專利名稱：非侵入性葡萄糖測(cè)量的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明所披露的裝置、方法和試劑盒屬于非侵入性葡萄糖測(cè)量領(lǐng) 域，更具體地講，非侵入性測(cè)量通過出汗被帶到皮膚表面的納克數(shù)量
的葡萄糖o
背景技術(shù)：
據(jù)美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)報(bào)導(dǎo)，美國(guó)人群的大約6%，也就是一千六百萬(wàn) 人患有糖尿病，并且，這一數(shù)字正以每年12-15%的速度增加。該協(xié)會(huì) 還報(bào)導(dǎo)糖尿病是美國(guó)第七大導(dǎo)致死亡的病因，每年造成將近200， 000 例患者死亡。糖尿病是威脅生命的疾病，具有多種并發(fā)癥，其中包括 失明，腎病，神經(jīng)疾病，心臟病，截肢和中風(fēng)。據(jù)信，糖尿病是年齡 在20-74歲之間的個(gè)體的新的失明病例的主要原因；每年有大約12， 000-24， OOO個(gè)人因?yàn)樘悄虿《?。糖尿病還是晚期腎病的主要原因， 幾乎占新增病例的40%。糖尿病病人中的將近60-701患有中度至嚴(yán)重形
式的糖尿病性神經(jīng)損傷，在嚴(yán)重的情況下，可能導(dǎo)致下肢截肢。糖尿 病病人患心臟病的可能性高出2-4倍，并且有可能導(dǎo)致中風(fēng)。糖尿病是因?yàn)樯眢w不能產(chǎn)生或正確利用胰島素導(dǎo)致的，胰島素是 將糖類和淀粉等轉(zhuǎn)化成能量所需要的激素。盡管糖尿病的病因尚不完 全了解，但業(yè)已部分證實(shí)了遺傳學(xué)，環(huán)境因素和病毒原因的作用。
有兩種主要類型的糖尿病l型和2型。l型糖尿病(又被稱為幼年 糖尿病)是由破壞胰腺中分泌胰島素的P細(xì)胞的自身免疫過程引起的。 l型糖尿病最常出現(xiàn)在青壯年和兒童中?；加衛(wèi)型糖尿病的人必須每天 注射胰島素來維持生命。
2型糖尿病是由于身體不能制造足夠的胰島素或不能正確使用胰 島素導(dǎo)致的代謝異常。2型糖尿病更常見一些，占糖尿病的90-95%。在 美國(guó)，2型糖尿病正接近于流行水平，這主要是由于美國(guó)老年人的數(shù)量 較大，以及肥胖和久坐的生活方式的更為流行。
簡(jiǎn)單地講，胰島素是允許葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞并且為細(xì)胞提供養(yǎng)分的 激素。在糖尿病患者中，葡萄糖不能進(jìn)入細(xì)胞，因此葡萄糖在血液中 累積到毒性水平。
患有l(wèi)型糖尿病的糖尿病患者通常需要自己服用胰島素，例如，使 用帶有針頭和針筒的注射器或筆。還可以通過外部或植入的泵連續(xù)進(jìn) 行皮下胰島素注入?；加?型糖尿病的糖尿病患者通常通過改變飲食和 運(yùn)動(dòng)，以及通過口服藥品進(jìn)行治療。很多2型糖尿病患者在疾病的晚期 階段變成胰島素-依賴型。使用胰島素幫助調(diào)節(jié)血糖水平的糖尿病患者 存在低血糖醫(yī)學(xué)危險(xiǎn)事件的較大的風(fēng)險(xiǎn)，這是由于胰島素服用錯(cuò)誤， 或胰島素吸收的不曾預(yù)料到的變化。
醫(yī)學(xué)專家強(qiáng)烈推薦使用胰島素的患者自行監(jiān)測(cè)血液葡萄糖 ("SMBG")。根據(jù)血液的葡萄糖含量，個(gè)體可以在注射之前進(jìn)行胰島素劑量調(diào)整。調(diào)整是必要的，因?yàn)槊刻斓难浩咸烟呛坑捎诙喾N原 因，例如，運(yùn)動(dòng)，壓力，食物吸收率，食物類型，和激素變化(懷孕，
青春期等)等而不同。盡管SMBG很重要，但一些研究業(yè)已發(fā)現(xiàn)，隨著 年齡的增加，每天至少進(jìn)行一次自我監(jiān)測(cè)的個(gè)體的比例顯著降低。這 種降低很可能僅僅是由于以下事實(shí)SMBG的常見的，使用最廣泛的方 法涉及通過毛細(xì)血管手指采血棒獲得血液。很多病人認(rèn)為獲得血液比 自我監(jiān)測(cè)胰島素疼得多。
正在研究沒有或較少侵入性的技術(shù)，其中的某些技術(shù)開始集中在 測(cè)量皮膚表面或間質(zhì)液中的葡萄糖。例如，授予Peck的美國(guó)專利號(hào)4， 821， 73 3披露了 一種檢測(cè)通過擴(kuò)散被帶到皮膚表面的分析物的方法。 具體地講，Peck披露了用于檢測(cè)在缺少諸如汗液的液體轉(zhuǎn)運(yùn)介質(zhì)的情 況下通過擴(kuò)散轉(zhuǎn)移到對(duì)象皮膚表面的分析物的經(jīng)皮檢測(cè)系統(tǒng)。正如下 面將要更詳細(xì)披露的，由于分析物向皮膚表面被動(dòng)擴(kuò)散的過程需要花 費(fèi)過長(zhǎng)的時(shí)間(例如，幾小時(shí)到幾天)，Peck沒有提供實(shí)用的非-侵入 性葡萄糖監(jiān)測(cè)方法。
類似地，授予Aronowitz等的美國(guó)專利號(hào) 6， 503 ， "8 ("AronowUz")披露了用于從間質(zhì)液中提取分析物的經(jīng)皮系統(tǒng)。具體 地講，Aronowitz披露了含有濕的和干的化學(xué)成分的貼劑。濕的成分被 用于形成凝膠層，用于將分析物從生物學(xué)流體中提取并且通過液體連 接橋轉(zhuǎn)移到干的化學(xué)成分中。所述干的化學(xué)成分被用于定量或定性測(cè) 定分析物。在Aronowitz的專利中所披露系統(tǒng)的一個(gè)缺陷是，濕的化學(xué) 物質(zhì)界面在皮膚上提供液相環(huán)境的作用，其中，不同來源的葡萄糖能 夠不可逆轉(zhuǎn)地彼此混合。與皮膚表面接觸的液相使它不能夠區(qū)分皮膚 表面上的來自好幾天的表皮碎片的葡萄糖，皮膚表面上的來自經(jīng)皮擴(kuò) 散的好幾個(gè)小時(shí)的葡萄糖，和皮膚表面上的來自外泌汗腺更及時(shí)地排 出的葡萄糖。其他人業(yè)已研究了汗液中的葡萄糖測(cè)量；不過，它們未能證實(shí)血 液葡萄糖含量和汗液葡萄糖含量之間的相關(guān)性，并且同樣未能確定或 證實(shí)測(cè)定的只是來自汗液的葡萄糖。例如，授予Schroeder等的美國(guó)專 利號(hào)5， 140, 985 ("Schroeder")披露了非侵入性葡萄糖監(jiān)測(cè)裝置， 該裝置利用吸液芯吸收汗液，并且通過電化學(xué)方法進(jìn)行葡萄糖測(cè)量。 Schroeder的方法依賴于由T. C. Boysen， Shigeree Yanagaim， Fusaho Sato和Uingo Sato于1984年在Journal of Applied Psychology中發(fā) 表的文章，來建立血液葡萄糖和汗液葡萄糖含量之間的相關(guān)性，不過 其中所提供的數(shù)據(jù)的定量分析證實(shí)了所披露的兩個(gè)對(duì)象的血液葡萄糖 和汗液葡萄糖含量不能相關(guān)(得到的相關(guān)系數(shù)分別為大約0. 666和 0.217)。除了在Boysen等的文章中所引用的方法之外，必須使用其他 方法來分離皮膚上汗液中的葡萄糖和其他來源的葡萄糖。
