專利名稱：苔蘚蒽噻吩一類物及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及苔蘚蒽噻吩一類物及其合成方法，包括苔蘚蒽噻吩和去甲苔蘚
蒽噻吩及其類似物，以及它們的合成方法，具體地說，是一種由1,8-二羥基-9,10-
蒽醌類化合物高效合成苔蘚蒽噻吩一類物的方法。
背景技術(shù)：
天然產(chǎn)物一直是結(jié)構(gòu)多樣性和高生物活性化合物的不竭源泉。早在1993年， shindo等就從苔蘚蟲Dakairasubovoidea中分離得到苔蘚蒽噻吩-l-羧酸甲酯和苔 蘚蒽噻吩-l-甲醇，并經(jīng)波譜分析證實(shí)其結(jié)構(gòu)。鼠肝微粒體實(shí)驗(yàn)表明苔蘚蒽噻 吩-l-甲醇其具有抑制脂質(zhì)過氧化物形成的活性(Shindo，T.; Sato, A.; Kasanuki, N. et al.五jc; ene油'a. 1993， 49, 177-178)。 2006年，Daniel等在苔蘚蟲Dakaira subovoidea的姊妹種屬Watersipora cucullata中，也分離純化得到苔蘚蒽噻吩-l誦甲 醇的類似物，并發(fā)現(xiàn)它對(duì)有絲分裂紡錘具有潛在毒性，并呈劑量依賴方式抑制 海膽胚胎細(xì)胞分化，其ED5。為10一。蛋白質(zhì)SDS-PAGE證據(jù)表明苔蘚蟲利用 這個(gè)化合物作為異種生物抑制劑，通過釋放這一化合物到周邊海水中與一個(gè) 78KD的蛋白質(zhì)偶聯(lián)而抑制入侵物種的生長(zhǎng)(Daniel， R.; Day, R. 0. and Robert, S. Jacobs. Novel Anthrathiophene from the marine bryozoan恥敏57) ora cwcw〃ato.美 國(guó)生藥學(xué)年會(huì)會(huì)議摘要，P160， 2006)。因此，苔蘚蒽噻吩-l-甲醇作為細(xì)胞分化 抑制劑有望成為新型抗腫瘤新藥，同時(shí)，對(duì)污損生物的生態(tài)學(xué)研究具有重要意 義。
在尋找新的腫瘤誘導(dǎo)的血管生成抑制劑發(fā)現(xiàn)新的抗癌藥物過程中， 一個(gè)具 有新穎結(jié)構(gòu)的血管生成抑制劑——苔蘚蒽噻吩(Byroanthrathiophene)引起人們 的關(guān)注。2002年Miyamoto小組從苔鮮蟲附泥raz) ora ra6tor《wato的丙酮提取液 中分離到苔蘚蒽噻吩和苔蘚蒽噻吩-l-羧酸甲酯(Jeong， S. J.; Higuchi, R.; Miyamoto, T.et al.M2f.尸rad. 2002, 65， 1344-1345)，其中苔蘚蒽噻吩對(duì)BAEC 細(xì)胞增殖的血管生成抑制活性最高，并且選擇性地抑制bFGF誘導(dǎo)的BAEC微 管形成，其ICs。值為0.005,。更為重要的是，苔蘚蒽噻吩抑制微管形成的活 性與時(shí)間有關(guān)，這就意味著其血管生成抑制活性來源于直接抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖 和微管形成，這對(duì)于開發(fā)具有特異癌細(xì)胞靶向的和不易產(chǎn)生抗藥性的抗癌新藥具有重要意義。此外，苔蘚蒽噻吩抑制未激活的BAEC (10%FBS)生長(zhǎng)濃度比bFGF誘導(dǎo)的BAEC生長(zhǎng)所需濃度高44倍，這就表明苔蘚蒽噻吩的抗癌活性不太會(huì)來源于細(xì)胞抑制性和細(xì)胞毒性的貢獻(xiàn)。較之于其它血管生成抑制劑，苔蘚蒽噻吩代表一類結(jié)構(gòu)新穎的直接血管生成抑制劑。
苔蘚蒽噻吩-l-羧酸甲酯、苔蘚蒽噻吩-l-甲醇和苔蘚蒽噻吩是6/Z-蒽[l,9-bc]噻吩環(huán)系結(jié)構(gòu)中僅有的天然產(chǎn)物。苔蘚蒽噻吩類化合物擁有天然罕見的化學(xué)結(jié)構(gòu)，又有很高的體外血管生成抑制活性和細(xì)胞分化抑制活性。由于它在苔蘚蟲中的含量極為微小，不可能從苔蘚蟲中大量提取，因此，高效合成苔蘚蒽噻吩-l-羧酸甲酯、苔蘚蒽噻吩-l-甲醇和苔蘚蒽噻吩成為發(fā)展新型血管生成抑制劑、細(xì)胞分化抑制劑和抗腫瘤新藥的前提。
2000年，Ross Kelly報(bào)道了苔蘚蒽噻吩-l-羧酸甲酯的合成，以5,8-二羥基萘_1,4-二酮為原料，通過甲磺酰氯保護(hù)，Dids-Alder反應(yīng)成環(huán)構(gòu)筑蒽醌骨架，再通過巰代，環(huán)合反應(yīng)合成苔蘚蒽噻吩-l-羧酸甲酯(Kelly, T. Ross.; Ying Fu; Jeffrey, T.et al， Og/e船r, 2000， 2, 2351-2352)。由于原料不易獲得，Diels—Aider反應(yīng)收率較低，其總收率僅為6.63%。同時(shí)報(bào)道以1,8-二羥基-9，10-蒽醌為原料，經(jīng)硫酸一硝酸混酸硝化得1,8-二羥基-4-硝基-9,10-蒽醌，再通過巰代，環(huán)合反應(yīng)合成苔蘚蒽噻吩-l-羧酸甲酯，硝化反應(yīng)的區(qū)域選擇性和收率極低。兩條合成路線合成效率低，且其原料、試劑昂貴，不易大量合成，不適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
2007年覃容欣報(bào)道以1，8-二羥基-9，10-蒽醌為原料經(jīng)甲基保護(hù)羥基、硝化、巰代、環(huán)合、再經(jīng)HBr-HOAc脫甲基保護(hù)五步反應(yīng)，以45.8%的總收率合成關(guān)鍵中間體苔蘚蒽噻吩-l-羧酸甲酯(覃容欣，羅圣霖，周向東.苔蘚蒽噻吩-l-羧酸甲酯的合成.第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào).2007, 29(22): 4212-4217)。 1,8-二羥基-9，10-蒽醌中的1,8-二羥基用甲基保護(hù)以后，由于甲氧基強(qiáng)的鄰對(duì)位定位效應(yīng)和較大的鄰位位阻，極大提高了硝化反應(yīng)的4-位硝化的區(qū)域選擇定位，使1,8-二甲氧基-4-硝基-9,10-蒽醌收率大大提高,關(guān)鍵中間體苔蘚蒽噻吩-l-羧酸甲酯的合成優(yōu)于以
6上文獻(xiàn)報(bào)道。
2008年，周向東以l,8-二羥基-9,10-蒽醌為原料，經(jīng)甲基保護(hù)羥基、硝化、巰代、環(huán)合、再經(jīng)HBr-HOAc脫甲基保護(hù)，以較高的收率合成關(guān)鍵中間體——苔蘚蒽噻吩-l-羧酸甲酯，關(guān)鍵中間體苔蘚蒽噻吩-l-羧酸甲酯經(jīng)NaBH4選擇性還原羧酸甲酯成羥甲基首次合成苔蘚蒽噻吩-l-甲醇。苔蘚蒽噻吩-l-甲醇經(jīng)2-碘?；郊姿?2-iodoxybenzoicacid， IBX)氧化得苔蘚蒽噻吩-l-甲醛，苔蘚蒽噻吩-l-甲醇和苔蘚蒽噻盼-l-甲醛經(jīng)Zn-HOAc選擇性還原醛基和羥甲基成甲基，以較高的收率首次成功地合成了苔蘚蒽噻吩，并以苔蘚蒽噻吩關(guān)鍵中間體——苔蘚蒽噻吩-l-羧酸甲酯為原料為原料，經(jīng)鋅粉還原反應(yīng)，以37%收率首次合成去甲苔蘚蒽噻吩(周向東，苔蘚蒽噻吩及其類似物的合成，中國(guó)專利200810070222.5)，為此苔蘚蒽噻吩化合物的合成研究和新藥研究開避了道路。
2008年羅圣霖報(bào)道1，8-二羥基-9,10-蒽醌為原料，經(jīng)硝化、巰代、環(huán)合、水解、脫羧五步反應(yīng)，以10.1%的總收率合成去甲苔蘚蒽噻吩。水解反應(yīng)的條件為KOH-95。/。乙醇回流反應(yīng)2小時(shí)，脫羧反應(yīng)條件為DMF作溶劑，180°C反應(yīng)30分鐘(羅圣霖，覃容欣，周向東.血管生成抑制劑候選物——去甲苔蘚蒽噻吩的設(shè)計(jì)合成.第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào).2008， 30(7): 592-594)。由于DMF的沸點(diǎn)為153°C，反應(yīng)升溫至180。C時(shí)，有部分DMF和逸出反應(yīng)體系。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種苔蘚蒽噻吩一類物，包括苔蘚蒽噻吩和去甲苔
蘚蒽噻吩及其類似物,其具有式(I)的通式結(jié)構(gòu)
<formula>formula see original document page 7</formula>式(I)
其中，
R卜R2各自獨(dú)立地為氫、甲基、乙?；?、甲氧基亞甲基、硫酸酯基、磷酸
酯基中任意的一種；
R3為氫、甲基、羥甲基、醛基、羧酸甲酯基、羧基中任意的一種；R4為氫、硝、溴基、乙?；腥我獾囊环N。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例中，
a. 當(dāng)R, 、 R2和R4均為氫，Rg為甲基、羧酸甲酯基、羧酸基或氫時(shí)，苔蘚蒽噻吩一類物的結(jié)構(gòu)分別為l-甲基-5，7-二羥基-6-酮-6/Z-蒽[l,9-bcl噻吩(苔蘚蒽噻吩，1)、 5，7-二羥基-l-羧酸甲酯基-6-酮-6/f-蒽[l,9-bc]噻吩(苔蘚蒽噻吩-l-羧酸甲酯，2) 、 5，7-二羥基-1-羧酸基-6-酮-6/f-蒽[l,9-bc]噻吩(苔蘚蒽噻吩-l-甲酸，3) 、 5，7-二羥基-6-酮-6if-蒽[l，9-bc]噻吩(去甲苔蘚蒽噻吩，4);
b. 當(dāng)Ri和R2均為氫，R3為羧酸甲酯基或氫，R4為硝基、溴或乙酰基時(shí)，苔蘚蒽噻吩一類物的結(jié)構(gòu)分別為5，7-二輕基-4-硝基-1-羧酸甲酯基-6-酮-6仏蒽[1,9-bc]噻吩(5)、 5,7-二羥基-4-硝基-6-酮-6/f-蒽[l,9-bc]噻吩(6)、 5，7-二羥基-4-溴-6-酮-6仏蒽[1,9-1^]噻吩(7)、5,7-二羥基-4-乙?；?6-酮-6//-蒽[1，9-1^]噻吩(8);
C.當(dāng)R4和R2均為甲基，R3為羧酸甲酯基、羧酸基或氫，R4為氫時(shí)，苔蘚
蒽噻吩一類物的結(jié)構(gòu)分別為5,7-二甲氧基-l-羧酸甲酯基-6-酮-6/f-蒽[l,9-bc]噻吩(9)、 5,7-二甲氧基-l-羧酸基-6-酮-6/f-蒽[l,9-bc]噻吩(10)、 5，7-二甲氧基-6-酮畫6/f-蒽[l,9-bc]噻吩(11);
