，目前呼吸道疾病已經(jīng)成為人類幾大"殺手"之一。作為呼吸系統(tǒng)疾病的重要組成部分，鎮(zhèn)咳祛痰藥物的市場(chǎng)也逐年增加，年平均增長(zhǎng)10%以上。因此開發(fā)鎮(zhèn)咳祛痰類藥物，其
社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益非常顯著。
衛(wèi)生部"鎮(zhèn)咳、平喘藥物臨床研究指導(dǎo)原則"重點(diǎn)指出劇烈咳嗽可引起嚴(yán)重并發(fā)癥及增加病人痛苦，但咳嗽和祛痰又是呼吸道防御機(jī)能不可分割的一部分，理想的鎮(zhèn)咳藥物應(yīng)兼有止咳、祛痰，而無(wú)明顯呼吸抑制和睡眠等副作用。枸櫞酸噴托維林有中樞及外周性鎮(zhèn)咳作用，其鎮(zhèn)咳強(qiáng)度為可待丙的1/3，除對(duì)延髓的呼吸中樞有直接抑制作用外，還有輕度的阿托品樣作用，可使痙攣的支氣管平滑肌松馳、減低氣道阻力；氯化銨能反射性地增加呼吸道黏膜腺體的分泌，從而使痰液易于排出，有利于粘痰的清除。兩者藥物配伍使用可實(shí)現(xiàn)良好的止咳、祛痰作用，副作用小，是很好的鎮(zhèn)咳祛痰藥物。
國(guó)內(nèi)上市生產(chǎn)的劑型為噴托維林氯化銨糖漿，存在服用、攜帶、運(yùn)輸不便，含糖量高的缺點(diǎn)，特別是中老年呼吸道疾病患者同時(shí)也是糖尿病患者，不能服用含糖藥物，糖漿中還加入了防腐劑和著色劑等。而噴托維林氯化銨片克服了上述劑型的不足，具有服用體積小、質(zhì)量穩(wěn)定可控，適用人群更廣泛的優(yōu)點(diǎn)。
但是，枸櫞酸噴托維林熔點(diǎn)低，為88 93。C，在壓片生產(chǎn)中，金屬?zèng)_模高速運(yùn)轉(zhuǎn)產(chǎn)生的瞬時(shí)溫度遠(yuǎn)超過(guò)100°C，使枸櫞酸噴托維林熔化后黏附在沖模上，造成壓片困難，壓出的片劑凹凸不平。氯化銨為水溶性的白色結(jié)晶性性粉末，具有強(qiáng)的引濕性，單獨(dú)壓片會(huì)黏沖，不易壓片。如果將枸櫞酸噴托維林和氯化銨混合，混合物的吸濕性急劇增加，熔點(diǎn)顯著降低，不宜壓制成型片劑。所以枸櫞酸噴托維林和氯化銨的復(fù)方片劑具有明顯缺陷，不能壓制成片。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的上述不足，提供一種枸櫞酸噴托維林滴丸作為片心和外包氯化銨層的噴托維林氯化銨片及其制備方法。
本發(fā)明解決技術(shù)問(wèn)題所采用的技術(shù)方案是本發(fā)明噴托維林氯化銨片的特點(diǎn)是采用獨(dú)特的配方，活性成分枸櫞酸噴托維林、氯化銨的重量比為12: 1，賦形劑占枸櫞酸噴托維林與氯化銨總量的15%-25%。
本發(fā)明噴托維林氯化銨片的特點(diǎn)還在于將枸櫞酸噴托維林制成滴丸，并以滴丸為片心，采用千壓包衣技術(shù)，制備噴托維林氯化銨包心片。
本發(fā)明噴托維林氯化銨片的片心為枸櫞酸噴托維林滴丸，滴丸的處方中包含枸櫞酸噴托維林，以及輔劑基質(zhì)聚乙二醇、硬脂酸、十八醇、單硬脂酸甘油酯、山梨醇、預(yù)膠
化淀粉、微晶纖維素、聚山梨80 (吐溫-SO)中的一種或幾種。枸櫞酸噴托維林與基質(zhì)
的重量比為1~2.5: 1。
本發(fā)明噴托維林氯化銨片的片心外層為氯化銨層，氯化銨層的處方中包括氯化銨，以及賦形劑淀粉、預(yù)膠化淀粉、糊精、蔗糖、羧甲淀粉鈉、低取代羥丙甲纖維素、硬脂酸鎂、滑石粉中的一種或幾種。