類似地，授予Sembrowich等的美國(guó)專利號(hào) 5， 036 ， 861 ("Sembrowich")披露了基于分析皮膚表面上的葡萄糖的葡萄糖監(jiān)測(cè) 技術(shù)，所述葡萄糖來自局部改進(jìn)的出汗反應(yīng)。授予Schoendorfer的美 國(guó)專利號(hào)5， 638， 815 ( "Schoendorfer")以類似的方式披露了貼在 皮膚上的皮膚貼劑，用于增加通過排汗排出到皮膚上的分析物的濃度， 使它達(dá)到便于測(cè)定的水平。不過，與Schroeder類似，Sembrowich和 Schoendorf er都沒有教導(dǎo)或披露用于分離或區(qū)分汗液中的葡萄糖和存 在于皮膚表面上的其他混雜來源的葡萄糖的方法或步驟。
發(fā)明概述
本文披露了用于非侵入性葡萄糖測(cè)量的裝置、方法和試劑盒。一 般，所述裝置包括皮膚貼劑，它被設(shè)計(jì)成收集汗液，汗液可用于測(cè)量 葡萄糖，還包括相應(yīng)的測(cè)量裝置。在一種變化形式中，所述皮膚貼劑 包括粘合材料，透汗薄膜，收集層，被設(shè)計(jì)成檢測(cè)葡萄糖的檢測(cè)器， 和界面層。在另一種變化形式中，所述皮膚貼劑包括汗液收集儲(chǔ)器， 被設(shè)計(jì)成收集通過排汗被帶到皮膚表面的葡萄糖，以及能夠檢測(cè)納克數(shù)量的葡萄糖的葡萄糖檢測(cè)器，其中，所述貼劑被設(shè)計(jì)成與測(cè)量裝置 一起工作，用于測(cè)量葡萄糖。
在某些變化形式中，所述檢測(cè)器是電化學(xué)型檢測(cè)器，在其他變化 形式中，所述檢測(cè)器是熒光型檢測(cè)器。所述透汗薄膜被設(shè)計(jì)成起著表 皮污染物和通過擴(kuò)散被帶到皮膚表面的葡萄糖的屏障的作用。在某些 變化形式中，所述透汗薄膜包括總體上閉合，但允許汗液從它里面通 過的材料。在其他變化形式中，所述透汗薄膜包括液體聚合物，它在 接觸氧氣時(shí)被固化，僅在汗腺孔上留下開口。所述透汗薄膜還可以包 括具有微孔的固體聚合物，或無(wú)機(jī)材料，所述透汗薄膜和粘合材料可 以是單層，或者可以是獨(dú)立的不同的層。
所述貼劑還可以包括背襯層，或剝離襯里。在某些變化形式中， 所述背襯層包括水汽-不能滲透的，閉合的材料.所述收集層可以包括 固定容量?jī)?chǔ)器，以便有助于最小化可變排汗速度的混雜影響。在某些 變化形式中，所述貼劑包括電路，至少一個(gè)導(dǎo)體，或光傳輸通道，以 便確定固定容量?jī)?chǔ)器是滿的。
根據(jù)葡萄糖檢測(cè)器的性質(zhì)，所述貼劑的界面層可以包括電化學(xué)檢 測(cè)器工作所需要的材料，或它可以是透光性的。例如，當(dāng)葡萄糖檢測(cè)
器是熒光型檢測(cè)器時(shí)，所述界面層通常對(duì)于熒光型檢測(cè)器的激發(fā)和發(fā) 射波長(zhǎng)來說是透明的。類似地，當(dāng)所述葡萄糖檢測(cè)器是電化學(xué)型的， 所述界面層通常包括至少兩個(gè)電極。
所述貼劑還可以包括誘導(dǎo)局部出汗反應(yīng)的物理，化學(xué)或機(jī)械機(jī)構(gòu)。 例如，所述貼劑可以只包括毛果蕓香堿，具有滲透增強(qiáng)劑，或設(shè)計(jì)成 離子電滲輸送。類似地，所述貼劑可以包括能夠誘導(dǎo)局部溫度升高的 化學(xué)物質(zhì)，以便啟動(dòng)局部出汗反應(yīng)。類似地，所述貼劑還可以包括用 于對(duì)皮膚表面進(jìn)行充分的局部加熱的加熱器，以便誘導(dǎo)增強(qiáng)的局部出汗反應(yīng)。
還披露了用于皮膚貼劑的葡萄糖測(cè)量裝置。通常，所述葡萄糖測(cè) 量裝置包括顯示器，處理器，用于執(zhí)行校正運(yùn)算的計(jì)算機(jī)可執(zhí)行碼， 以及用于測(cè)量收集在相應(yīng)皮膚貼劑中的葡萄糖的超靈敏測(cè)量機(jī)構(gòu)。所 述測(cè)量機(jī)構(gòu)被設(shè)計(jì)成用于測(cè)量納克數(shù)量的葡萄糖。所述葡萄糖測(cè)量裝 置還可以包括電源，儲(chǔ)存器，將數(shù)據(jù)下載到計(jì)算機(jī)上的鏈接，以及它 們的組合。所述測(cè)量裝置還可以包括壓力感應(yīng)器，用于將汗液從汗腺 腔中擠出，并且協(xié)助在皮膚表面上的提供更合適數(shù)量的汗液。所述測(cè) 量裝置還可以包括用于驅(qū)動(dòng)毛果蕓香堿或其他合適分子進(jìn)入皮膚，導(dǎo) 致藥理學(xué)增強(qiáng)的局部排汗速度的離子電滲源。
在變化形式中，所述葡萄糖檢測(cè)器熒光型的，所述測(cè)量機(jī)構(gòu)通常 包括適當(dāng)優(yōu)化的光源和檢測(cè)器。所述光源可以是適當(dāng)調(diào)諧的窄帶通光
源，如發(fā)光二極管(LED)集中在熒光分子的激發(fā)波長(zhǎng)上，或者可以是 較寬的光源，具有處在所述熒光分子的激發(fā)波長(zhǎng)下的帶通濾波器。所 述光檢測(cè)器通常包括光電二極管，具有處在熒光分子的發(fā)射波長(zhǎng)下的 帶通濾波器。在變化形式中，其中葡萄糖檢測(cè)器是電化學(xué)型的，所述 測(cè)量裝置通常提供用于建立電極接頭與所述貼劑之間的連接的接觸機(jī) 構(gòu)。
所述測(cè)量裝置還可以被設(shè)計(jì)成檢測(cè)留在皮膚表面上的標(biāo)記。例 如，可以包括光源和檢測(cè)器，以便檢測(cè)獨(dú)立的非干擾性熒光分子(與 皮膚清潔拭子的正確使用有關(guān))的存在，它通常是進(jìn)行測(cè)量所需的。 因此，所述測(cè)量裝置可以測(cè)定在皮膚表面上沒有檢測(cè)到標(biāo)記，因此， 試圖將皮膚表面葡萄糖與血液葡萄糖相關(guān)聯(lián)的任何企圖都可能受到食 物殘余物或其他不相關(guān)的來源的葡萄糖的污染。所述測(cè)量裝置還可以 被設(shè)計(jì)成給用戶提供狀態(tài)的指示。例如，所述狀態(tài)可以是用戶的葡萄 糖濃度低到危險(xiǎn)程度，或高到危險(xiǎn)程度。所述測(cè)量裝置可以利用聲音， 光線，文字提示，或其組合提供所述指示。本文還披露了測(cè)量皮膚上的葡萄糖的方法。所述方法可以包括以
下步驟用含有至少一種能除去葡萄糖的溶劑的拭子擦拭皮膚表面， 將貼劑放置皮膚表面上，其中，所述貼劑包括透汗薄膜，其被設(shè)計(jì)成 起著表皮污染物和通過擴(kuò)散被帶到皮膚表面的葡萄糖的屏障的作用， 和測(cè)量收集在所述貼劑中的葡萄糖。