d. 當(dāng)R,和R4均為氫，R2為乙?；?，R3為羧酸甲酯基時(shí)，苔蘚蒽噻吩一類物的結(jié)構(gòu)為5-羥基-7-乙酰氧基-l-羧酸甲酯基-6-酮-6H-蒽[l，9-bc]噻吩(12);
e. 當(dāng)Rt和R2、 R4均為氫，R3為羥甲基時(shí)，苔蘚蒽噻吩一類物的結(jié)構(gòu)為5,7-二羥基-l-羥甲基-6-酮-6if-蒽[l,9-bc]噻吩(苔蘚蒽噻吩-l-甲醇，13);
f. 當(dāng)R,、 R4均為氫、R2、 &為均為甲基時(shí)，苔蘚蒽噻吩一類物的結(jié)構(gòu)為1-甲基-5-羥基-7-甲氧基-6-酮-6//-蒽[1 ，9-bc]噻吩(15 );
g. 當(dāng)Ri和R2為氫或甲基，R3為羧酸甲酯基，R4為氫，6-酮還原成6-羥基時(shí)，苔蘚蒽噻吩一類物的結(jié)構(gòu)分別為5,6,7-三羥基-1-羧酸甲酯基-6//-蒽[1,9七0)噻吩(14)、 5,7-二甲氧基-6-羥基-l-羧酸甲酯基-6H-蒽[l,9-bc]噻吩(16)。
8本發(fā)明還提供上述的苔蘚蒽噻吩一類物的合成方法，其主要包含以下步驟
1) 在有機(jī)溶劑中，1，8-二羥基-9，10-蒽醌類化合物，在堿的作用下與硫酸二甲酯或碘甲烷反應(yīng)，轉(zhuǎn)變成1，8-二甲氧基-9，10-蒽醌類化合物；
2) 步驟l)中獲得的1,8-二甲氧基-9，10-蒽醌類化合物與酸作用，區(qū)域選擇性的轉(zhuǎn)變成4-硝基-1,8-二甲氧基-9， 10-蒽醌化合物；
3) 在有機(jī)溶劑中，步驟2)獲得的4-硝基-l,8-二甲氧基-9，10-蒽醌化合物與堿和巰基乙酸甲酯反應(yīng)，轉(zhuǎn)變^^苔蘚蒽噻吩-l-羧酸甲酯類化合物；
4) 步驟3)所獲得的苔蘚蒽噻吩-l-羧酸甲酯類化合物進(jìn)一步反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)闄?quán)利要求1所述的苔蘚蒽噻吩和去甲苔蘚蒽噻吩及其類似物。
上述步驟2)中所述的酸為硝酸與濃硫酸，其中濃硫酸與硝酸的體積比為4:
上述步驟1)、 3)、 4)中所述的有機(jī)溶劑選自四氫呋喃、乙醚、叔丁醇甲醚、冰乙酸、甲醇、乙醇、N,N—二甲基甲酰胺、 一縮乙二醇或二甲亞砜、丙酮、硝基苯，所述堿為氫氧化鉀或碳酸鉀。
步驟3)中所述的有機(jī)溶劑為四氫呋喃、乙醚或叔丁醇甲醚，反應(yīng)溫度為
0 75°C,反應(yīng)條件為無水無氧。
步驟3)中優(yōu)選的反應(yīng)溫度為55 65'C。
步驟4)中還包括使用還原劑，還原劑為硼氫化鈉一甲醇混合物，硼氫化鈉與甲醇的摩爾比是h 1~25;或者所述有機(jī)溶劑為冰乙酸、還原劑為鋅粉；或者
所述所述有機(jī)溶劑三氟化硼，乙醚、還原劑為氰基硼氫化鈉。
步驟4)中所述有機(jī)溶劑為一縮乙二醇或二甲亞砜或二甲亞砜，反應(yīng)溫度為180-240。C;或者所述有機(jī)溶劑為硝基苯或N，N—二甲基甲酰胺，反應(yīng)試劑為乙酰氯或3%溴水；或者所述反應(yīng)試劑為硝酸與濃硫酸。
本發(fā)明是專利申請(qǐng)?zhí)枮?00810070222.5的延續(xù)，是對(duì)該專利方法的改進(jìn)，該專利方法在苔蘚蒽噻吩以及去甲苔蘚蒽噻吩的合成過程中，存在反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、收率低、后處理煩瑣等缺點(diǎn)，如1,8-二羥基-9，10-蒽醌中羥基的甲基化保護(hù)反應(yīng)采用碳酸鉀為堿，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)；硝化反應(yīng)后處理采用二氯化碳萃取，既不安全又不環(huán)保；巰代反應(yīng)收率低、反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，后處理煩瑣、難以大規(guī)模合成等。
因此，本發(fā)明以1，8-二羥基-9,10-蒽醌為原料，采用氫氧化鉀代替碳酸鉀進(jìn)行雙甲基化保護(hù)反應(yīng)，大大縮短反應(yīng)時(shí)間，收率接近定量；硝化反應(yīng)采用大量冰水反復(fù)稀釋與傾潷的方法代替萃取方法，操作簡(jiǎn)便、安全，更容易工業(yè)化生產(chǎn);采用單一碳酸鉀作堿巰代反應(yīng)和芳環(huán)上的親核取代反應(yīng)"兩步一鍋"的方法環(huán)合合成5,7-二甲基苔蘚蒽噻吩-1-羧酸甲酯，提高了反應(yīng)收率、縮短反應(yīng)步驟、簡(jiǎn)化后處理，更加適宜工業(yè)化生產(chǎn)；5，7-二甲基苔蘚蒽噻吩-1-羧酸甲酯通過脫保護(hù)、鈉硼氫-甲醇選擇性還原、鋅粉選擇性還原等反應(yīng)，以較高總收率合成苔蘚蒽噻吩；并以苔蘚蒽噻吩-l-羧酸甲酯為原料，經(jīng)水解、脫羧兩步反應(yīng)，改進(jìn)合成去甲苔蘚蒽噻吩的方法，代替了該專利方法中的醋酸/鋅粉還原反應(yīng)法，使脫羧一步的收率從37%提高至定量，改進(jìn)羅圣霖的方法，用1 %的KOH-MeOH代替KOH-95X乙醇水解苔蘚蒽噻吩-l-羧酸甲酯，在室溫下反應(yīng)5 10小時(shí)，定量獲得苔蘚蒽噻吩-l-甲酸，用沸點(diǎn)更高、更穩(wěn)定的一縮二乙二醇(bp: 245。C)代替DMF(bp: 153°C),升溫至180~200°C反應(yīng)5 10分鐘，定量得到去甲苔蘚蒽噻吩。上述改進(jìn)合成方法具有簡(jiǎn)潔、高效、更易于工業(yè)化的優(yōu)點(diǎn)。同時(shí)，本
10發(fā)明還合成了苔蘚蒽噻吩及去甲苔蘚蒽噻吩的新的類似物，為建立苔蘚蒽噻吩抑制腫瘤血管生成的構(gòu)效關(guān)系以及篩選出選擇性好、毒性低、活性強(qiáng)的血管生成抑制劑奠定了基礎(chǔ)。
本發(fā)明所涉及的合成方法，簡(jiǎn)化了反應(yīng)步驟，縮短了反應(yīng)時(shí)間，提高了收率，反應(yīng)條件溫和，更適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明的技術(shù)方案是
本發(fā)明的方法是1,8-二羥基-9,10-蒽醌類化合物的分子中具有不同的羥基，但都經(jīng)適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基保護(hù)。
A B c D
以1,8-二羥基-9,10-蒽醌為原料，以氫氧化鉀作堿，縮短了羥基的甲基化保護(hù)反應(yīng)時(shí)間；以大量冰水反復(fù)稀釋后傾潷法提高硝化反應(yīng)后處理的操作安全性以及反應(yīng)收率；以單一碳酸鉀作堿"兩步一鍋"環(huán)合合成苔蘚蒽噻吩關(guān)鍵中間體、經(jīng)脫保護(hù)、兩次選擇性還原等反應(yīng)，高收率的合成苔蘚蒽噻吩，并以苔蘚蒽噻吩-l-羧酸甲酯為原料，經(jīng)2步反應(yīng)，高收率合成去甲苔蘚蒽噻吩。同時(shí)，本發(fā)明以苔蘚蒽噻吩-l-羧酸甲酯、去甲苔蘚蒽噻吩為原料，通過硝化、溴代、傅-克?；扔H電取代反應(yīng)，合成了新的苔蘚蒽噻吩一類物。苔蘚蒽噻吩一類物的制備方法是
(1 )在丙酮中，1，8-二羥基-9，10-蒽醌類化合物A (&、 R2為H)與硫酸二甲酯或碘甲烷在氫氧化鉀作用下，在室溫至回流溫度反應(yīng)3~20小時(shí)轉(zhuǎn)變成1，8-二甲氧基-9，10-蒽醌類化合物A (Ri、 R2為甲基)；1,8-二羥基-9,10-蒽醌類化合物A (R^ R2為H)與硫酸二甲酯、氫氧化鉀的摩爾比是l: 2 8: 2~6;所得產(chǎn)物用乙酸乙酯或丙酮或乙酸或甲醇或乙醇重結(jié)晶純化。
(2)以濃硫酸作溶劑，1，8-二甲氧基-9，10-蒽醌類化合物A (R4、 R2為甲基)在冰水浴(0~5°C)中，與混酸(濃硫酸濃硝酸體積比為4: 1)反應(yīng)1~5
ii小時(shí)，區(qū)域選擇性硝化轉(zhuǎn)變成1，8-二甲氧基-4-硝基-9，10-蒽醌化合物B (R。 R2為甲基)；1，8-二甲氧基-9，10-蒽醌類化合物A與混酸(以硝酸為標(biāo)準(zhǔn))的摩爾比是1: 1~3;所得產(chǎn)物用大量水反復(fù)稀釋與傾潷的方法，除去混酸，所得產(chǎn)物即1,8-二甲氧基-4-硝基-9，10-蒽醌，經(jīng)乙酸乙酯或丙酮或醋酸或甲醇或乙醇重結(jié)晶純化。
(3 )在四氫呋喃或乙醚或叔丁醇甲醚溶劑中，于0 75-C下，但在55~65°C時(shí)反應(yīng)最佳，1,8-二甲氧基-4-硝基-9,10-蒽醌化合物B (R卜R2為甲基)與堿(碳酸鉀或碳酸鈉)反應(yīng)5 20分鐘后，加入巰基乙酸甲酯，反應(yīng)10-120小時(shí)，兩步一鍋環(huán)合，轉(zhuǎn)變成苔蘚蒽噻吩-l-羧酸甲酯類化合物C (R,、 R2為甲基；&為羧酸甲酯基)；反應(yīng)條件為無水無氧，1，8-二甲氧基-4-硝基-9,10-蒽醌化合物B與堿、巰基乙酸甲酯的摩爾比是l: 1~6: 1 9;所得產(chǎn)物即5，7-二甲氧基-1-羧酸甲酯基-6-酮-6iZ-蒽[l，9-bc]噻吩，經(jīng)乙酸乙酯或丙酮或乙酸或甲醇或乙醇重結(jié)晶純化。
(4) 在冰乙酸溶液中，苔蘚蒽噻吩-l-羧酸甲酯類化合物C(Ri、 R2為甲基；R3為羧酸甲酯基)與40%氫溴酸在回流條件下反應(yīng)1~8小時(shí)，去甲基保護(hù)得到苔蘚蒽噻吩-l-羧酸甲酯類化合物C (R,、 R2為氫，R3為羧酸甲酯基)；苔蘚蒽噻吩-l-羧酸甲酯類化合物C (&、 R2為甲基；R3為羧酸甲酯基)與氫溴酸的摩爾比為l: 4;所得產(chǎn)物即5,7-二羥基-l-羧酸甲酯基-6-酮-6/f-蒽[l,9-bc]噻吩(苔蘚蒽噻吩-l-羧酸甲酯)，用乙酸乙酯或丙酮或乙酸或甲醇或乙醇重結(jié)晶純化。
(5) 在四氫呋喃或乙醚或叔丁醇甲醚中，在0。C 室溫下，加入還原劑(硼氫化鈉一甲醇混合物)，硼氫化鈉與甲醇的摩爾比是l: 1~25，攪拌20-30分鐘后，加入苔蘚蒽噻吩-l-羧酸甲酯類化合物C (Rp R2為氫，R3為羧酸甲酯基)，反應(yīng)0.5 5小時(shí)，轉(zhuǎn)變成苔蘚蒽噻吩-l-甲醇類化合物C (Ri、 R2為氫，&為羥甲基)；苔蘚蒽噻吩-l-羧酸甲酯類化合物C (R,、 R2為氫，R3為羧酸甲酯基)與硼氫化鈉的摩爾比是l: 1~25;所得產(chǎn)物即苔蘚蒽噻吩-l-甲醇(5，7-二羥基-1-羥甲基-6-酮-6/f-蒽[l,9-bc]噻吩)，經(jīng)乙酸乙酯或丙酮或乙酸或甲醇或乙醇重結(jié)晶純化。