上述發(fā)明通過(guò)獨(dú)特的配方設(shè)計(jì)，解決了壓片黏沖的技術(shù)問(wèn)題。本發(fā)明把低熔點(diǎn)的藥物枸櫞酸噴托維林通過(guò)固體分散技術(shù)制成球狀滴丸，滴丸定劑量準(zhǔn)確，藥物溶出快。在片劑壓片過(guò)程中，采用專用的包心壓片機(jī)，滴丸包被于片心，片心外層再包裹氯化銨層，
這樣的好處是枸櫞酸噴托維林不與沖模接觸，不會(huì)因瞬間高溫而熔化；而氯化銨層與滴
丸的接觸面減少，滴丸基質(zhì)也避免了與氯化銨的作用，最后使整個(gè)壓片過(guò)程更易實(shí)現(xiàn)，片出的片劑質(zhì)量美觀、可靠。
本發(fā)明噴托維林氯化銨片的制備方法具有以下步驟
a.枸櫞酸噴托維林滴丸的制備按處方配料，稱取枸櫞酸噴托維林原料和聚乙二
醇、硬脂酸、十八醇、單硬脂酸甘油酯中的一種或幾種基質(zhì)，在100°C水浴中加熱熔融，至溶液為澄明液體；再加入山梨醇、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素和/或聚山梨酯80(吐溫-80)中的一種或幾種基質(zhì)，攪拌均勻成混懸液，將滴制溫度控制在96-98°C，開啟滴丸機(jī)的滴制開關(guān)進(jìn)行滴制，滴頭內(nèi)徑為3.6 4.2mm，冷凝液為二甲硅油或液體石蠟，收取滴丸樣品，吸油、干燥；檢查滴丸質(zhì)量合格；
b.氯化銨顆粒制備按處方稱取氯化銨和淀粉、預(yù)膠化淀粉、糊精、蔗糖、羧甲淀粉鈉、低取代羥丙甲纖維素、硬脂酸鎂和/或滑石粉中的一種或幾種賦形劑，采用濕法制粒工藝，經(jīng)混合、制粒、干燥、整粒和總混后制得均勻的氯化銨顆粒，作為干壓包衣的衣層顆粒。
C.氯化銨顆粒含量測(cè)定。
d.安裝、調(diào)試好干壓包衣壓片機(jī)，沖模直徑為8~10mm。將枸櫞酸噴托維林滴丸
加入壓片機(jī)的片心輸送裝置內(nèi)，將氯化銨顆粒裝入另一料斗裝置內(nèi)，開啟壓片機(jī)，壓制小樣。枸櫞酸噴托維林滴丸應(yīng)在片劑的中央，滴丸的外面包裹一層氯化銨顆粒，最后形成的樣品為白色片，片心為滴丸的復(fù)方片劑。
e檢測(cè)中間產(chǎn)品。
f. 鋁塑包裝將噴托維林氯化銨片加入鋁塑包裝機(jī)的料斗內(nèi)，進(jìn)行鋁塑內(nèi)包裝。
g. 塑料瓶包裝，外包裝，成品檢驗(yàn)。
本發(fā)明的噴托維林氯化銨片與現(xiàn)有技術(shù)相比，主要有以下優(yōu)良效果①由于采用了滴丸包心壓片技術(shù)，將低熔點(diǎn)的枸櫞酸噴托維林制成滴丸，氯化銨層作為包衣層壓片，片劑壓片成型好，外觀美觀，質(zhì)量比同類制劑優(yōu)秀。
表1不同噴托維林氯化銨劑型質(zhì)量情況<formula>formula see original document page 6</formula>
噴托維林氯化銨 糖漿與片劑相比，服用、攜帶、運(yùn)輸不便，含糖量高，適用人群受限。從上表可以看出，噴托維林氯化銨片(包心)在外觀、含量、崩解時(shí)限、脆碎度、重
量差異等重要質(zhì)量指標(biāo)上都優(yōu)于普通片劑；與糖漿劑相比，包心片使用更方便，質(zhì)量更穩(wěn)定。②與其他包心片相比，本發(fā)明的特點(diǎn)是包心部分為滴丸，而其他包心片的包心部分為小片劑。包心滴丸作為國(guó)內(nèi)獨(dú)有的劑型，具有釋放速度快、藥物穩(wěn)定的特點(diǎn)，將枸櫞酸噴托維林制成滴丸后，藥物穩(wěn)定性得到提高，藥物釋放更加迅速。
表2不同噴托維林氯化銨片質(zhì)量比較