所述貼劑可以放置在任何合適的皮膚表面上，例如，方便用戶監(jiān) 測(cè)葡萄糖并且在有或沒有刺激的條件下產(chǎn)生令人滿意的出汗反應(yīng)的解 剖學(xué)部位。在某些變化形式中，所述貼劑被放置在手掌指尖上。在某 些變化形式中，將貼劑放置皮膚表面上的步驟是在擦拭皮膚表面的步 驟大約10秒-大約2分鐘之后進(jìn)行的。
還提供了葡萄糖測(cè)量試劑盒。在某些變化形式中，所述試劑盒包 括至少一個(gè)貼劑，它是獨(dú)立的，或者與使用所迷貼劑的說明組合。所 述試劑盒還可以包括貼劑和測(cè)量裝置，或不同貼劑的組合。通常，所 述貼劑是獨(dú)立巻繞或包裝的，并且是一次性的，并且被設(shè)計(jì)成單次使 用。
附圖的簡(jiǎn)要說明
圖l提供了葡萄糖從血液轉(zhuǎn)移到皮膚的轉(zhuǎn)移機(jī)理的示意圖。
圖2A提供了如何將本文所披露的裝置和方法用于測(cè)量皮膚上的葡 萄糖的一種合適的變化形式的說明。
圖2B提供了 一種合適的貼劑的說明性俯視圖。
圖3A-3D表示本文所披露的貼劑的若干種示意性形狀，并且提供了 說明用戶如何使用這些貼劑的俯視圖。圖4A和4B提供了本文所披露的說明性貼劑的截面圖。
圖5A-5G顯示如何將固定容量?jī)?chǔ)器用于本文所披露的貼劑的說明 性變化形式。
圖6顯示隨著時(shí)間推移熱刺激對(duì)出汗反應(yīng)的影響。
圖7顯示在使用或不使用透汗薄膜的情況下葡萄糖測(cè)量的結(jié)果。
圖8顯示在使用透汗薄膜時(shí)血液葡萄糖和汗液葡萄糖之間的標(biāo)準(zhǔn) 化相關(guān)性。
圖9是在使用或不使用透汗薄膜的情況下汗液流量與葡萄糖流量 比例的曲線圖。


圖10顯示具有降低的葡萄糖含量的對(duì)象體內(nèi)的汗液和血液葡萄糖 含量的曲線圖。
圖11A和11B提供了在圖10中作圖的數(shù)據(jù)的回歸曲線圖。
圖12是顯示具有上升的葡萄糖含量的對(duì)象體內(nèi)的汗液和血液葡萄 糖含量的曲線圖。
圖13A和13B提供了在圖12中作圖的數(shù)據(jù)的回歸曲線圖。
詳細(xì)說明
本文披露了非侵入性葡萄糖測(cè)量的方法和裝置。 一般，所述測(cè)量葡萄糖的方法涉及使用放置在皮膚表面上并且用粘合劑固定的貼劑。 將獨(dú)立的測(cè)量裝置放置在所述貼劑附近或直接放置在它上面，并且被 設(shè)計(jì)成查驗(yàn)所述貼劑，并且測(cè)定收集在它里面的葡萄糖。所述測(cè)量裝 置通常是小的，手持式裝置，該裝置裝配了相當(dāng)于必需查驗(yàn)所述貼劑 的技術(shù)。例如，所迷測(cè)量裝置可以采用光學(xué)測(cè)量或電學(xué)測(cè)量。這取決 于所述貼劑中的檢測(cè)器是如何設(shè)計(jì)的(例如，當(dāng)所述檢測(cè)器是熒光分 子時(shí)，所述測(cè)量裝置通常被設(shè)計(jì)成采用光學(xué)測(cè)量，當(dāng)所述檢測(cè)器是電 化學(xué)傳感器時(shí)，所述測(cè)量裝置通常被設(shè)計(jì)成采用電化學(xué)測(cè)量等等)。 所述貼劑是這樣設(shè)計(jì)的，以便只有與血液葡萄糖相關(guān)的葡萄糖(例如， 通過出汗最近到達(dá)皮膚表面的葡萄糖)會(huì)被檢測(cè)到，而皮膚上的其余 來源的葡萄糖不會(huì)被檢測(cè)到。
例如，參見圖l，存在不同的途徑，通過這些途徑隨著時(shí)間推移血
液中的葡萄糖將轉(zhuǎn)移到皮膚上。正如圖中所示出的，血液葡萄糖(102 ) 轉(zhuǎn)移到間質(zhì)液(104)，或轉(zhuǎn)移到汗腺(108)。經(jīng)過一段時(shí)間之后， 血液葡萄糖含量(102)和間質(zhì)液葡萄糖含量(104)達(dá)到平衡。在健 康對(duì)象體內(nèi)，這一段時(shí)間通常在5到10分鐘的數(shù)量級(jí)上。血液葡萄糖和 間質(zhì)液葡萄糖含量之間達(dá)到平衡的這種相對(duì)短的時(shí)間延遲，使得間質(zhì) 液成為開發(fā)連續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)技術(shù)的眾多努力的焦點(diǎn)。
來自間質(zhì)液(104)的葡萄糖還通過擴(kuò)散(106)轉(zhuǎn)運(yùn)，這是通過 角質(zhì)層到達(dá)皮膚表面的。不過，由于角質(zhì)層的相對(duì)不可滲透性，或由 于完整角質(zhì)層組織的高質(zhì)量的屏蔽功能，導(dǎo)致了經(jīng)皮擴(kuò)散穿過角質(zhì)層 的顯著的時(shí)間延遲。通過經(jīng)皮擴(kuò)散輸送到皮膚表面的葡萄糖落在血液 葡萄糖之后很多小時(shí)，使得它不適合用于醫(yī)學(xué)診斷用途。
葡萄糖還可以通過角質(zhì)層脫落過程到達(dá)皮膚表面，脫落過程導(dǎo)致 了表皮污染物(110)等。例如，表皮葡萄糖來自某些脂類的特定的酶 促裂解，由此產(chǎn)生了游離葡萄糖，它是表皮上層的能源，否則表皮上層很難通過血液來灌注。這種游離葡萄糖不表示相應(yīng)的血液葡萄糖， 或間質(zhì)液葡萄糖值。
汗腺(108 )可以被視為穿過角質(zhì)層的旁路，它使得大量的材料可 以快速通過否則相對(duì)不能滲透的屏障大量轉(zhuǎn)運(yùn)。來自間質(zhì)液的葡萄糖 是外泌汗腺(108)的工作或泵送功能的主要能源。通過外泌汗腺分泌 的汗液含有一部分來自血液的葡萄糖(102)，它通過皮膚表面上的小 孔從皮膚上噴出。我們業(yè)已發(fā)現(xiàn)，分泌的汗液的一部分會(huì)被角質(zhì)層重 新吸收。被重新吸收到角質(zhì)層中的汗液數(shù)量，以及由此的葡萄糖的數(shù) 量，取決于皮膚的水合狀態(tài)，并且在一天中是變化的。因此，如果不 阻止葡萄糖從汗液中重新回到角質(zhì)層，就難以開發(fā)出能夠使皮膚上的 葡萄糖與血液中的葡萄糖相關(guān)聯(lián)的裝置。
Cunningham和Young采用多種方法測(cè)定角質(zhì)層中的葡萄糖含量， 包括一系列帶反萃取(tape stripping)和水萃取，并且發(fā)現(xiàn)每平方 厘米面積的每微米厚度的角質(zhì)層含有大約10納克。參見Cunningham， D. D. 和Young, D. F. , " Measurements of Glucose on the Skin Surface, in Stratum Corneum and in Transcutaneous Extracts: Implications for Physiological Sampling ",Clin. Chem. Lab Med， 41， 1224-1228， 2003。在它們的試驗(yàn)中，在從皮膚表面上收集并且收獲葡萄糖時(shí)， Cunningham和Young發(fā)現(xiàn)角質(zhì)層是皮膚表面上的表皮污染物的來源，并 且這些污染物與血液葡萄糖無(wú)關(guān)。