(6) 在冰乙酸中，苔蘚蒽噻吩-l-甲醇類化合物C (R,、 R2為氫，R3為羥甲基)在室溫至回流溫度下，經(jīng)活化的鋅粉還原羥甲基為甲基得苔蘚蒽噻吩C
(Ri、 R2為氫，R3為甲基)；苔蘚蒽噻吩-l-甲醇類化合物C (Ri、 R2為氫，R3為羥甲基)與鋅粉的摩爾比是l: 1~20;所得產(chǎn)物即苔蘚蒽噻吩(1-甲基-5，7-
二羥基-6-酮-6//-蒽[1，9七0|噻吩)，經(jīng)乙酸乙酯或丙酮或乙酸或甲醇或乙醇重結(jié)晶純化。
(7) 在1~5%的氫氧化鉀-甲醇溶液中，苔蘚蒽噻吩-l-羧酸甲酯類化合物C(&、 R2為氫或甲基；R3為羧酸甲酯基)在室溫下，攪拌反應(yīng)5 10小時(shí)得苔蘚
蒽噻吩-l-甲酸類化合物C (R,、 R2為氫或甲基，R3為羧基)；苔蘚蒽噻吩-l-羧酸甲酯類化合物C (R卜R2為氫或甲基；R3為羧酸甲酯基)與1~5%的氫氧化鉀_甲醇溶液的質(zhì)量_體積比是1: 10~50;所得產(chǎn)物即5,7-二羥基-1-羧酸基-6-酮-6//-蒽[1,9七0]噻吩(苔蘚蒽噻吩-1-甲酸)或5,7-二甲氧基-1-羧酸基-6-酮-6//-蒽[1，9-^]噻吩)，經(jīng)乙酸乙酯或丙酮或乙酸或甲醇或乙醇重結(jié)晶純化。
(8) 在一縮乙二醇或二甲亞砜中，苔蘚蒽噻吩-l-羧酸類化合物C (R,、 R2為氫、甲氧基；R3為羧基)在180 240。C下，脫羧得去甲苔蘚蒽噻吩類化合物C(Rt、 R2為氫或甲氧基，R3為氫)；所得產(chǎn)物即5,7-二甲氧基-6-酮-6//-蒽[1,9-&〗噻吩或5，7-二羥基-6-酮-6/f-蒽[l,9-bc]噻吩(去甲苔蘚蒽噻吩)，經(jīng)乙酸乙酯或丙酮或乙酸或甲醇或乙醇重結(jié)晶純化。
(9) 在濃硫酸中，在一10 0。C下，苔蘚蒽噻吩類化合物C (R^ R2、 &均為氫，R3為氫或羧酸甲酯基)與混酸(濃硫酸濃硝酸的體積比為4: 1)反應(yīng)0.5 5小時(shí)，得4-硝基-苔蘚蒽噻吩類化合物D (R,、 &為氫，R3為氫或羧酸甲酯基，R4為硝基)；苔蘚蒽噻吩類化合物C (Ri、 R2、 R4均為氫，Rg為氫或羧酸甲酯基)與混酸的摩爾比(以硝酸為標(biāo)準(zhǔn))是1: 0.8-2.0;所得產(chǎn)物即5,7-二羥基-4-硝基-6-酮-l-羧酸甲酯基-6仏蒽[l,9-bc]噻吩或5,7-二羥基-4-硝基-6-酮-6/^蒽[1,9七0]噻吩)，經(jīng)乙酸乙酯或丙酮或乙酸或甲醇或乙醇重結(jié)晶純化。
(10) 在N,N-二甲基甲酰胺溶劑中，在一10 45。C下，苔蘚蒽噻吩類化合物C (R,、 R2、 R3、 R4均為氫)與3%的溴水進(jìn)行親電取代，反應(yīng)0.5 5小時(shí)，得4-溴-苔蘚蒽噻吩類化合物D (R,、 R2 、 &為氫，R4為溴)；所得產(chǎn)物即5，7-二羥基-4-溴-6-酮-6樂蒽[l，9-bc]噻吩，經(jīng)乙酸乙酯或丙酮或乙酸或甲醇或乙醇重結(jié)晶純化。
(11) 在硝基苯中，在—10~45°C下，苔蘚蒽噻吩類化合物C (Rp R2、R4為氫，R3為氫或羧酸甲酯基)在無水三氯化鋁作用下，與乙酰氯進(jìn)行傅-克反應(yīng)0.5 5小時(shí)，得4-乙?；?苔蘚蒽噻吩類化合物D (Rp R2為氫，R3為氫，R4為乙?；?或苔蘚蒽噻吩類化合物D (R,、 R4為氫，R2為乙酰基，R3為羧酸甲酯基)；苔蘚蒽噻吩類化合物C (R,、 R2、 R4為氫，R3為氫或羧酸甲酯基)與無水三氯化鋁、乙酰氯的摩爾比為1: 12: 15,反應(yīng)在無水條件下進(jìn)行；所得產(chǎn)物即5，7-二羥基-4-乙?；?6-酮-6從蒽[l,9-bc]噻吩或5-羥基-7-乙酰基-l-羧酸甲酯基-6-酮-6//-蒽[1，9-1^]噻吩，經(jīng)乙酸乙酯或丙酮或乙酸或甲醇或乙醇重結(jié)晶純化。
(12) 在丙酮中，苔蘚蒽噻吩類化合物C (R,、 R2均為氫，R3為甲基)與硫酸二甲酯在氫氧化鉀作用下，室溫至回流溫度反應(yīng)l-10小時(shí)轉(zhuǎn)變成苔蘚蒽噻吩類化合物C (R4為氫，R2、 R3均為甲基)；苔蘚蒽噻吩類化合物C (R!、 R2
均為氫，R3為甲基)與硫酸二甲酯、氫氧化鉀的摩爾比是1: 2~8: 2 6;所得
產(chǎn)物即l-甲基-5-羥基-7-甲氧基-6-酮-6/Z-蒽[l，9-bc]噻吩，用乙酸乙酯或丙酮或乙酸或甲醇或乙醇重結(jié)晶純化。
(13) 在四氫呋喃中，苔蘚蒽噻吩類化合物C (R4、 R2、 R4為氫；&為羧酸甲酯基)與三氟化硼-乙醚液反應(yīng)0.5~1小時(shí)后，加入氰基硼氫化鈉反應(yīng)1~5小時(shí)，得6-羥基-苔蘚蒽噻吩-l-羧酸甲酯(R。 R2為氫，R3為羧酸甲酯基，6-酮還原成6-羥基)；苔蘚蒽噻吩類化合物C (R,、 R2、 R4為氫；R3為羧酸甲酯基)與氰基硼氫化鈉的摩爾比為1: 5 15;所得產(chǎn)物即5，7-二羥基-6-羥基-1-羧酸甲酯基-6/f-蒽[l,9-bc]噻吩)，用乙酸乙酯或丙酮或乙酸或甲醇或乙醇重結(jié)晶純化。
(14) 在冰醋酸中，苔蘚蒽噻吩-l-羧酸甲酯類化合物C (R!、 R2為甲基，R3為羧酸甲酯基)在室溫至回流溫度下，經(jīng)活化的鋅粉還原得6-羥基-苔蘚蒽噻吩-l-羧酸甲酯(Ri、 R2為甲基，R3為羧酸甲酯基，6-酮還原成6-羥基)；苔蘚蒽噻吩-l-羧酸甲酯類化合物C (R，、 R2為甲基，R3為羧酸甲酯基)與鋅粉的摩爾比是l: 1~20;所得產(chǎn)物即苔蘚蒽噻吩(5,7-二甲氧基-6-羥基-1-羧酸甲酯基-6//-蒽[l,9-bc]噻吩)，用乙酸乙酯或丙酮或乙酸或甲醇或乙醇重結(jié)晶純化。
采用本發(fā)明的方法可以獲得如下結(jié)構(gòu)的1，8-二羥基-4-硝基-9，10-蒽醌類化
合物
<formula>formula see original document page 14</formula>
其中，&、 R2各自獨(dú)立地為氫、甲基、乙酰基、甲氧基亞甲基、硫酸酯基、磷酸基；換言之，可以分別是如下結(jié)構(gòu)的化合物，如1，8-二甲氧基-4-硝基-9,10-蒽醌，l-羥基-8-甲氧基-4-硝基-9，10-蒽醌，8-羥基-l-甲氧基-4-硝基-9，10-蒽醌， 1，8-二羥基-4-硝基-9，10-蒽醌，1，8-二乙酰氧基-4-硝基-9,10-蒽醌，l-羥基-8-乙酰 氧基-4-硝基-9,10-蒽醌，8-羥基-l-乙酰氧基-4-硝基-9，10-蒽醌，1,8-二甲氧基亞甲 氧基-4-硝基-9，10-蒽醌，l-羥基-8-甲氧基亞甲氧基-4-硝基-9，10-蒽醌，8-羥基-1-甲氧基亞甲氧基-4-硝基-9，10-蒽醌，1，8-二硫酸酯基-4-硝基-9，10-蒽醌，1-羥基-8-硫酸酯基-4-硝基-9,10-蒽醌，8-羥基-4-硝基-l-硫酸酯基-9,10-蒽醌，4-硝基國(guó)1，8-二磷酸基-9，10-蒽醌，l-羥基-4-硝基-8-磷酸基-9,10-蒽醌，8-羥基-4-硝基-l-磷酸 基-9,10-蒽醌等。
采用本發(fā)明的方法可以獲得如下結(jié)構(gòu)的苔蘚蒽噻吩一類物(具有6-酮-6//-蒽[l，9-bc]噻吩的母核結(jié)構(gòu))
其中，R!、 R2各自獨(dú)立地為氫、甲基、乙?；?、甲氧基亞甲基、硫酸酯基、磷 酸酯基中任意的一種；R3為氫、甲基、羥甲基、醛基、羧酸甲酯基、羧基中任 意的一種;R4為氫、硝基、溴基、乙?；腥我獾囊环N；換言之，可以分別是如 下結(jié)構(gòu)的化合物，如當(dāng)R,和R2、 Rt均為氫，R3為甲基、羧酸甲酯基、羧酸 基、氫時(shí)，它們的結(jié)構(gòu)分別為l-甲基-5，7-二羥基-6-酮-6/f-蒽[l,9-bc]噻吩(苔蘚 蒽噻吩，1)、 5，7-二羥基-l-羧酸甲酯基-6-酮-6界蒽[l,9-bc]噻吩(苔蘚蒽噻吩-l-羧酸甲酯，2) 、 5,7-二羥基-l-羧酸基-6-酮-6if-蒽[l,9-bc]噻吩(苔蘚蒽噻吩國(guó)l-甲酸，3) 、 5，7-二羥基-6-酮-6/f-蒽[l,9-bc]噻吩(去甲苔蘚蒽噻吩，4);當(dāng)&
和R2均為氫，R3為羧酸甲酯基、氫，R4為硝基、溴、乙?；鶗r(shí)，它們的結(jié)構(gòu)分 別為5，7-二羥基-4國(guó)硝基-l-羧酸甲酯基國(guó)6國(guó)酮畫67^蒽[l，9-bc]噻吩(5)、 5,7-二羥基-4-硝基-6-酮-6/f-蒽[l，9-bc]噻吩(6)、 5,7-二羥基-4-溴-6-酮-6H-蒽[l,9-bc]噻吩(7)、 5,7-二羥基-4-乙酰基-6-酮-6/f-蒽[l,9-bc]噻吩(8);當(dāng)Ri和R2均為甲基，113為 羧酸甲酯基、羧酸基、氫，R4為氫時(shí)，它們的結(jié)構(gòu)分別為5，7-二甲氧基-1-羧酸 甲酯基-6-酮-6/f-蒽[l，9-bc]噻吩(9)、 5，7-二甲氧基-l-羧酸基-6-酮-6/f-蒽[l，9-bc] 噻吩(10)、 5，7-二甲氧基-6-酮-6/f-蒽[l，9-bc]噻吩(11);當(dāng)和R4均為氫，R2為乙?；?，R3為羧酸甲酯基時(shí)，它的結(jié)構(gòu)為5-羥基-7-乙酰氧基-l-羧酸甲酯基 -6-酮-6仏蒽[1,9-1^]噻吩(12);當(dāng)R,和R2、 R4均為氫，R3為羥甲基時(shí)，它的結(jié) 構(gòu)為5，7-二羥基-l-羥甲基-6-酮-6/Z-蒽[l,9-bc]噻吩(苔蘚蒽噻吩-l-甲醇，13);當(dāng) Ri、 R4均為氫、R2、 R3為均為甲基時(shí)，它的結(jié)構(gòu)為1-甲基-5-羥基-7-甲氧基-6-酮-67f-蒽[l,9-bc]噻吩(15);當(dāng)Ri和R2為氫或甲基，R3為羧酸甲酯基，R4為氫， 6-酮還原成6-羥基時(shí)，它們的結(jié)構(gòu)分別為5,6，7-三羥基-1-羧酸甲酯基-6//-蒽 [1,9-bc]噻吩(14)、 5，7-二甲氧基-6-羥基-l-羧酸甲酯基-6if-蒽[l,9-bc]噻吩(16)。
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本發(fā)明中涉及的合成原料1，8-二羥基-9,10-蒽醌類化合物是重要的化工原 料，成本低廉，易于獲得。