o月3月6月\^間 項(xiàng)s \ 劑型 、硬度 kg/cm2崩解 時(shí)限含量硬度 kg/c m2崩解 時(shí)限含量硬度 kg/cm崩解 時(shí)限含量
噴托維林氯 化銨包心片610 分鐘噴托維林99.8% 氯化銨100.2°/。12 分鐘噴托維林100.1% 氯化銨100.2%420 分鐘噴托維林 99.8% 氯化銨98.2%
噴托維林氯 化銨普通片4.540 分鐘噴托維林93.5% 氯化銨116.2%50 分鐘噴托維林90.5% 氯化銨109.3%65 分鐘噴托維林 88.5% 氯化銨105.3%
③本工藝與普通的包心片劑相比，工藝獨(dú)特，藥物更加穩(wěn)定。枸櫞酸噴托維林包裹于
惰性基質(zhì)中制成滴丸，藥物穩(wěn)定性提高，藥物崩解快，釋放更加迅速。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明產(chǎn)品按上述方法制備，其詳細(xì)組分由下列實(shí)施例給出，但本發(fā)明的保護(hù)范圍，不局限于此。實(shí)施例1
組分枸櫞酸噴托維林氯化銨十.八醇預(yù)膠化淀粉淀粉
1000片用量(克)25300
8
9
22
7糊精羧甲淀粉鈉硬脂酸鎂滑石粉
158
3.53.5
實(shí)例2
組分枸櫞酸噴托維林氯化銨硬脂酸預(yù)膠化淀粉羧甲淀粉鈉吐溫-80淀粉糊精硬脂酸鎂滑石粉
1000片用量(克)253008
6.5120.4332153.5
實(shí)例3
組分枸櫞酸噴托維林
氯化銨單硬脂酸甘油酯山梨醇微晶纖維素羧甲淀粉鈉淀粉糊精
1000片用量(克)2530091
8
2020滑石殺
3.5 3.5
實(shí)例4
實(shí)例
組分 枸櫞酸噴托維林 氯化銨 十八醇 山梨醇 微晶纖維素 羧甲淀粉鈉 低取代羥丙纖維素 淀粉 糊精 硬脂酸鎂 滑石粉
5
組分 枸櫞酸噴托維林
氯化銨 聚乙二醇6000 單硬脂酸甘油酯 微晶纖維素 低取代羥丙纖維素 淀粉 糊精 硬脂酸鎂
1000片用量(克) 25 300 9 1 5 8
20 12 15
1000片用量(克) 25 300 5
10 10 20 40 15 3.5
9滑石粉
實(shí)例6
組分 枸櫞酸噴托維林
氯化銨 聚乙二醇6000 聚乙二醇4000 微晶纖維素 低取代羥丙纖維素 淀粉 糊精 硬脂酸鎂 滑石粉
實(shí)例7
組分 枸櫞酸噴托維林 氯化銨
單硬脂酸甘油酯
聚乙二醇6000 微晶纖維素 淀粉 糊精 硬脂酸鎂 滑石粉
1000片用量(克) 25 300 8 4 4
20 12 15
1000片用量(克) 25 300
40 15 3.5 3.5
實(shí)例8
組分 枸櫞酸噴托維林
1000片用量(克) 25氯化銨300
聚乙二醇600011
硬脂酸2
吐溫-800.5
低取代羥丙纖維素20
淀粉12
糊精15
硬脂酸鎂3.5
滑石粉3.5
以上實(shí)施例噴托維林氯化銨片的制備工藝為
1.枸櫞酸噴托維林滴丸的制備按處方配料，稱取枸櫞酸噴托維林原料和聚乙二 醇、硬脂酸、十八醇、單硬脂酸甘油酯中的一種或幾種基質(zhì)(如實(shí)例l用十八醇，實(shí)例 2用硬脂酸；實(shí)例3用單硬脂酸甘油酯；實(shí)例4用十八醇；實(shí)例5用聚乙二醇6000和 單硬脂酸甘油酯；實(shí)例6用聚乙二醇4000和聚乙二醇6000;實(shí)例7聚乙二醇6000和 單硬脂酸甘油酯；實(shí)例8用聚乙二醇6000和硬脂酸)，在100°C水浴中加熱熔融，至 溶液為澄明液體；再加入山梨醇、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素和/或聚山梨酯80 (吐溫-80) 中的一種或幾種基質(zhì)，(如實(shí)例l用預(yù)膠化淀粉，實(shí)例2用預(yù)膠化淀粉和吐溫-80;實(shí)例