來自表皮污染物的葡萄糖通常體現(xiàn)了在皮膚脫落期間在它出現(xiàn)之 前從幾天到幾周的任何時(shí)間的組織中葡萄糖的含量(因?yàn)楸砥じ滦?要大約28天時(shí)間)。例如，參見Rao， G. ， Guy, R. H. ， GHkfeld， P. ， LaCourse， W.R. ， Leung, L Tamada, J. ， Potts, R.0. ， Azimi， N. " Reverse iontophoresis: noninvasive glucose monitoring in vivo in humans", Pharm Res， 12, 1869-1873 ( 1995 )。類似地，不大可能使通過擴(kuò)散帶到皮膚表面的(106 )葡萄糖與血液葡萄糖相關(guān) 聯(lián)。另外，由于葡萄糖不得不通過皮膚層的曲折路徑到達(dá)表面，通過 擴(kuò)散帶到皮膚表面的葡萄糖通常導(dǎo)致了延遲時(shí)間(例如，從幾小時(shí)到 幾天的延遲)，這對(duì)于葡萄糖監(jiān)測(cè)來說是不理想的。
本文所披露的方法和裝置披露了僅測(cè)量并通過出汗被帶到皮膚上 的葡萄糖的方式。應(yīng)當(dāng)理解的是，在本文中，當(dāng)提到術(shù)語(yǔ)"皮膚"時(shí)， 該術(shù)語(yǔ)表示不僅包括最外面的皮膚表面，而且還包括整個(gè)角質(zhì)層。
使用方法
正如上面簡(jiǎn)單披露的，本文所提供的方法涉及貼劑和測(cè)量裝置的 使用。在使用所述貼劑之前，將皮膚擦拭干凈，以便除去殘留在皮膚 上的任何"舊的"或殘留的葡萄糖。所述拭子通常是用適合擦拭皮膚的 材料制成的，并且包括用于除去葡萄糖的溶劑。僅僅是為了便于說明， 本文所使用的術(shù)語(yǔ)"拭子"包括任何類型的織物，紡織物，無(wú)紡布，布 料、墊子，聚合物或纖維混合物，并且，類似于這樣的載體能夠吸收 溶劑或?qū)⑷軇┙⒃诶锩妗?br> 在某些變化形式中，所述拭子包括沉積在皮膚上的標(biāo)記。在這些 變化形式中，所述測(cè)量裝置尋找所述標(biāo)記的存在，并且，如果檢測(cè)到 所述標(biāo)記的話，測(cè)量就繼續(xù)進(jìn)行。如果沒有檢測(cè)到所述標(biāo)記的話，測(cè) 量就不再進(jìn)行。正如在下面更詳細(xì)地披露的，在某些變化形式中，所 述測(cè)量裝置為用戶提供了皮膚沒有被擦拭的指示。這樣，最小化了用 戶獲得并且依賴于臨床上危險(xiǎn)的測(cè)量的可能性(例如，根據(jù)來自皮膚 上的食物殘留物或其他葡萄糖來源的錯(cuò)誤讀數(shù)作出的測(cè)量，這些葡萄 糖與用戶實(shí)際的血液葡萄糖無(wú)關(guān))，并且有利于精確測(cè)量。所述標(biāo)記 可以包括具有短的半衰期的化學(xué)物質(zhì)，以便它能在短時(shí)間之后衰減。 這樣， 一種標(biāo)記僅適用一個(gè)拭子，或僅適合一次適用，從而最小化了對(duì)皮膚表面的標(biāo)記的錯(cuò)誤檢測(cè)。類似地，所述標(biāo)記還可以與揮發(fā)性化 學(xué)物質(zhì)結(jié)合，使能夠在短時(shí)間內(nèi)蒸發(fā)。
不過，應(yīng)當(dāng)指出的是，所述拭子應(yīng)當(dāng)不包含溶劑，標(biāo)記，或其他 干擾測(cè)量葡萄糖的化學(xué)物質(zhì)。就是說，合適的葡萄糖溶劑應(yīng)當(dāng)具備溶 解葡萄糖的能力，而又不會(huì)干擾葡萄糖的電學(xué)或光學(xué)測(cè)量。極性溶劑， 特別是蒸餾水和醇的混合物，在除去皮膚表面上的殘留葡萄糖方面提 供了非常好的結(jié)果?？梢赃x擇蒸餾水與醇的比例，以便有足夠的水溶 解葡萄糖，但是又不會(huì)有過多的水使得除去多余的水相對(duì)測(cè)量所述葡
萄糖而言花費(fèi)過長(zhǎng)的時(shí)間(例如，超過25分鐘)。正如上文所指出的， 需要篩選所述醇/水混合物，或其他極性溶劑，以便它能除去殘留的葡 萄糖，而又不會(huì)千擾所述葡萄糖測(cè)量。
在擦拭皮膚之后，將貼劑放置在皮膚上。所述貼劑可以放置在任 何合適的皮膚表面上。例如，所述貼劑可以放置在手指上，手掌上， 手腕上等。通常，所述貼劑被放置在手指頂端，因?yàn)橹讣饩哂凶畲蟮?汗腺密度。另外，將所述貼劑放置在指尖上，提供了方便的，獨(dú)立的， 和便于接觸的檢測(cè)部位。正如下面更詳細(xì)地披露的，所述貼劑包括收 集層，檢測(cè)器，和粘合劑層。所述檢測(cè)器可以是，例如，干燥的，聚 合物型電化學(xué)傳感器，放在微流體包裝中的潮濕的電酶促傳感器，葡 萄糖-敏感型熒光分子或聚合物等。
在使用貼劑之后不長(zhǎng)的時(shí)間(例如，大約1_大約25分鐘)，將所 述測(cè)量裝置放置在所述貼劑附近或直接放置在所述貼劑上。參見圖2， 貼劑(200 )已被放置在指尖表面(202 )。測(cè)量裝置(204 )是靠近貼 劑(200 )放置的，并且查驗(yàn)(206 )所述貼劑。正如上文簡(jiǎn)要說明的， 以及在下面更詳細(xì)地披露的，所述測(cè)量裝置的結(jié)構(gòu)取決于所述貼劑的 結(jié)構(gòu)。例如，如果所述貼劑檢測(cè)器是熒光分子，所述測(cè)量裝置就被設(shè) 計(jì)成具有測(cè)量熒光所必需的相應(yīng)的光學(xué)器件。在某些變化形式中，所迷裝置和所述貼劑是彼此接觸的。例如，正如在下面將要更詳細(xì)地說 明的，有時(shí)候所述貼劑和所述測(cè)量裝置之間的物理接觸為所述裝置提 供了動(dòng)力和/或被用于啟動(dòng)它。另外，所述貼劑可以包括容納在它里面 的電池電源。
在業(yè)已進(jìn)行過測(cè)量之后，用戶取下所述貼劑，并且扔掉它。當(dāng)需 要再次測(cè)量葡萄糖時(shí)，用戶擦拭皮膚，獲得新的貼劑，將所述貼劑放 置在合適的和需要的部位，并且使用所述測(cè)量裝置查驗(yàn)所述貼劑。另 外，用戶可以查驗(yàn)所述貼劑一次以上，可將它用于連續(xù)測(cè)量。例如， 所述貼劑可以在一定時(shí)間間隔內(nèi)查驗(yàn)若干次，該時(shí)間足以^^所述貼劑 重新充滿新的汗液(而舊的汗液被吸收到吸收層中)。例如，在使用 電化學(xué)型檢測(cè)器時(shí)，葡萄糖可以測(cè)定為例如第二和第一積分電荷之間 的差。類似地，在使用熒光型檢測(cè)器時(shí)，化學(xué)平衡時(shí)間常數(shù)應(yīng)當(dāng)足夠 小，以便可以將熒光強(qiáng)度用于測(cè)量汗液中的葡萄糖。
貼劑
所述貼劑可以具有任何合適的結(jié)構(gòu)。例如，它們可以具有矩形幾