本發(fā)明中羥基保護(hù)采用氫氧化鉀作強(qiáng)堿，硫酸二甲酯或碘甲烷為甲基化試 劑，大大縮短了保護(hù)反應(yīng)時(shí)間，收率提高接近定量。
本發(fā)明中硝化反應(yīng)后處理采用大量冰水反復(fù)稀釋與傾潷法的方法，除去混 酸溶劑，具有安全、簡(jiǎn)便和易于工業(yè)化的特點(diǎn)。本發(fā)明中涉及苔蘚蒽噻吩一類物的關(guān)鍵中間體——1，8-二甲基苔蘚蒽噻吩
-l-羧酸甲酯(5,7-二甲氧基-6-酮-6H-蒽[l,9-bc]噻吩-l-羧酸甲酯)的"兩步一鍋，， 環(huán)合新的合成方法，極大地提高了關(guān)鍵中間體的合成效率，具有成本低、路線 短、收率高、適合于工業(yè)化生產(chǎn)等特點(diǎn)。苔蘚蒽噻吩-l-羧酸甲酯的大量合成的 實(shí)現(xiàn)，為苔蘚蒽噻吩一類物的合成打下了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。
本發(fā)明中涉及去甲苔蘚蒽噻吩(5，7-二羥基-6-酮-6iZ-蒽[l,9-bc]噻吩)的新法 合成，該合成方法具有經(jīng)濟(jì)、高效、快速等特點(diǎn)。去甲苔蘚蒽噻吩的大量合成， 為研究苔蘚蒽噻吩一類物的構(gòu)效關(guān)系，提供典型的候選物。
本發(fā)明中涉及合成新的苔蘚蒽噻吩一類物的方法，該合成方法具有合成路 線短、反應(yīng)條件溫和、成本低、能夠得到結(jié)構(gòu)多樣化的類似物等特點(diǎn)，本發(fā)明 中涉及的苔蘚蒽噻吩一類物具有潛在的直接血管生成抑制活性，可作為新型血 管生成抑制劑、細(xì)胞分化抑制劑和作為抗腫瘤等候選藥物。
通過以下實(shí)施例有助于進(jìn)一步理解本發(fā)明，但并不能限制本發(fā)明的內(nèi)容。
所用材料、試劑和儀器
本實(shí)施例中所用試劑均為化學(xué)純；
所有反應(yīng)均以薄層層析跟蹤，使用煙臺(tái)市芝罘黃務(wù)硅膠開發(fā)試驗(yàn)廠所生產(chǎn) 的高效薄層層析硅膠板(型號(hào)CF-254)，磷鉬酸、鉬酸銨、高錳酸鉀或碘顯色。 柱層析用煙臺(tái)市芝罘黃務(wù)硅膠開發(fā)試驗(yàn)廠生產(chǎn)的層析硅膠(10-4(V)，層析 用石油醚均為AR 60 90'C 。
乙醚和四氫呋喃用前用鈉絲預(yù)處理，用時(shí)均在氮?dú)獗Ｗo(hù)下以鈉和二苯甲酮 回流至藍(lán)色蒸出待用。
二氯甲烷以氫化鈣回流數(shù)小時(shí)后蒸出待用。 熔點(diǎn)用上海精密科學(xué)儀器有限公司生產(chǎn)的WRR熔點(diǎn)儀測(cè)定。 所有化合物&NMR和13C NMR由美國(guó)Varian公司生產(chǎn)的Mercury Plus-400 核磁共振譜儀測(cè)定，TMS作內(nèi)標(biāo)，未經(jīng)特殊說明，均用CDCl3作溶劑，S值單 位為ppm。質(zhì)譜由HP5989A型質(zhì)譜儀測(cè)定，IR由Testscan Schimadzu FTIR 8000 series測(cè)定。
實(shí)施例1制備1, 8-二甲氧基-9, 10-蒽醌在1000ml三頸瓶中加入28.520gKOH (0.509mol)， 20.589gl,8-二羥基-9,10 蒽醌(0.086mol)， 1300ml丙酮，機(jī)械攪拌，加熱至65'C，回流30分鐘后，緩 慢滴入100ml硫酸二甲酯(1.057mol)，回流反應(yīng)10小時(shí)，減壓除去800ml丙酮， 反應(yīng)混合物倒入1200ml水中，大量黃色沉淀析出，抽濾，3x100ml水洗滌至中 性，乙酸乙酯重結(jié)晶，得淡黃色針狀晶體22.818g，收率99.0%。熔點(diǎn): 220.9 223.4°C;
產(chǎn)物經(jīng)核磁共振檢測(cè)，數(shù)據(jù)如下'HNMR(400MHz,CDCl3)5ppm:4.013(s，6H， l，8-OCH3), 7.316(d， 2H， J=8Hz, 2，7-H)， 7.641(t， 2H, J=8Hz， 3,6-H)， 7.848(d, 2H, J=8Hz， 4,5-H); 13CNMR(400MHz， CDCl3)Sppm: 56.518(l，8-OCH3)， U8.018(2，7國(guó)C), 118.902(4，5-C)， 124.012(la, 8a畫C), 133.877(3，6-C), 134.746(4a,5a國(guó)C), 159.431(1,8-C), 184.002(9,10-C);
經(jīng)紅外檢測(cè)，數(shù)據(jù)如下IR(KBr壓片)cm": 1662.5， 1587.3;
經(jīng)紫外檢測(cè)，數(shù)據(jù)如下UV(EtOAc)、ax:378.0nm。 實(shí)施例2制備1,8-二甲氧基-4-硝基-9，10-蒽醌
在250ml圓底燒瓶中加入180ml濃硫酸，0 5"C下分批加入10.588g 1，8-二甲 氧基-9,10-蒽醌(0.040 mol)后，滴入20ml混酸(4ml 70%硝酸與16ml 98%濃硫酸) (硝酸，O.O卯mol)，于0 5。C反應(yīng)1小時(shí)后，TLC表明反應(yīng)結(jié)束。攪拌下反應(yīng)混 合物慢慢傾入冰水中，析出大量黃色沉淀，靜置10分鐘后傾潷反應(yīng)混合物上層 清液，慢慢加入200ml冰水，如此反復(fù)加冰水、傾潷至中性，抽濾，干燥得粗 品11.954g，丙酮重結(jié)晶，得純產(chǎn)品10.767 g，收率85.9%。熔點(diǎn)238.8~240.9°C;
18產(chǎn)物經(jīng)核磁共振檢測(cè)，數(shù)據(jù)如下:'HNMR(400MHz， CDCl3)Sppm: 4.023(s， 3H， 1-0CH3)， 4.071(s, 3H, 8-OCH3), 7.311(d， 1H， J=8.4Hz, 7誦H)， 7.344(dd, 1H, J產(chǎn)8Hz， J2=0.8Hz, 3-H), 7.676(t， 1H, J=8Hz, 6-H)， 7.727(d, 1H， J=8.8Hz, 5-H), 7.739(dd, 1H， J=8Hz, 0.8Hz, 2-H); 13CNMR(400MHz, CDCl3)Sppm: 56.537(8-O^H3), 57.051 (1-O^H3)， 116.863(7-C), 118.284(2畫C), 119.027(5-C), 123.02 l(8a-C), 123.875(la-C)， 127.982(5a-C)， 128.314(6-C)， 134.582(4a畫C), 134.651(3-C)， 141.872 (4畫C)， 159.222 (8-C)， 160.769(1-C), 180.588(9國(guó)C)， 181.388 (10-C);
經(jīng)質(zhì)譜檢測(cè)，數(shù)據(jù)如下ESI-MS(m/z):314(]Vr+l);
經(jīng)紅外檢測(cè)，數(shù)據(jù)如下IR(KBr壓片)cm": 1678.0， 1587.3;
經(jīng)紫外檢測(cè)，數(shù)據(jù)如下UV(EtOAc) ^n^: 379.0nrn;
經(jīng)高分辨質(zhì)譜(HR-MSI-MS)檢測(cè)，數(shù)據(jù)如下計(jì)算值(Q6HuN06+H"): 314.0635;實(shí)測(cè)值314.0654。
實(shí)施例3 制備5,7-二甲氧基-l-羧酸甲酯基-6-酮-6H-蒽[l,9-bc]噻吩
Me02C、
HSCH2C02Me
K2C03, 65。C
6Me56Me 69 0% C)Me 0 OMe
在干燥的三頸瓶中加入8.910gK2CO3(0.065mol)，真空火焰干燥后，通入N2， 加入60ml新蒸THF和6.5ml巰基乙酸甲酯(0.074mol)，室溫?cái)嚢?min后,滴 入用350ml THF溶解的5.005g 1，8-二甲氧基-4-硝基-9，10-蒽醌(0.016mol)， 1小 時(shí)滴加完畢后，維持內(nèi)溫65。C下，攪拌反應(yīng)20小時(shí)，TLC顯示原料消失。停止 反應(yīng)，趁熱過濾,減壓除去溶劑得油狀物，加入15ml冰冷的乙酸乙酯析出大量紅 色固體，靜置1小時(shí)后，過濾、干燥得紅色固體2.596g;另將第一次濾餅用18% 鹽酸酸化至pH為2-3， 200ml乙酸乙酯萃取，NaCl飽和液3x50 ml洗滌，無水 NaS04干燥，濃縮得紅色固體1.528g，合并共得4.124g。用乙酸乙酯重結(jié)晶得 紅色針狀晶體3.卯8g，收率69.0%。熔點(diǎn)205.7-208.4。C;
產(chǎn)物經(jīng)核磁共振檢測(cè)，數(shù)據(jù)如下'HNMR(400MHz, CDCl3)Sppm: 4.012(s， 3H， C02CU3), 4.044(s, 3H， 7-OCa)， 4.100(s, 3H， 5-0<:壓)，7.141(d, 1H, J=8.4Hz, 4-H), 7.371(d, 1H, J=8.4Hz, 8-H), 7.583(t, 1H, J=8.4Hz， 3隱H)， 7.997(d， 1H， J=8.8Hz, 2-H),8.492(dd， 1H， J產(chǎn)7.6Hz, J2=0.4Hz， 9-H); "CNMR(400MHz， CDCl3)5ppm: 53.165 (C02￡H3), 56.484(7-0￡H3)， 56.888(5-O^H3), 113.445(8誦C)， 114.409(2誦C), 118.631 (6a-C)， 120.033(4國(guó)C), 122.415(5a-C), 127.586(9-C), 129.293(1國(guó)C), 131.351 (9a誦C), 131.930(lb-C), 132.818(3-C)， 133.077(9b-C), 138.953(la誦C), 159.287(7-C), 160.921 (5國(guó)C)， 163.848(￡02CH3)， 182.554(6-C);
經(jīng)質(zhì)譜檢測(cè)，數(shù)據(jù)如下ESI-MS(m/z): 355(1V^+1);
經(jīng)紫外檢測(cè)，數(shù)據(jù)如下UV(EtOAc)^^ 336.9， 407.0;