3用微晶纖維素和山梨醇；實(shí)例4用微晶纖維素和山梨醇；實(shí)例5用微晶纖維素；實(shí)例 6用微晶纖維素；實(shí)例7用微晶纖維素；實(shí)例8用吐溫-80)，攪拌均勻成混懸液，將滴
制溫度控制在96-98。C，開啟滴丸機(jī)的滴制開關(guān)進(jìn)行滴制，滴頭內(nèi)徑為3.6~4.2111111，冷
凝液為二甲硅油或液體石蠟，收取滴丸樣品，吸油、干燥；檢查滴丸質(zhì)量合格；2.氯 化銨顆粒制備按處方稱取氯化銨和賦形劑，(如實(shí)施例1用淀粉、糊精、羧甲淀粉鈉、 硬脂酸鎂、滑石粉，實(shí)例2用淀粉、糊精、羧甲淀粉鈉、硬脂酸鎂、滑石粉；實(shí)例3 用淀粉、糊精、羧甲淀粉鈉、蔗糖、硬脂酸鎂、滑石粉；實(shí)例4用淀粉、糊精、羧甲淀 粉鈉、低取代羥丙纖維素、硬脂酸鎂、滑石粉；實(shí)例5用淀粉、糊精、低取代羥丙纖維 素、硬脂酸鎂、滑石粉；實(shí)例6用淀粉、糊精、低取代羥丙纖維素、硬脂酸鎂、滑石粉; 實(shí)例6用淀粉、糊精、低取代羥丙纖維素、硬脂酸鎂、滑石粉；實(shí)例7用淀粉、糊精、
11硬脂酸鎂、滑石粉；實(shí)例8用淀粉、糊精、低取代羥丙纖維素、硬脂酸鎂、滑石粉)， 采用濕法制粒工藝，經(jīng)混合、制粒、干燥、整粒和總混后制得均勻的氯化銨顆粒，作為 干壓包衣的衣層顆粒。
3. 氯化銨顆粒含量測(cè)定。
4. 安裝、調(diào)試好干壓包衣壓片機(jī)，沖模直徑為8 10mtn。將枸櫞酸噴托維林滴丸 加入壓片機(jī)的片心輸送裝置內(nèi)，將氯化銨顆粒裝入另一料斗裝置內(nèi)，開啟壓片機(jī)，壓制 小樣。枸櫞酸噴托維林滴丸應(yīng)在片劑的中央，滴丸的外面包裹一層氯化銨顆粒，最后形 成的樣品為白色片，片心為滴丸的復(fù)方片劑。
5檢測(cè)中間產(chǎn)品。
6. 鋁塑包裝將噴托維林氯化銨片加入鋁塑包裝機(jī)的料斗內(nèi)，進(jìn)行鋁塑內(nèi)包裝，包 裝規(guī)格為10片/板、12片/板、20片/板。
7. 塑料瓶包裝將噴托維林氯化銨片加入全自動(dòng)塑料瓶包裝機(jī)的料斗內(nèi)，進(jìn)行塑 料瓶?jī)?nèi)包裝，包裝規(guī)格為50片/瓶、100片/瓶。
8. 外包裝，成品檢驗(yàn)。
權(quán)利要求
1.一種噴托維林氯化銨片劑，其特征在于由枸櫞酸噴托維林滴丸做片心，采用干壓包衣技術(shù)，將氯化銨、枸櫞酸噴托維林滴丸和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑一起壓制而成，所述枸櫞酸噴托維林與氯化銨的重量配比為12∶1，賦形劑占枸櫞酸噴托維林與氯化銨總量的15％-25％。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述噴托維林氯化銨片劑，其特征在于枸櫞酸噴托維林滴丸采用滴制法滴制而成，所述枸櫞酸噴托維林滴丸由枸櫞酸噴托維林與基質(zhì)組成，所述枸櫞酸噴托維林與基質(zhì)的重量比為1~2.5: 1，滴制的冷凝液采用二甲硅油或液體石蠟。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的噴托維林氯化銨片劑，其特征在于所述賦形劑為淀粉、預(yù)膠化淀粉、糊精、蔗糖、羧甲淀粉鈉、低取代羥丙甲纖維素、硬脂酸鎂和/或滑石粉。