何形狀，參見圖3A，或者它們可以具有圓形幾何形狀，參見圖3B。所 述貼劑還可以具有有趣的幾何形狀，或者在它上面包括有趣的設(shè)計(jì)(例 如，卡通畫，形狀，恐龍等)，以便吸引兒童，參見圖冗和3D。在圖3 A中所示出的貼劑巻繞在指尖周圍，而在圖3B， 3C，和3D中所示出的貼 劑則不是這樣，并且任一種變化都是合適的。類似地，所述貼劑可以 具有任何合適的大小。例如，用在手腕上的貼劑通常比用在指尖上的 貼劑大。回頭參見圖2B，所示出的貼劑(200 )具有圓形幾何形狀，并 且直徑為l cm。通常，圓形貼劑是為了在指尖上使用而設(shè)計(jì)的，它的 直徑在大約l. 0 cm-大約2. 5 cm范圍內(nèi)，或者面積在大約O. 785 cm2-大約4. 91 cm2范圍內(nèi)。為了將所述貼劑放置在其他皮膚表面上，所述 貼劑的面積可以在大約2 cmL大約10 cm'范圍內(nèi)。在某些變化形式中，并且一般如圖4A和4B所示，所迷貼劑包括粘 合材料，收集層，界面層，和檢測(cè)器。不過，在某些變化形式中，所 迷貼劑不包括粘合材料，并且，在這些變化形式中，所述貼劑可能適 合粘貼，固定或放置在用戶皮膚表面上。例如，用戶可以將所述貼劑 固定在皮膚表面上，或者可以使用彈性材料，或醫(yī)用膠帶等固定在皮 膚上。類似地，在某些變化形式中，所述貼劑不包括界面層。在這些 變化形式中，所述界面層可以粘貼在所述測(cè)量裝置上，并且所述測(cè)量 裝置/界面層可以放置在所述貼劑上，以便讀數(shù)。
參見圖4A，圖中示出了皮膚(402 )上的貼劑(400 )的截面圖。 貼劑(400 )包括層形式的粘合材料(404 )，收集層(405 )，檢測(cè)層 (406 )，和界面層(408 )。所述檢測(cè)器不一定在空間上分開在獨(dú)立 的層中。例如，在圖4B中示出了放置在皮膚表面(412)上的貼劑(410) 的截面圖。貼劑(410)包括粘合劑層(414)，收集層(416)，和界 面層(418)。在圖4B的變化形式中，收集層(416)中包括所述檢測(cè) 器。
盡管在附圖中沒有示出，所述貼劑還可以包括至少 一個(gè)剝離襯 里。例如，底部粘合表面上的剝離襯里能保護(hù)粘合劑層，防止它在儲(chǔ) 存期間和使用之前喪失其粘結(jié)性。類似地，剝離襯里可以放置在上部 界面層的頂部，以便保護(hù)它里面所容納的光學(xué)或電學(xué)元件。在某些變 化形式中，不使用剝離襯里，并且在界面層的頂部是背襯層。在某些 變化形式中，所述背襯層是用紡織或無(wú)紡柔性片材制成的，正如經(jīng)皮 貼劑領(lǐng)域所公知的。在其他變化形式中，所述背襯層是用柔性塑料或 橡膠制成的。
通常，所述貼劑還包括汗液滲透屏障，如分別在圖4A和牝中用標(biāo) 記(403 )和(415)所示出的。汗液滲透屏障是汗液可以滲透的，但 起著屏蔽表皮污染物，如通過脫皮帶到皮膚表面的污染物，以及通過擴(kuò)散帶到皮膚表面的不相關(guān)的葡萄糖的作用。這樣，不相關(guān)的，以及 其他干擾性葡萄糖不會(huì)通過所述收集層參與測(cè)量。汗液滲透屏障還有 助于防止或最小化業(yè)已通過出汗被帶到皮膚表面的葡萄糖被重新吸收 到角質(zhì)層的外層中。
一般，所述透汗薄膜可以包括允許汗液從它里面通過的，無(wú)毒的， 并且能阻止汗液被重新吸收到皮膚中的任何材料。例如，所述透汗薄 膜可以用疏水性涂層或多孔疏水性薄膜制成。所述薄膜可以厚到足以 覆蓋皮膚，但又薄到足以讓汗液從它里面通過。疏水性材料的合適的
例子包括礦脂，石蠟，礦物油，硅油，植物油和蠟等。盡管在圖4 A 和4B中所示出的透汗薄膜位于粘合劑層上面，但并非必須如此。例如， 在一種變化形式中，所述透汗薄膜包括涂在皮膚表面上的油和/或礦脂 涂層。這樣，只會(huì)檢測(cè)通過外泌汗腺被帶到皮膚表面的葡萄糖。類似 地，可以將液體聚合物涂料，或液體繃帶用作透汗薄膜。通常，這些 材料是具有低表面張力的液體薄膜，在它們固化時(shí)能在汗腺孔上留下 開口 (例如，硅聚合物，如SILGARD⑧)。所述液體聚合物涂料具有顯
著優(yōu)點(diǎn)，即除了汗腺孔之外任何地方都是水不能滲透的，不過，還可 以使用具有微孔的固體聚合物層，例如，Whatman NUCLE0P0RE 聚碳 酸酯徑跡蝕刻薄膜過濾器。其他合適的薄膜包括AN0P0RE⑧無(wú)機(jī)薄膜， 其包括高純度氧化鋁基質(zhì)與精確的不變形的蜂窩狀孔構(gòu)造。
應(yīng)當(dāng)理解的是，盡管在圖4A和4B中分別示出的透汗薄膜(403 ) 和(415)是獨(dú)立的層，但并非必須如此。實(shí)際上，在某些場(chǎng)合下，可 以將粘合劑聚合物與上述液體聚合物組合在一起。在這種變化形式中， 所述液體聚合物在接觸氧氣(例如，在除掉所述剝離襯里時(shí))會(huì)開始 固化(或變成固體)。所述層應(yīng)當(dāng)覆蓋表皮，不過，僅僅會(huì)在汗腺口 上留下孔。這樣，只有通過汗腺帶到皮膚表面的葡萄糖能從所述層中 通過到達(dá)所述收集層。正如上文所指出的，除了讓汗液中的葡萄糖轉(zhuǎn) 運(yùn)到皮膚表面之外，所述透汗薄膜還可用于阻止擴(kuò)散，并且用于抑制通過皮膚脫落產(chǎn)生的表皮屑。因此，只有與血液葡萄糖相關(guān)的來自汗 液的葡萄糖會(huì)被測(cè)定。
所述粘合材料可以包括在圖2B中用(208 )表示的環(huán)狀覆蓋層，或 者它可以包括同時(shí)粘合，并且與至少一個(gè)其他的貼劑層共同延伸的層。 可以使用任何合適的粘合劑。例如，經(jīng)皮貼劑領(lǐng)域公知的常見的壓敏 粘合劑，例如可以使用硅酮，和聚丙烯酸酯等。我們發(fā)現(xiàn)，在某些場(chǎng) 合下，可能需要提供粘合劑層，或粘合劑與汗液滲透屏障組合層，它 是相對(duì)干燥的。這是考慮到角質(zhì)層的過度潮濕會(huì)抑制汗腺功能(例如， 參見Nadel， E. R. and Stolwijk， J. A. J， ， " Effect of skin wettedness on sweat gland response", J. Appl. Physiol, 35， 689-694， 1973 )。另外，皮膚的過度潮濕可能有助于來自脫落的皮 膚上的葡萄糖的釋放。因此，可能需要限制皮膚和所述貼劑之間界面 的含水性質(zhì)或其他潮濕性質(zhì)。