經(jīng)高分辨質(zhì)譜(HR-MSI-MS)檢測(cè)，數(shù)據(jù)如下計(jì)算值(C19H14S05+H+): 355.0640;實(shí)測(cè)值355.0641。
實(shí)施例4 制備5,7-二羥基-l-羧酸甲酯基-6-酮-6/f-蒽[l，9-bc]噻吩(苔蘚葸噻吩 -l-羧酸甲酯)
在50ml圓底燒瓶中加入500mg 5，7-二甲氧基-1-羧酸甲酯基-6-酮-6//-蒽 [1,9-bc]噻吩(1.412mmol)， 30ml HOAC，升溫至回流，溶解后滴加4ml 40% HBr(4.23 mmol)，回流反應(yīng)1小時(shí)，TLC顯示反應(yīng)結(jié)束，冷卻至室溫，有大量紅 色固體析出，抽濾，濾餅用水洗滌，乙酸乙酯重結(jié)晶，得深黃色針狀晶體 437mg(1.340mmo1)，收率95.0%。熔點(diǎn)229.7~233.5。C;
產(chǎn)物經(jīng)核磁共振檢測(cè)，數(shù)據(jù)如下"HNMR(400MHz ， CDC13 ,)Sppm: 4.05(s, 3H, C62CHs)， 7.121(dd, 1H， J產(chǎn)7.6Hz, J2=1.2Hz， 4-H)， 7.262(d， 1H， J=7.6Hz， 8-H)， 7.674(t， 1H， J=8.0Hz， 3-H), 8.020(d， 1H， J=8.8Hz， 2-H)， 8.859(dd， 1H, J產(chǎn)7.6Hz， J2= 0.8Hz, 9-H), 12.362(s, 1H, 7-OH)， 13.131(s, 1H， 5-OH); 13CNMR(400MHz， CDC13) S卯m: 53.279(1-0￡H3), 111.238(6a國(guó)C)， 115.137(5a-C), 118.753(8-C), 119.420 (2國(guó)C), 120.094(4誦C), 128.668(1國(guó)C), 129.937(9a-C)， 131.008(9-C)， 132.746(lb誦C)， 134.030 (9b-C)， 136.518(3-C), 137.151(la畫C), 163.181(7-C), 163.269(5-C)， 163.卯5(1-￡02H)， 190.732 (6-C);
20經(jīng)質(zhì)譜檢測(cè)，數(shù)據(jù)如下ESI-MS(m/z): 326(]VT)， 295, 268; 經(jīng)紅外檢測(cè)，數(shù)據(jù)如下IR(KBr壓片)cm": 1716.5, 1606.6; 經(jīng)紫外檢測(cè)，數(shù)據(jù)如下UV(EtOAc)、^450nm;
經(jīng)高分辨質(zhì)譜(HR-MSI-MS)檢測(cè)，數(shù)據(jù)如下計(jì)算值(C17H1GS05-H+): 325.0171;實(shí)測(cè)值325.0169。
實(shí)施例5制備5，7-二羥基-1-羥甲基-6-酮-6/Z-蒽[l,9-bc]噻吩(苔蘚蒽噻吩-l-甲 醇)
50ml三頸瓶在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，真空火焰干燥，冷卻后加入5ml新蒸四氫呋喃, 冰水浴下加入117mg硼氫化鈉(3.07mmo1)和1.2ml甲醇(lOmmol)，待硼氫 化鈉消失后滴加用10ml四氫呋喃溶解的100mg 5,7-二羥基-1-羧酸甲酯基-6-酮 -6//-蒽[1，9-1)(;]噻吩(0.307mmo1)，室溫?cái)嚢?，薄層層析顯示原料消失，加入5 %稀鹽酸，析出白色沉淀，過濾，濾液用乙酸乙酯和稀酸水萃取至水相無色， 減壓除去溶劑，乙酸乙酯重結(jié)晶，得黃色針狀晶體68mg(0.230mmol)，收率81。/0。 熔點(diǎn)〉260。C (文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，熔點(diǎn)>260°C);
產(chǎn)品經(jīng)核磁共振檢測(cè)，數(shù)據(jù)如下iHNMR(400MHz, DMS0)5,: 5.209(d， 2H, J=4.8Hz， l-Qi2OH)， 6.560(t， 1H, J=4.8Hz， l-CH2OU)， 6.995(d， 1H， J=8Hz, 4-H)， 7.121(d, 1H， J=8Hz， 8-H), 7.242(d, 1H， J=8Hz, 2-H), 7.743 (t， 1H， J=8Hz， 3誦H)， 8.332(d, 1H, J=8Hz， 9國(guó)H), U.781(s, 1H， 7-OH), 13.155(s, 1H, 5畫OH); 13CNMR (400MHz, DMSO)5ppm: 60.320(11-C), 109.755(6a國(guó)C), 114.270(8畫C)， 115.097(2-C), 117.147(4國(guó)C)， 119.251(5a-C)， 125.599(1-C), 131.955(9a-C), 133.556(9-C)， 136.376 (lb-C)， 137.344 (3隱C)， 159.133(9b畫C)， 161.023(la-C)， 162.680 (7-C)， 162.974(5-C)， 189.629(6-C);
經(jīng)質(zhì)譜檢測(cè)，數(shù)據(jù)如下EI-MS(m/z): 298(Nf), 281， 269, 57， 43; 經(jīng)紅外檢測(cè)，數(shù)據(jù)如下IR(KBr壓片)cm": 1602.7, 1568.0,3477.4; 經(jīng)紫外檢測(cè)UV(MeOH) Uax: 438.0nm;
經(jīng)高分辨質(zhì)譜(HR-MSI-MS)檢測(cè)，數(shù)據(jù)如下計(jì)算值(d6Hu)S04-H"):297.0222;實(shí)測(cè)值297.0238。
實(shí)施例6制備1-甲基-5,7-二羥基-6-酮-6//-蒽[1,9-bc]噻吩(苔蘚蒽噻吩)
Zn, HOAc
kj^Y^f^ reflux, 85% OH OOH OH O OH
25ml圓底燒瓶中加入740mg鋅粉，2ml乙酸，活化半小時(shí)后，吸出上層白 色懸浮物，加入40mg 5,7-二羥基-1-羥甲基-6-酮-6//-蒽[1，9-1^]噻吩(0.13411111101)， 再補(bǔ)加lml乙酸，升溫至回流，TLC顯示反應(yīng)結(jié)束，加入二氯甲垸攪拌半小時(shí)， 用帶有硅藻土的砂心漏斗抽濾，反復(fù)用二氯甲烷洗滌，濾液用飽和氯化鈉洗至 中性，無水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑，乙酸乙酯重結(jié)晶，得黃色針狀晶體32mg (0.114mmol),產(chǎn)率85%。熔點(diǎn)>270°C (文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，熔點(diǎn)>260°C);
產(chǎn)品經(jīng)核磁共振檢測(cè)，數(shù)據(jù)如下}11>^(4001^， CDCl3)Sppm: 2.995(s， 3H， l-CH3), 7.000(dd， 1H, J產(chǎn)8Hz, J2=0.8Hz， 4-H), 7.085(d， 1H， J=8.4Hz， 8-H)， 7.582(d， 1H， J=8Hz， 2-H)， 7.646(t, 1H, J=8.4Hz, 3-H), 7.934(d, 1H, J=8.4Hz, 9-H), 12.072(s, 1H， 7-Og)， 13.262(s, 1H, 5-0歐13CNMR(400MHz， CDCl3》ppm: 18.377(1-￡H3)， 110.964(6a畫C)， 115.000(8-C)， 115.217(2-C)， 115.720(4-C), 115.868(5a-C), 122.628 (1-C), 125.387(9a-C), 130.391(9-C)， 135.226(lb畫C)， 135.889(3國(guó)C), 135.294(9b畫C)， 147.485(1 a-C), 162.289(7-C)， 164.183(5-C)， 19U55(6-C);
經(jīng)質(zhì)譜檢測(cè)，數(shù)據(jù)如下EI-MS(m/z):282(]Vf)，268,253;
經(jīng)紅外檢測(cè)，數(shù)據(jù)如下IR(KBr壓片)cm": 1606.6;
經(jīng)紫外檢測(cè)，數(shù)據(jù)如下UV(EtOAc)、収:433.0nm;
經(jīng)高分辨質(zhì)譜(HR-MSI-MS)檢測(cè)，數(shù)據(jù)如下計(jì)算值(d6HK)S03+tf): 283.0429;實(shí)測(cè)值283.0434。
實(shí)施例7 制備5，7-二羥基-l-羧酸基-6-酮-6/f-蒽[l,9-bc]噻吩(苔蘚蒽噻吩-l-甲酸)
2250ml單頸瓶中加入0.500g苔蘚蒽噻吩-l-羧酸甲酯(1.534mmo1)， 10ml 1% KOH-MeOH,室溫?cái)嚢?，反?yīng)5 10小時(shí)后，TLC顯示反應(yīng)結(jié)束。加入5%稀鹽 酸至PH為2 3，有大量固體析出，抽濾，水洗至中性，干燥得0.478g黃色粉末 固體，收率定量。熔點(diǎn)>260°。；
產(chǎn)物經(jīng)核磁共振檢測(cè)，數(shù)據(jù)如下'HNMR(400MHz, DMSO)Sppm: 7.070(d, 1H， J=8.0Hz, 10-H), 7.315(d, 1H, J=8.8Hz, 8畫H), 7.732(t, 1H, J=8.0Hz， 9-H)， 8.377(d， 1H, J=8.8Hz， 4曙H), 8.798(d, 1H， J=8.0Hz， 3畫H)， 12.033(s， 1H， 7畫OH), 13.084(s， 1H， 5-OH); 13CNMR(400MHz， DMSO)5ppm: 110.448(6a-C), 114.488 (2誦C), 117.643(8畫C), 117.738(4國(guó)C), 118.550(5a隱C)， 119.533(9a國(guó)C), 127.097(lb腸C)， 127.817(l-C), 132.367(9-C), 132.615(9b-C), 136.440(3-C), 161.869(la畫C), 162.577 (7"C), 162.875(5-C), 163.671 (r-030H)， 189.781 (6國(guó)C);