4. 根據(jù)權(quán)利2所述的噴托維林氯化銨片劑，其特征在于所述枸橡酸噴托維林滴丸的基質(zhì)為聚乙二醇、硬脂酸、十八醇、單硬脂酸甘油酯、山梨醇、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素和/或聚山梨酯80。
5. 根據(jù)權(quán)利4所述的噴托維林氯化銨片劑，其特征在于所述基質(zhì)選擇十八醇、單硬脂酸甘油酯、山梨醇、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素。
6. 權(quán)利要求1或2所述的噴托維林氯化銨片劑的制備方法，包括以下步驟a.枸櫞酸噴托維林滴丸的制備按處方配料，稱取枸櫞酸噴托維林原料和聚乙二醇、硬脂酸、十八醇、單硬脂酸甘油酯中的一種或幾種基質(zhì)，在ioo°c水浴中加熱熔融，至溶液為澄明液體；再加入山梨醇、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素和/或聚山梨酯80中的一種或幾種基質(zhì)，攪拌均勻成混懸液，將滴制溫度控制在96-98°C，開啟滴丸機(jī)的滴制開關(guān)進(jìn)行滴制，滴頭內(nèi)徑為3.6~4.2mm，冷凝液為二甲硅油或液體石蠟，收取滴丸樣品，吸油、干燥；檢査滴丸質(zhì)量合格；所述枸櫞酸噴托維林與基質(zhì)的重量比為1~2:1;b.氯化銨顆粒制備按處方稱取氯化銨和賦形劑，采用濕法制粒工藝，經(jīng)混合、制粒、干燥、整粒和總混后制得均勻的氯化銨顆粒，作為干壓包衣的衣層顆粒；C.氯化銨顆粒含量測(cè)定；d.安裝、調(diào)試好干壓包衣壓片機(jī)，沖模直徑為8~10mm;將枸櫞酸噴托維林滴丸加入壓片機(jī)的片心輸送裝置內(nèi)，將氯化銨顆粒裝入另一料斗裝置內(nèi)，開啟壓片機(jī)，壓制小樣；枸櫞酸噴托維林滴丸應(yīng)在片劑的中央，滴丸的外面包裹一層氯化銨顆粒，最后形成的樣品為白色片，片心為滴丸的復(fù)方片劑；e檢測(cè)中間產(chǎn)品；f. 鋁塑包裝將噴托維林氯化銨片加入鋁塑包裝機(jī)的料斗內(nèi)，進(jìn)行鋁塑內(nèi)包裝；g. 塑料瓶包裝，再外包裝，成品檢驗(yàn)；所述枸櫞酸噴托維林與氯化銨的重量配比為12: 1，賦形劑占枸櫞酸噴托維林與氯化銨總量的15%-25%。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的噴托維林氯化銨片的制備方法，其特征在于所述賦形劑為淀粉、預(yù)膠化淀粉、糊精、蔗糖、羧甲淀粉鈉、低取代羥丙甲纖維素、硬脂酸鎂和/或滑石粉。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種噴托維林氯化銨片及其制備方法，該片劑由枸櫞酸噴托維林滴丸做片心，采用干壓包衣技術(shù)，將氯化銨、枸櫞酸噴托維林滴丸和賦形劑一起壓制成的一種包心片劑。該片劑中氯化銨與枸櫞酸噴托維林的重量配比為12∶1，賦形劑余量。本發(fā)明解決了壓片黏沖的技術(shù)問(wèn)題，使整個(gè)壓片過(guò)程更易實(shí)現(xiàn)，片出的片劑質(zhì)量美觀、可靠。本發(fā)明臨床用于各種原因引起的咳嗽、咳痰，包括急、慢性支氣管炎和肺炎等。
文檔編號(hào)A61K31/215GK101536991SQ200910103639
公開日2009年9月23日 申請(qǐng)日期2009年4月20日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月20日
發(fā)明者余春梅, 冉隆富, 志 曾, 標(biāo) 李, 肖七琪, 蒲道俊, 彪 陳, 駱紹君 申請(qǐng)人:西南藥業(yè)股份有限公司