所述貼劑還可以包括通過物理，化學(xué)或機(jī)械方法誘導(dǎo)排汗的部件。 例如，在一種變化形式中，所述貼劑包括毛果蕓香堿和穿透增強(qiáng)劑或 滲透增強(qiáng)劑，以便通過化學(xué)或藥理學(xué)方法誘導(dǎo)排汗。穿透增強(qiáng)劑的使 用可能有助于加快毛果蕓香堿進(jìn)入體內(nèi)的速度，并因此加快增強(qiáng)的出 汗反應(yīng)的開始。合適的滲透增強(qiáng)劑的例子包括，但不局限于乙醇和其 他高級(jí)醇，N-癸基二甲亞砜(nDMS)，聚乙二醇單月桂酸酯，聚丙二 醇單月桂酸酯，二月桂酸酯和相關(guān)的酯，甘油單-油酸酯和相關(guān)的單， 二和三功能甘油酯，二乙基甲苯甲酰胺，聚乙二醇單烷基醚和聚乙二 醇烷基羧甲基醚的烷基或芳基羧酸酯。還可以使用離子電滲療法驅(qū)動(dòng) 毛果蕓香堿轉(zhuǎn)移到皮膚中。本發(fā)明人業(yè)已發(fā)現(xiàn)，通過離子電滲療法將 毛果蕓香堿輸送到皮膚中，可以使每單位面積的出汗數(shù)量增加大約20 倍。類似地，可以將其他化學(xué)物質(zhì)導(dǎo)入皮膚，以便加強(qiáng)出汗反應(yīng)。
所述貼劑還可以包括能通過促使局部溫度增加來加強(qiáng)出汗反應(yīng)的部件。例如，加熱器(例如，電阻加熱器)可用于提高皮膚表面溫度， 并因此增加排汗。還可以通過施加能量(例如，在可見光或近紅外區(qū) 域)實(shí)現(xiàn)出汗反應(yīng)的熱誘導(dǎo)。例如，可以使用燈光發(fā)熱并且誘導(dǎo)排汗。
進(jìn)行了測(cè)量排汗速度的實(shí)驗(yàn)(nL/cmx分鐘)，排汗速度是燈光功率 (W)對(duì)時(shí)間(秒)的函數(shù)。參見圖6，似乎存在誘導(dǎo)出汗反應(yīng)所需要 的最小閾值。在這種場(chǎng)合下，所述閾值在大約2-大約2. 5Watts的范圍 內(nèi)(所述燈光的功率)，此時(shí)使用的是MAGLITE⑧，Model LR 00001, 6伏卣素?zé)簟?br> 還可以將直接的電刺激(即，感應(yīng)電刺激)用于誘導(dǎo)出汗反應(yīng)。 類似地，可以將化合物或化合物的組合用于促使局部溫度升高，并因 此誘導(dǎo)或加強(qiáng)出汗反應(yīng)。例如，可以使用通過薄膜隔開的兩種化合物。 當(dāng)所述貼劑貼在皮膚上時(shí)，可以通過易拉環(huán)將所述薄膜除掉，以便使 所述化合物彼此接觸，并導(dǎo)致放熱反應(yīng)。這樣，就提供了熱源。
還可以使用誘導(dǎo)或加強(qiáng)排汗的物理機(jī)構(gòu)。例如，在一種變化形式 中，讓所述測(cè)量裝置與所述貼劑接觸，并且以足以加強(qiáng)汗液轉(zhuǎn)運(yùn)至皮 膚上的方式對(duì)所述貼劑施加力。施加在收集貼劑上的壓力導(dǎo)致了汗腺 腔的液體被擠出并且輸送到皮膚表面。另外，所迷測(cè)量裝置可以包括 抽吸或真空機(jī)構(gòu)，它與所施加的壓力組合能導(dǎo)致較大數(shù)量的汗液輸送 到所述貼劑的收集層。還可以使用其他變化形式誘導(dǎo)排汗。
還可以通過在所述貼劑中使用閉合的層誘導(dǎo)排汗，該閉合層能阻 止來自皮膚表面的蒸發(fā)損失，并因此能更有效地將汗液積累到所述貼 劑的收集層中。該閉合的層可以包括所述貼劑內(nèi)的元件，或者是可除 掉的覆蓋物，它在使用所述測(cè)量裝置之前與所述貼劑分離。例如，該 閉合的層可以是薄的聚乙烯薄膜或某些其他合適的水汽-不能滲透的 材料。在某些變化形式中，可能需要提供最小化可變排汗速度對(duì)在所迷 收集層中積累的葡萄糖數(shù)量的影響的方法。存在若干種方法可以將可 變排汗速度的影響統(tǒng)一化，通過所述收集方法或使用各種分析物。最 小化可變排汗速度的影響的一種方法是將測(cè)量的葡萄糖的流量統(tǒng)一 化。例如，當(dāng)葡萄糖是通過排汗轉(zhuǎn)移到皮膚表面上時(shí)，可以按以下方
式計(jì)算在每分鐘內(nèi)沉積到單位皮膚表面上的葡萄糖總量
GF - SR x SG
其中，GF是葡萄糖流量(ng/cm2 x min) ， SR是排汗速度(m L/ cm2 x min)，而SG是汗液中的葡萄糖濃度(ng/ja L )。
通常，排汗速度會(huì)因?yàn)槲锢砘蚯榫w刺激而隨時(shí)波動(dòng)，并且這種波 動(dòng)可能導(dǎo)致從皮膚表面收集的葡萄糖數(shù)量的波動(dòng)，并因此影響葡萄糖 濃度測(cè)量的精度。如果以時(shí)間函數(shù)的形式測(cè)量排汗速度并且用以按以 下方式將葡萄糖流量統(tǒng)一化可以顯著降低這種波動(dòng)
GF/SR = (SRxSG) /SR =SG
另一種方法，例如，可以包括將所述貼劑的所述收集層設(shè)計(jì)成收 集穩(wěn)定體積的流體，以便可變排汗速度只影響充滿收集空間的時(shí)間， 而不影響所收集的流體數(shù)量。例如，所述收集層可以包括吸收聚合物， 它能用特定體積的流體飽和。類似地，所述收集層可以包括具有固定 體積的毛細(xì)儲(chǔ)器。合適的毛細(xì)儲(chǔ)器包括由上述Whatman公司生產(chǎn)的過濾 器。在圖5A中示出了皮膚表面(502 )上的貼劑(500 )。在這種變化 形式中，所述粘合劑層和所述透汗薄膜被組合成單層(504 )。在所述 收集層(508 )內(nèi)是固定容量?jī)?chǔ)器(506 )。在圖5 A中所示出的固定容 量?jī)?chǔ)器(506 )是全空的。隨著汗液開始向皮膚表面轉(zhuǎn)運(yùn)，并且通過所 述透汗薄膜，所述固定容量?jī)?chǔ)器開始被充滿，參見圖SB?？梢圆捎枚喾N不同的技術(shù)確定何時(shí)固定容量?jī)?chǔ)器，以及所述收集 層被充滿。例如，可以使用電容，導(dǎo)電率，或光學(xué)測(cè)量，分別參見圖
5C， 5D，和5E。例如，在圖5C中示出了皮膚表面(512)上的貼劑(510)。 在該附圖中，汗液業(yè)已通過了粘合劑層和透汗薄膜層(514)，填充固 定容量?jī)?chǔ)器(516)。將形成介電填充的電儲(chǔ)器的導(dǎo)體(518)放置在 貼劑(510)的任意一側(cè)。這樣，可以通過介電填充的電儲(chǔ)器容量的改 變測(cè)定固定容量?jī)?chǔ)器(516)內(nèi)的體積。適用于本文所披露的所述貼劑 的實(shí)例性導(dǎo)體包括用銀，和白金等制成的導(dǎo)體。
類似地，可以利用導(dǎo)電率測(cè)定何時(shí)儲(chǔ)器被充滿。在圖5D中示出了 皮膚表面(522 )上的貼劑(520 )。汗液業(yè)已通過了粘合劑層和透汗 薄膜層(524 )，以便填充固定容量?jī)?chǔ)器(526 )。通過儲(chǔ)器(526 )建 立了傳導(dǎo)電路(530 )，在這里顯示在該儲(chǔ)器的頂部。所述電路可以打 開或閉合。這樣，可以通過導(dǎo)電性變化(例如，位于所述儲(chǔ)器頂部) 測(cè)定固定容量?jī)?chǔ)器(526 )的體積?？梢栽谫N劑(520 )的任意一側(cè)提 供支撐裝置(528 )，它有助于提供它的結(jié)構(gòu)完整性。這種支撐裝置可 以是塑料基片，具有適當(dāng)構(gòu)造的印刷電路元件，它可以提供通過固定 容量?jī)?chǔ)器的電路。儲(chǔ)器頂部電阻或?qū)щ娦缘母淖兛赡鼙砻髁怂鰞?chǔ)器 內(nèi)的流體體積是否業(yè)已達(dá)到最大。驅(qū)動(dòng)電流通過本文所述電路的最合 適的功率可以通過包埋在所述測(cè)量裝置中的電感耦合機(jī)構(gòu)，和塑料電