經(jīng)質(zhì)譜檢測(cè)，數(shù)據(jù)如下EI-MS(m/z): 312(M^， 268(M"-C02);
經(jīng)紅外檢測(cè)IR(KBr壓片)cm": 3436(CO-OH)， 1676(6-CO)， 1629(-C02);
經(jīng)紫外檢測(cè)，數(shù)據(jù)如下UV(EtOAc) i,:427nm;
經(jīng)高分辯質(zhì)譜(HR-MSI-MS)檢測(cè)，數(shù)據(jù)如下計(jì)算值(C16H8S05-IT): 311.0014;實(shí)測(cè)值311.0012。
實(shí)施例8制備5,7-二甲氧基-l-羧酸基-6-酮-6if-蒽[l,9-bc]噻吩
50ml單頸瓶中加入0.500g 5，7-二甲氧基-l-羧酸基-6-酮-6/f-蒽[l，9-bc]噻吩 (1.412mmol)， 10ml 1 %KOH-MeOH室溫?cái)嚢?，反?yīng)5 10小時(shí)后，TLC顯示反 應(yīng)結(jié)束。加入5。/。稀鹽酸至PH為2 3，有大量固體析出，抽濾，水洗至中性，
23干燥得黃色固體，甲醇重結(jié)晶，得0.480g 土黃色針狀晶，收率定量。熔點(diǎn)
222.1~223.5。C;
產(chǎn)物經(jīng)核磁共振檢測(cè)，數(shù)據(jù)如下'HNMR(400MHz， DMSO)Sppm: 3.885(s, 3H
7- OCg3), 3.990(s, 3H, 5-OC壓)，7.276(d, 1H, J=8.4Hz, 4誦H), 7.579(d， 1H, J=8.8Hz,
8- H)， 7.656(t, 1H， J=8.4Hz, 3隱H), 8.342(d， 1H, J-8.8Hz, 2-H)， 8.439(d， 1H， J=8Hz， 9鄰；13CNMR(400MHz， DMSO)5ppm: 56.002(7-O￡H3)， 56.517(5-OGH3)， 113.501 (8國(guó)C)， 114.773(2-C)， 117.521(6a隱C)， 119.399(4畫C), 121.602(5a隱C), 128.183(l-C)， 128.674(9-C)， 132.245(9a-C), 132.817(3-C), 138.056(lb畫C), 158.500(7-C), 159.937 (5國(guó)C)， 180.632(6-C);
經(jīng)質(zhì)譜檢測(cè)，數(shù)據(jù)如下EI-MS(m/z):340(M^),296(lVf-CO2);
經(jīng)紅外檢測(cè)IR(KBr壓片)cm":3435(CO-OH)， 1675(6-CO)， 1630(-CO2)。 實(shí)施例9制備5,7-二羥基-6-酮-6/Z-蒽[l，9-bc]噻吩(去甲苔蘚蒽噻吩)
50ml單頸瓶中加入5.128g 5，7-二羥基-l-羧基-6-酮-6仏蒽[l，9-bc]噻吩(1. 603 mmol)， 10ml —縮乙二醇，升溫至180 20(TC后，反應(yīng)5 10分鐘后，TLC顯示 原料消失，停止反應(yīng)，冷至室溫，加入80ml水，有大量黃色沉淀析出，抽濾， 3x20ml水洗，冰乙酸重結(jié)晶，得深黃色顆粒狀晶體4.402g，收率定量。熔點(diǎn) 221.3 224.6°Cj
產(chǎn)物經(jīng)核磁共振檢測(cè)，數(shù)據(jù)如下iHNMR(400MHz, CDCl3)5ppm: 7.016(dd， 1H， J產(chǎn)8.0Hz， J2=1.2Hz， 4-H), 7.162(d， 1H, J=8.0Hz, 8-H)， 7.572(dd, 1H， J產(chǎn)8.0Hz， J2=1.2Hz， 2-H), 7.635(t， 1H， J=8.0Hz， 3誦H)， 8.078(d， 1H, J=8.0Hz， 9-H), 8.281(s, 1H， l畫H), 11.885(s, 1H, 7-OH)， 12.865(s， 1H, 5-OH ); 13CNMR(400MHz ， CDCl3》ppm: 111.261(6a-C), 114.527(2-C), 115.141(8-C), 116.432(4-C), 116.463(5a-C), 127.678 (9a腸C), 128.379(lb-C)， 128.497(1-C)， 131.420(9-C)， 133.778(9b-C)， 136.000(3-C), 137.377(la-C), 162.400(7-C)， 163.631(5-C)， 191.589(6-C);
經(jīng)質(zhì)譜檢測(cè)，數(shù)據(jù)如下ESI-MS(m/z): 268(1Vf)， 240(]VT-CO);
24經(jīng)紅外檢測(cè)，數(shù)據(jù)如下IR(KBr壓片)cm": 3074.3(OH-Ar)， 1635.8(6-CO); 經(jīng)紫外檢測(cè)，數(shù)據(jù)如下UV(MeOH)、肌(loge): 199.50(3.76)， 235.00(2.87); 經(jīng)高分辯質(zhì)譜(HR-MSI-MS)檢測(cè)，數(shù)據(jù)如下計(jì)算值(C15H8S03-IT); 267.0116;實(shí)測(cè)值267.0106。
實(shí)施例10制備5，7-二甲氧基-6-酮-6H-蒽[l，9-bc]噻吩
HOOC、 H
50ml單頸瓶中加入0.500g 5,7-二甲氧基-l-羧基-6-酮-6/Z-蒽[l，9-bc]噻吩 (1.471mmol), 10ml —縮二乙二醇，升溫至180 20(TC后，反應(yīng)5 10分鐘后，停 止反應(yīng)，冷至室溫后加入80ml水，有大量黃色沉淀析出，抽濾，3x20ml水洗， 冰乙酸重結(jié)晶,得深黃色顆粒狀晶體0.433g,收率定量，熔點(diǎn)217.5 220.3X:;
產(chǎn)物經(jīng)核磁共振檢測(cè)，數(shù)據(jù)如下iHNMR(400MHz， CDCl3)Sppm: 4.009(s, 3H, 7-OQi3)， 4.093(s， 3H, 5-OCH3), 7.019(dd， 1H， J產(chǎn)8.4Hz， J2=0.8Hz, 4-H), 7.236(d， 1H， J=8.8Hz， 8-H), 7.568(t, 1H, J=8.0Hz, 3-H), 7.632(dd， 1H, J產(chǎn)7.6Hz, J2=0.8Hz， 2-H), 8.038(d, 1H, J=8.8Hz, 9-H), 8.131(s, 1H, 1-H); 13CNMR(400MHz， CDC13) 5ppm: 56.335(7-0￡H3)， 56.823(5-0￡H3)， 111,665(6a陽(yáng)C), 111.982(2-C), 115.613 (8-C)， 118.075(4-C)， 121.649(5a-C)， 125.757(9a-C), 128.05l(lb-C), 128.657 (l-C), 130.120(9-C)， 132.963(9b-C)， 134.194(3國(guó)C)， 138.103(la-C), 159.454(7國(guó)C), 161.821 (5-C),182.882(6國(guó)C);
經(jīng)質(zhì)譜檢測(cè)，數(shù)據(jù)如下ES(m/z):296(lVr),281(]Vr-CH3);
經(jīng)紅外檢測(cè)，數(shù)據(jù)如下IR(KBr壓片)cm": 2825.3(5， 7-CH30)， 1645.2(6-CO);
經(jīng)紫外檢測(cè)，數(shù)據(jù)如下UV(MeOH) w(logs): 220.50(4.55)， 297(2.97)， 399.00(3.87)。
實(shí)施例11制備5,7-二羥基-4-硝基-l-羧酸甲酯基-6-酮-6/f-蒽[l，9-bc]噻吩
180~200。C， 5~10min 100%
25Me02C
Me02C
S
HN03/H2S04 -
0-5 □ , 37.7%〇2N
OH O
OH O OH
25ml單頸瓶中加入10ml 98%H2S04，加入lOOmg 5，7-二羥基-1-羧酸甲酯基 -6-酮-6/^-蒽[1，9-1^]噻吩(0.30711111101),于0 5。C下滴加0.03 ml 70% HN03， 0~5°C 下反應(yīng)2小時(shí)后，攪拌下反應(yīng)混合物慢慢傾入冰水中，析出大量黃色沉淀，靜置 IO分鐘后傾潷反應(yīng)混合物上層清液，慢慢加入50ml冰水，如此反復(fù)加冰水、傾 潷至中性，抽濾，干燥得粗品98mg,冰乙酸重結(jié)晶得0.043g黃色針狀晶體 (0.116mmol),收率37.7%。熔點(diǎn)185.3 188.8°C;
產(chǎn)物經(jīng)核磁共振檢測(cè)，數(shù)據(jù)如下'HNMR(400MHz， CDCl3)Sppm: 3.985(s, 3H, 1-C02QJ3), 7.142(d， 1H， J=8.8Hz， 8-H)， 7.302(d, 1H, J=9.2Hz, 2-H), 8.141(d, 1H, J=8.8Hz, 9-H)， 8.363(d, 1H， J=9.2Hz, 3-H), U.935(s， 1H， 7-H)， 13.960(s, 1H, 5-H); 13CNMR(400MHz, CDCl3)Sppm: 53.317(CO￡H3)， 110.644(8-C), 116,021 (2-C), 117.446(6a-C), 118.829(4畫C)， 122.693(5a隱C), 127.910(9隱C), 127.979(1畫C)， 132.662 (9a-C)， 133.348(lb-C)， 137.227(3-C)， 140.961(9b陽(yáng)C)， 141.160(la-C)， 162.190(7-C)， 163.901(5陽(yáng)C)， 167.514(1-￡02CH3), 189.471(6-C);
經(jīng)質(zhì)譜檢測(cè)，數(shù)據(jù)如下ES(m/z): 371(M+)， 325(JvT-N02);
經(jīng)紅外檢測(cè)，數(shù)據(jù)如下(KBr壓片)cm": 1338.5, 1222.8(4-N02);
纟激,lj ， i^g如下UV(MeO印WlPgs):206.00(4.42)，221.50(4.06X342.00(3.88)。
實(shí)施列12制備5，7-二羥基-4-溴-6-酮-6/f-蒽[l,9-bc]噻吩
Br2/DMF r.t.， 17.8%
OH O OH OH O OH
25ml單頸瓶中加入lOOmg去甲苔蘚蒽噻吩(0.373mmol)， 15ml DMF，攪拌 溶解，室溫下滴加1.2ml3%Br2(0.798mmol)，反應(yīng)30分鐘，TLC顯示原料消失。停止反應(yīng)，用50ml乙酸乙酯萃取，大量水洗DMF，濃縮得粗品105mg。冰乙 酸重結(jié)晶得23mg黃色針狀晶體(0.066mmo1)，收率17.8%。熔點(diǎn)233.5~236.9°C;
產(chǎn)物經(jīng)核磁共振檢測(cè)，數(shù)據(jù)如下1HNMR(400MHz， CDCl3)Sppm: 7.213(d, 1H， J=8.8Hz, 2-H), 7.512(d, IH, J=8.0Hz, 9-H), 7.892(d， IH, J=8.0Hz, 8-H), 8.119(d， 1H， J=8.8Hz, 3誦H), 8.350(s， 1H， 1-H) ， U.757(s, 1H， 7-0出，13.700(s， 1H， 5-OH);
經(jīng)質(zhì)譜檢測(cè)，數(shù)據(jù)如下EI-MS(m/z)):348(M^+2)， 268(M^Br);
經(jīng)紅外檢測(cè)，數(shù)據(jù)如下IR(KBr壓片)cm": 3121.0(5-OH), 1699.7(6-CO), 1244.0(CH3O);
經(jīng)紫外檢測(cè)，數(shù)據(jù)如下UV(MeOH) 、ax(logs): 210.50 (4.23), 239.50(4.83)， 287.00(3.59)。
實(shí)施列13 制備5,7-二羥基-4-乙?；?6-酮-6/Z-蒽[l，9-bc]噻吩
H、 S H
人、CH3COCI/AICI3 -
、f r.t.， 79.3% OH O OH
25ml干燥單頸瓶在N2保護(hù)下，加入4ml干燥的硝基苯，0.1ml重蒸的乙酰氯 (1.401mmol)， 280mg無水A1C13 (2.105mmol)，攪拌30分鐘后，分批加入50mg 去甲苔蘚蒽噻吩(0.187mmol)，反應(yīng)30分鐘后，TLC顯示原料基本消失。停止 反應(yīng)，滴入冰水，50mlEtoAc萃取，NaCl飽和液洗滌，無水Na2S04干燥，減 壓除去溶劑得粘稠固體67mg，冰乙酸重結(jié)晶得46mg黃色粒狀晶體，收率79.3%。 熔點(diǎn)234.0 235.7。C;
產(chǎn)物經(jīng)核磁共振檢測(cè)，數(shù)據(jù)如下！HNMR(400MHz, CDCl3)Sppm: 7.222(d, 1H, J=8.8Hz， 8-H), 7.610(d, 1H, J=8.0Hz, 2國(guó)H), 8.123(d, 1H， J=8.8Hz, 9畫H)， 8.234(d， 1H, J=8.0Hz， 3誦H), 8.450(s， 1H， 1國(guó)H), 11.795(s， 1H, 7畫H)， 14.160 (s， 1H， 5畫H); 13C NMR(400MHz， CDCl3)Sppm: 58.257(4-CO^H3)， 111.436(6a-C)， 115.398(2-C), 116.435(8-C), 117,038 (4-C), 119.573(9a-C), 125.087(lb-C), 126.617(1-C)， 132.487 (9-C), 133.715(9b-C), 135.440(3-C)， 160.123(la畫C), 162.457(7-C), 163.885(5-C), 164.683(10-C)， 191.559(6-C), 197.843(4《OCH3);
經(jīng)質(zhì)譜檢測(cè)，數(shù)據(jù)如下EI-MS(m/z)): 3 IO(]VT), 295(M^-CH3)， 268(JVT-Ac);經(jīng)紅外檢測(cè)，數(shù)據(jù)如下(KBr壓片)cm": 2989.5(1-CH3), 1267.1(CH30); 經(jīng)紫外檢測(cè)，數(shù)據(jù)如下UV(MeOH) Xmax(loge): 207.00(4,38)， 235.50(4.57), 392.50(3.54);
經(jīng)高分辨質(zhì)譜(HR-MSI-MS)檢測(cè)，數(shù)據(jù)如下計(jì)算值(C17H1GS04-IT): 309.0222;實(shí)測(cè)值309,0240。
實(shí)施例14制備5-羥基-7-乙酰氧基-l-羧酸甲酯基-6-酮-6/f-蒽[l，9-bc]噻吩
25ml干燥單頸瓶在N2保護(hù)下加入4ml干燥的硝基苯，滴加0.2 ml新蒸的乙 酰氯(2.802mrno1)， 280mg無水A1C13 (2.105mmol)，攪拌30分鐘后，分批投 入60mg5，7-二羥基-l-羧酸甲酯基-6-酮-6H-蒽[l,9-bc]噻吩(0.184mmo1)。室溫反 應(yīng)4小時(shí)后，TLC顯示生成少量產(chǎn)物，繼續(xù)反應(yīng)l小時(shí)，TLC顯示無明顯變化。 停止反應(yīng)，加入5Q/。HCl至pH為2-3，加入大量水，減壓抽濾得粘稠固體58mg， 冰乙酸重結(jié)晶得35mg黃色固體，收率51.5%。熔點(diǎn)231.5~233.6°C;
產(chǎn)物經(jīng)核磁共振檢測(cè)，數(shù)據(jù)如下iHNMR(400MHz, CDCl3)5ppm: 2.570(s， 3H， 7-0C0CH￡), 4,05l(s， 3H， 1-C02CU3)， 7.250(d， 1H, J=4.0Hz， 8-H)， 7.270(d， 1H， J=6.4Hz， 9-H)， 7.764(t, 1H， J=8.0Hz， 3-H), 7.983(d， 1H, J=8.8Hz, 4誦H), 9.295(d， 1H， J=8.0Hz, 2垂H), 13.220(s， 1H, 5-H); 13CNMR(400MHz， CDCl3)5ppm: 21.342(7-OCOeH3), 53.283(1、-0￡H3)， 112.237(5-C), 119.626(7-C), 122.773(6a畫C)， 124.903 (2-C), 127.175(8-C), 128.169(4-C) ， 129.232(5a國(guó)C) ， 130.383(9a-C)， 133.938(lb國(guó)C), 134.205(1畫C)， 134.419(9-C)， 136.903(9b隱C)， 151.711(3-C)， 163.417(1 a-C)， 163.730 (7-0￡OCH3) ， 170.010(l、《O2CH3), 186.308(6-CO);
經(jīng)質(zhì)譜檢測(cè)，數(shù)據(jù)如下ES(m/z): 268(Nf)， 326(1VT-Ac);
經(jīng)紅外檢測(cè)，數(shù)據(jù)如下IR(KBr壓片)cm": 1749.3(6-CO), 1716.5(4-Ac);
經(jīng)紫外檢測(cè)，數(shù)據(jù)如下UV(MeOH) Ulogs): 206.00 (3.23)， 239.50(3.57)， 398.00 (2.86)。
實(shí)施例15制備5,6，7-三羥基-l-羧酸甲西旨-6/f-蒽[l，9-bc]噻吩
Me02C
S
CH3COCI/AICI3 r丄，51.5%
OH O OAc
H
2850ml單頸瓶中加入攪拌磁子,真空火焰干燥后，通入N2，加入200mg 5,7-二羥基-l-羧酸甲酯基-6-酮-6if-蒽[l,9-bc]噻吩(0.613mmol) ， 20ml新蒸THF溶 解，室溫下加入2.6ml三氟化硼-乙醚溶液(2.682 mmol)，攪拌10分鐘后，加入 281mg氰基硼氫化鈉(4.468mmoD，反應(yīng)2小時(shí)，TLC顯示原料消失。停止反 應(yīng)，加入20ml飽和NaHC03溶液，20 ml乙醚萃取，3x50ml飽和NaCl溶液洗滌， 無水Na2S04干燥，減壓除去溶劑得黃色固體123mg，冰乙酸重結(jié)晶得90mg淡黃 色針晶，收率45.0%。熔點(diǎn)200.5~202.7°C;
產(chǎn)物經(jīng)核磁共振檢測(cè)，數(shù)據(jù)如下iHNMR(400Mz, DMSO)Sppm: 3.669(s, 3H， l-COOQJ3)， 4.074(s， 2H, 6-H), 7.382(d, 1H, J=8.0Hz, 4-H)， 7.432(d， 1H， J=8.8Hz， 2隱H), 7.745(d， 1H， J=8.8Hz， 8-H)， 7.760(t, 1H, J=8.0Hz, 3-H), 7.842(d, 1H, J=8.0Hz， 9國(guó)H)。
實(shí)施例16制備l-甲基-5-羥基-7-甲氧基-6-酮-6/f-蒽[l,9-bc]噻吩
25ml圓底燒瓶中加入100mg氫氧化鉀(1.538mmo1)和10ml含25mg苔蘚 蒽噻吩(0.087mmo1)丙酮溶液，升溫至回流，滴入lml硫酸二甲酯，反應(yīng)1 小時(shí)，TLC顯示原料消失。過濾，濾餅用丙酮洗滌，減壓除去溶劑，3x25ml飽 和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑，得黃色固體32mg，冰乙酸重 結(jié)晶得18mg(0.061mmo1)黃色針狀晶體，收率65%。熔點(diǎn)198.5 202.3°C;
產(chǎn)品經(jīng)核磁共振檢測(cè)，數(shù)據(jù)如下'HNMR(400MHz， CDCl3)Sppm: 2.980(s, 3H， l-C払)，4.148(s, 3H, 7畫OQi3), 6.989(dd， 1H， J產(chǎn)8Hz, J2=0.8Hz, 4-H)， 7.194(d， 1H， J=8.8Hz, 8陽(yáng)H)， 7.526(d, lH,J=7.2Hz, 2-H), 7.587(t, 1H, J=8Hz, 3誦H)， 7.998(d, 1H, J=8.8Hz, 9-H)， 14.454(s, 1H, 5-OH)。
Me2S04, KOH
reflux ， 65%
29實(shí)施例17制備5,7-二甲氧基-6-羥基-l-羧酸基-6/f-蒽[l,9-bc]噻吩
<formula>formula see original document page 30</formula>