池等提供。
還可以利用光傳輸確定何時(shí)儲(chǔ)器被充滿。在圖5E中示出了皮膚表 面(532 )上的貼劑(530 )。汗液業(yè)已通過了粘合劑層和透汗薄膜層 (534 )，以便填充固定容量?jī)?chǔ)器(536 )。由儲(chǔ)器(536 )建立了光傳 輸通道(538 )，這里顯示在該儲(chǔ)器的頂部。這樣，可以通過光傳輸?shù)?變化(例如，位于儲(chǔ)器頂部)測(cè)定固定容量?jī)?chǔ)器(536 )內(nèi)部的體積。 可以在貼劑(530 )的任意一側(cè)在機(jī)械支撐裝置(540 )的頂部提供光學(xué)纖維通道，使所述貼劑一側(cè)的光源與另一側(cè)的光學(xué)檢測(cè)器連接。測(cè) 定的光傳輸?shù)母淖兛梢员砻魉鰞?chǔ)器內(nèi)的流體體積是否業(yè)已達(dá)到最 大。在所述測(cè)量裝置中可以包括所述光源和檢測(cè)器的電源。
還可以利用光學(xué)反射測(cè)定所述儲(chǔ)器何時(shí)被充滿。例如，在圖5F中 示出了皮膚表面(542 )上的貼劑(550 )。汗液業(yè)已通過了粘合劑層 和透汗薄膜層(544 )，并且部分充滿了固定容量?jī)?chǔ)器(546 )。將透 明板(549 )放置在所述儲(chǔ)器頂部。該板的光學(xué)折射指數(shù)接近于汗液的 折光指數(shù)(大約l. 33 )。入射光(551)照射儲(chǔ)器(546 )和板(549 ) 之間的界面。在這里，反射光(552 )具有高強(qiáng)度，因?yàn)榘?549 )和 空氣(它的光學(xué)折射指數(shù)為大約l. 0)之間的光學(xué)指數(shù)差別較高。在圖 5G中示出了相同的貼劑(550 )，其中，儲(chǔ)器(546 )被汗液完全充滿。 在這里，反射光(552 )具有低強(qiáng)度，因?yàn)榘?549 )和汗液之間的光 學(xué)指數(shù)差較低(這兩者的光學(xué)折射指數(shù)都為大約l. 33)。因此，可以 將反射光強(qiáng)度的下降用作儲(chǔ)器被充滿的指標(biāo)。在所述測(cè)量裝置內(nèi)可以 包括光源和檢測(cè)器，并且可以通過光學(xué)界面查驗(yàn)所述貼劑。
所述貼劑的葡萄糖含量測(cè)定可以通過使用汗液所特有的濃度穩(wěn)定 的無(wú)葡萄糖分析物(例如，乳酸鹽，尿素，氯化鈉，其他電解質(zhì)等) 將可變排汗速度統(tǒng)一化進(jìn)行。這樣，葡萄糖濃度就可以相對(duì)所述值統(tǒng) 一化。例如，可以將獨(dú)立的化學(xué)檢測(cè)器整合在所述貼劑中，以便獨(dú)立 測(cè)定汗液分析物的含量。積累在所述收集層中的汗液分析物的數(shù)量?jī)H 僅取決于所述層中汗液的體積。 一旦確定了該體積，在汗液中所測(cè)定 的葡萄糖數(shù)量就可以相對(duì)所收集的汗液總體積統(tǒng)一化，從而避免與測(cè) 量在所迷貼劑的收集層中所積累的較多的葡萄糖相關(guān)的誤差(即，由
于排汗增加，而不是由于較大的生理學(xué)葡萄糖濃度)。另外，在汗液 中可能存在隨著排汗速度增加而增加的生理學(xué)標(biāo)記，測(cè)定這些標(biāo)記的
濃度也可以作為將在所述收集層中積累的葡萄糖統(tǒng)一化的方法。正如上文所披露的，所述貼劑包括檢測(cè)器。所述檢測(cè)器可以位于 靠近所述收集層的自身的層中，或者取決于所述檢測(cè)器的性質(zhì)，它可 以結(jié)合在所述收集層本身中。在缺少熱，情緒，物理，或藥物刺激的 情況下，在手掌，前臂和指尖上的汗液排出量的常見值是較小的。個(gè) 體之間，以及身體的不同解剖學(xué)部位之間的排汗量是不同的。據(jù)報(bào)導(dǎo)，
每個(gè)腺體的最大排汗速度為大約2 nL/分鐘-大約20 nL/分鐘。參見 Sato, L and Dob son ， R丄 "Regional and individual variations in the function of the human eccrine sweat gland", J. Invest. Dermat. ， 54， 443 ， 1970。假設(shè)每個(gè)汗腺的無(wú)感覺排汗速度為1 nL/ 分鐘，并且利用位于身體不同部分的測(cè)量的汗腺密度，可以估算總的 出汗量。前臂上的常見的汗腺密度為大約每平方厘米100個(gè)汗腺，它能 提供O. 1 niL汗液/ cm7分鐘。手掌指尖上的常見的汗腺密度大約為 每平方厘米500個(gè)汗腺，它能提供O. 5 juL汗液/ cm7分鐘。在缺少刺 激的情況下，單位面積上的有效汗腺數(shù)量通常會(huì)降低到可利用總汗腺 量的一半。Boysen等在上述文獻(xiàn)中發(fā)現(xiàn)汗液中的葡萄糖濃度大約為正 常血液葡萄糖值的1°/。(例如，lmg/dl)。因此，到達(dá)手掌指尖的葡萄 糖的流量估計(jì)在大約2. 5納克-大約5納克/ cm7分鐘的范圍內(nèi)。因此， 本文所披露的檢測(cè)器能夠檢測(cè)納克數(shù)量的葡萄糖(低于100納克)，并
且本文所披露的測(cè)量裝置必須能夠進(jìn)行超靈敏葡萄糖測(cè)量。
實(shí)際上，我們業(yè)已證實(shí)了在缺少熱、藥理學(xué)或其他形式刺激的情 況通過排汗帶到皮膚上的葡萄糖流量在l-20納克/ cm7分鐘的數(shù)量級(jí) 上。上述測(cè)量是使用Wescor MACR0DUCT ( 459 South Main Street Logan， Utah 84321 )系統(tǒng)進(jìn)行的，并且在特別改良的汗液收集腔室中 進(jìn)行。收集在Wescor MACR0DUCT⑧中的汗液以及在汗液收集腔室中的 汗液利用具有脈沖-電流測(cè)試器(HPAE-PAD)的Dionex (Sunnyvale, Cal if ornia )高效陰離子交換進(jìn)行分析。使用分析樣品檢測(cè)了 HPAE-PAD 系統(tǒng)的靈敏度和特異性。我們使用HP AE-P AD檢測(cè)到低至1納克的葡萄糖 數(shù)量?？梢允褂萌舾煞N類型的適當(dāng)?shù)撵`敏檢測(cè)器。例如，所述檢測(cè)器可 以是電化學(xué)型的，或者可以是熒光型的。合適的電化學(xué)傳感器可以是 在聚合物或其他支持物中或其上包括固定化葡萄糖-氧化酶或其他酶 的傳感器，以及在微流體結(jié)構(gòu)上包括葡萄糖-氧化酶或其他酶的傳感 器。類似地，所述檢測(cè)器可以是熒光型的，例如，基于葡萄糖敏感性 熒光分子的增強(qiáng)了的或抑制了的熒光。