25ml單頸瓶中加入1.012g鋅粉，4ml HOAc，活化半小時(shí)后，吸出上層白 色懸浮物，加入100mg5,7-二甲氧基-l-羧酸甲酉,6-酮-6/f-蒽[l，9-bc]噻吩(0.282 mmol)，室溫反應(yīng)3小時(shí)。停止反應(yīng)，加入二氯甲烷攪拌半小時(shí)，硅藻土抽濾， 用二氯甲垸洗滌，濾液用飽和氯化鈉洗滌至中性，無水硫酸鈉干燥，減壓除去 溶劑得黃色固體101mg，乙酸乙酯重結(jié)晶得87mg黃色針狀固體，收率86.9%。 熔點(diǎn)189.8~193.6°C;
產(chǎn)物經(jīng)核磁共振檢測(cè)，數(shù)據(jù)如下iHNMR(400MHz， CDCl3)5ppm: 3.701(s, 3H， l、-C02Cli3), 4.027(s, 3H， 7-OCg3), 4.099(s， 3H, 5-OQi3)， 5.994(s， 1H, 6-H)， 6.565 (d， 1H, J=8.0Hz, 8-H), 6.792(d, 1H, J=8.0Hz, 2-H)， 7.005(d, 1H， J=8.8Hz， 9誦H), 7.261(dd， 1H， J「4.8Hz, J2=0.4Hz, 9隱H), 7.388(t, 1H， J=8.0Hz, 3畫H), 10.868(s， 1H， 6-OH); 13CNMR(400MHz， CDCl3)Sppm: 52.955(6-C), 54.552(CO￡H3)， 56.388 (7陽(yáng)0諷)，56.560(5-O￡H3)， 103.099(8-C)， 103.914(2-C)， 111.216(6a國(guó)C)， 112.915 (4-C), 115.720(5a-C)， 116,802(9-C)， 122.754(1-C), 127.236(9a誦C), 130.970(lb誦C)， 132.761(3-C), 137.284(9b國(guó)C), 153,502(la-C), 154.283(7-C), 158.269(5-C)， 171.218 (￡02CH3);
經(jīng)質(zhì)譜檢測(cè)，數(shù)據(jù)如下ES(m/z): 356(]VT)， 339(M^OH); 經(jīng)紅外檢測(cè)，數(shù)據(jù)如下IR(KBr壓片)cm": 3296.1(6-OH)， 1739.7(6-CO), 1244.0 (5,7-CH30);
經(jīng)紫外檢測(cè)， 如下UV(MeOH) V股(logs): 210.00(3.38), 257.00(4.08), 388.00(3.23)。
結(jié)論應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，盡管為了說明的目的在此敘述了本發(fā)明的具體的實(shí)施 方案，但是可以在不脫離本發(fā)明的原則和范圍的情況下進(jìn)行各種改進(jìn)。因此。 除了所附的權(quán)利要求以外本發(fā)明不受限制。
權(quán)利要求
1.苔蘚蒽噻吩一類物，其特征在于具有式(I)的通用結(jié)構(gòu) id="icf0001" file="A2009101037150002C1.tif" wi="43" he="31" top= "42" left = "75" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>式(I)其中，R1、R2各自獨(dú)立地為氫、甲基、乙酰基、甲氧基亞甲基、硫酸酯基、磷酸酯基中任意的一種；R3為氫、甲基、羥甲基、醛基、羧酸甲酯基、羧基中任意的一種；R4為氫、硝基、溴、乙?；腥我獾囊环N。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苔蘚蒽噻吩一類物，其特征在于a. 當(dāng)^和R2、 R4均為氫，R3為甲基、羧酸甲酯基、羧酸基或氫時(shí)，苔蘚 蒽噻吩一類物的結(jié)構(gòu)為1-甲基-5，7-二羥基-6-酮-6&蒽[1，9-&]噻吩、5,7-二羥基-1-羧酸甲酯基-6-酮-6if-蒽[l,9-bc]噻吩、5，7-二羥基-l-羧酸基-6-酮-6/f-蒽[l,9-bc]噻 吩或5,7-二羥基-6-酮-6/f-蒽[l,9-bc]噻吩；b. 當(dāng)A和R2均為氫，R3為羧酸甲酯基或氫，R4為硝基、溴基或乙?；鶗r(shí)， 苔蘚蒽噻吩一類物的結(jié)構(gòu)為5，7-二羥基-4-硝基-1-羧酸甲酯基-6-酮-6/f-蒽[l,9-bc] 噻吩、5，7-二羥基-4-硝基-6-酮-6H-蒽[l,9-bc]噻吩、5,7-二羥基-4-溴-6-酮-6界蒽 [1，9-bc]噻吩或5，7-二羥基-4-乙?；?6-酮-6/f-蒽[l,9-bc]噻吩；c. 當(dāng)Ri和R2均為甲基，R3為羧酸甲酯基、羧酸或氫，R4為氫時(shí)，苔蘚蒽 噻吩一類物的結(jié)構(gòu)為5，7-二甲氧基-l-羧酸甲酯基-6-酮-6/f-蒽[l,9-bc]噻吩、5，7-二甲氧基-l-羧酸基-6-酮-6/7-蒽[l，9-bc]噻吩或5，7-二甲氧基-6-酮-6/f-蒽[l，9-bc]噻 吩；d. 當(dāng)R!和R4均為氫，R2為乙?；?，R3為羧酸甲酯基時(shí)，苔蘚蒽噻吩一類物的結(jié)構(gòu)為5-羥基-7-乙?；?l-羧酸甲酯基-6-酮-6仏蒽[l,9-bc]噻吩；e. 當(dāng)&、R2和R4均為氫，R3為羥甲基時(shí)，苔蘚蒽噻吩一類物的結(jié)構(gòu)為5，7-二羥基-1-羥甲基-6-酮-6//-蒽[1，9-1^]噻吩；f.當(dāng)R4、 R4均為氫，R2、 R3均為甲基時(shí)，苔蘚蒽噻吩一類物的結(jié)構(gòu)為1-甲基-5-羥基-7-甲氧基-6-酮-6//-蒽[1 ，9-bc]噻吩；g.當(dāng)R,和R均為氫或甲基，R3為羧酸甲酯基，R4為氫，6-酮還原成6-羥基時(shí)， 它們的結(jié)構(gòu)分別為5，6,7-三羥基-l-羧酸甲酯基-6/f-蒽[l，9-bc]噻吩或5，7-二甲氧基 -6-羥基-1 -羧酸甲酯基-67/-蒽[1 ，9-bc]噻吩。
3. —種苔蘚蒽噻吩一類物的合成方法，其特征在于包含以下步驟-A B c D1) 在有機(jī)溶劑中，1，8-二羥基-9,10-蒽醌類化合物，在堿的作用下與硫酸二 甲酯或碘甲烷反應(yīng)，轉(zhuǎn)變成1，8-二甲氧基-9，10-蒽醌類化合物；2) 步驟l)中獲得的1,8-二甲氧基-9,10-蒽醌類化合物與酸作用，區(qū)域選擇 性的轉(zhuǎn)變成4-硝基-1 ，8-二甲氧基-9， 10-蒽醌化合物；3) 在有機(jī)溶劑中，步驟2)獲得的4-硝基-l,8-二甲氧基-9,10-蒽醌化合物與 堿和巰基乙酸甲酯反應(yīng)，轉(zhuǎn)變成苔蘚蒽噻吩-l-羧酸甲酯類化合物；4) 步驟3)所獲得的苔蘚蒽噻吩-l-羧酸甲酯類化合物進(jìn)一步反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)闄?quán) 利要求1所述的苔蘚蒽噻吩和去甲苔蘚蒽噻吩及其類似物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于步驟2)中所述的酸為硝酸與 濃硫酸，其中濃硫酸與硝酸的體積比為4: 1。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于步驟1)、 3)、 4)中所述的有 機(jī)溶劑選自四氫呋喃、乙醚、叔丁醇甲醚、冰乙酸、，甲醇、乙醇、N，N—二甲基 甲酰胺、 一縮乙二醇或二甲亞砜、丙酮、硝基苯，所述堿為氫氧化鉀或碳酸鉀。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于步驟3)中所述的有機(jī)溶劑為 四氫呋喃、乙醚或叔丁醇甲醚，反應(yīng)溫度為0 75'C，反應(yīng)條件為無水無氧。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于所述反應(yīng)溫度為55 65r。
8. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于步驟4)中還包括使用還原劑。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于所述還原劑為硼氫化鈉一甲醇 混合物，硼氫化鈉與甲醇的摩爾比是l: 1~25;或者所述有機(jī)溶劑為冰乙酸、還 原劑為鋅粉；或者所述所述有機(jī)溶劑為三氟化硼*乙醚、還原劑為氰基硼氫化鈉。
10. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于步驟4)中所述有機(jī)溶劑為一 縮乙二醇或二甲亞砜，反應(yīng)溫度為180-240°C;或者所述有機(jī)溶劑為硝基苯或 N，N—二甲基甲酰胺，反應(yīng)試劑為乙酰氯或3%溴水；或者所述反應(yīng)試劑為硝酸 與濃硫酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及苔蘚蒽噻吩一類物及其合成方法，苔蘚蒽噻吩一類物具有式(I)的通式結(jié)構(gòu)，R₁、R₂各自獨(dú)立地為氫、甲基、乙?；⒓籽趸鶃喖谆?、硫酸酯基、磷酸酯基中任意的一種；R₃為氫、甲基、羥甲基、醛基、羧酸甲酯基、羧基中任意的一種；R₄為氫、硝基、溴、乙?；戎腥我獾囊环N。其合成方法以廉價(jià)易得的1，8-二羥基-9，10-蒽醌為起始原料，經(jīng)羥基甲基化保護(hù)、區(qū)域選擇性硝化、“兩步一鍋”法環(huán)合、脫保護(hù)、鈉硼氫-甲醇還原、鋅粉-醋酸還原反應(yīng)合成苔蘚蒽噻吩并由中間體合成去甲苔蘚蒽噻吩及其類似物。該方法具有簡(jiǎn)潔、高效、易于工業(yè)化生產(chǎn)的特點(diǎn)，所得苔蘚蒽噻吩一類物可作為腫瘤血管生成抑制劑用于癌癥治療。
文檔編號(hào)A61P35/00GK101538262SQ20091010371
公開日2009年9月23日 申請(qǐng)日期2009年4月29日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月29日
發(fā)明者周向東, 羅圣霖, 覃容欣 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍第三軍醫(yī)大學(xué)