正如上文所指出的，可以使用任何合適的電化學(xué)檢測(cè)器。例如， 所述電化學(xué)檢測(cè)器可以是聚合物型的、基于微流體學(xué)的等。當(dāng)電化學(xué) 檢測(cè)器是聚合物型的時(shí)候，所述聚合物通常是可以滲透葡萄糖的，并 且將葡萄糖反應(yīng)酶固定在所述聚合物上或內(nèi)。所述界面層包括至少兩 個(gè)電極，所述電極通常是在測(cè)量裝置與所述貼劑接觸時(shí)通過所述測(cè)量 裝置啟動(dòng)的。在一種變化形式中，使用了葡萄糖氧化酶，它能產(chǎn)生過 氧化氫，過氧化氫在至少一個(gè)電極上起反應(yīng)，以便產(chǎn)生與葡萄糖濃度 成正比的可測(cè)量的電流。就是說，使用本領(lǐng)域已知的酶促方法，所述 葡萄糖氧化酶能催化葡萄糖和氧起反應(yīng)，從而產(chǎn)生葡糖酸和過氧化氫。 所述過氧化氫隨后在至少一個(gè)電極上進(jìn)行電化學(xué)還原，產(chǎn)生兩個(gè)用于 檢測(cè)的電子。正如上文所指出的，所述測(cè)量裝置和所述貼劑之間的電 接觸還可用于為所述貼劑提供動(dòng)力(不過，正如上文所指出的，所述 貼劑里面還可以包括電池)。所述測(cè)量裝置查驗(yàn)所述貼劑(即，所述 檢測(cè)器)并且提供一個(gè)獨(dú)立的讀數(shù)。
在使用微流體學(xué)形式的電化學(xué)檢測(cè)器時(shí)，所述貼劑通常包括流體 儲(chǔ)器，流體通道，閘閥，和傳感器電極。在這種變化形式中，所述電 化學(xué)酶通常在溶液中。所述界面層包括至少一個(gè)電極，它是在將測(cè)量 裝置電接觸所述貼劑時(shí)由所述測(cè)量裝置啟動(dòng)的。對(duì)于上述情形來說， 所述測(cè)量裝置和所述貼劑之間的電接觸可以為所述貼劑提供電力。微 流體傳感器還可以包括具有參考分析物的儲(chǔ)器，以便提供所述檢測(cè)器
2的原位校正。對(duì)于上迷情形來說，所述測(cè)量裝置和貼劑之間的電接觸 可以為所述貼劑提供電力，或者所述貼劑里面可以包括電池。
可以通過以下方法提高所述電化學(xué)檢測(cè)器的靈敏度。在檢測(cè)周期 期間提高溫度、延長(zhǎng)檢測(cè)周期的長(zhǎng)度、增加所述檢測(cè)器的面積，適當(dāng) 地選擇工作電位，以及使用選擇性膜屏蔽干擾物質(zhì)，如抗壞血酸，尿 酸，醋氨酚等。另外，可以使用不同的方法，其中，葡萄糖樣品是在 有和沒有葡萄糖特異性酶的情況下測(cè)量的，并且葡萄糖濃度是根據(jù)這 兩種信號(hào)之間的差確定的。
例如，通過加熱傳感器溶液的溫度從25iC上升到40C來提高靈敏 度，并且這種溫度升高可能不會(huì)影響葡萄糖檢測(cè)器的酶活性。例如， 參見Kriz， D， Berggre， C, Johansson, A. and Ansell， R.J. ， ""SIRE-technology. Part I. Amperometric biosensor based on flow injection of the recognition element and differential measurements", Instrumentation Science & Technology, 26， 45-57 (1998 )。類似地，可以通過增加所述檢測(cè)器的面積提高靈敏度，因 為所述檢測(cè)器電流隨著所述檢測(cè)器電極面積的增加而線性增加。通過 延長(zhǎng)測(cè)量的時(shí)間，還可用于提高測(cè)量的電荷并因此提高所述檢測(cè)器的 總體靈敏度。最后，利用大小和，或電荷選擇性膜覆蓋所述電極，可 以使過氧化氫通過，例如，同時(shí)排除抗壞血酸，尿酸和其他材料，這 些材料能夠直接與所述傳感器起反應(yīng)，產(chǎn)生假信號(hào)。例如，合適的尺 寸選擇性薄膜包括用聚氨酯，聚乙烯和其他材料制成的薄膜，以及用 聚乙硫醚，NAFION ,醋酸纖維素，和可以用作電化學(xué)檢測(cè)器的千擾 屏蔽薄膜的其他材料制成的電荷選擇性薄膜。
所述檢測(cè)器還可以是熒光檢測(cè)器。在這種變化形式中，所述貼劑 的界面層是用在所述貼劑所使用的特定熒光型檢測(cè)器的相關(guān)的激發(fā)波 長(zhǎng)和發(fā)射波長(zhǎng)下光學(xué)透明的材料制成的。在這種變化形式中，所述測(cè)量裝置不需要直接的物理接觸，因?yàn)閷?duì)所述貼劑的查驗(yàn)是通過所述裝
置和貼劑之間的光偶合完成的，參見圖2A。所述測(cè)量裝置的內(nèi)部電子 器件還可以被設(shè)計(jì)成記錄在它通過所述貼劑時(shí)的最大信號(hào)，從而減少 對(duì)所述測(cè)量裝置和所述貼劑本身之間的適當(dāng)?shù)撵o態(tài)記錄的需要。所述 貼劑還可以包括對(duì)葡萄糖不敏感的參考熒光分子，以便提供比例測(cè)量， 而不是絕對(duì)的強(qiáng)度測(cè)量。參考分子的添加，還可以防止來自熒光型檢 測(cè)器的發(fā)射波長(zhǎng)的假信號(hào)。
所述熒光檢測(cè)器通常包括固定在聚合物或合適溶劑中的葡萄糖-敏感型熒光分子，并且正如上文所披露的，可以在獨(dú)立的層中，或者 分散在整個(gè)所述收集層中。由于所述測(cè)量裝置將在特定波長(zhǎng)下測(cè)量葡 萄糖，這就需要在所述貼劑中使用的材料不具有等于或大體上接近葡 萄糖變換分子的熒光發(fā)射波長(zhǎng)的熒光。類似地，在這些變化形式中， 通常希望所述透汗薄膜是不透明的，以便避免來自皮膚的自發(fā)熒光。
合適的熒光檢測(cè)器，例如可以是在授予Van Antwerp等的美國(guó)專 利號(hào)6， 750， 311中所披露的檢測(cè)器，該專利的有關(guān)熒光檢測(cè)器的部 分被以整體形式收作本文參考。正如本文所披露的，熒光檢測(cè)器可以 基于標(biāo)記過的外源凝集素或硼酸鹽(鍺酸鹽或砷酸鹽)芳族化合物的 熒光強(qiáng)度的減弱。合適的外源凝集素包括伴刀豆球蛋白A( Jack Bean)， 蠶豆(FavaBean)，和箭舌笞豌豆等。這種外源凝集素結(jié)合葡萄糖的 平衡常數(shù)為大約IOO。參見Falasca等，Biochim. Biophys. Acta.， 577: 71 ( 1979 )。所述外源凝集素可以用熒光部分標(biāo)記，如異硫氰酸 熒光素或若丹明，使用通過商業(yè)渠道獲得的試劑盒。標(biāo)記過的外源凝 集素的熒光隨著葡萄糖濃度的增加而減弱。
還可以將硼酸型糖結(jié)合化合物用作熒光檢測(cè)器的基礎(chǔ)。葡萄糖可 逆轉(zhuǎn)地與所述化合物上的硼酸基團(tuán)結(jié)合。業(yè)已披露了硼酸復(fù)合物，它 能通過多種方式轉(zhuǎn)換葡萄糖信號(hào)。參見，Nakashima,et al. ，Chem. Lett.1267 ( 1994 ) ; James, et al， ， J. Chem. Soc. Chem. Conmmn, 477 (1994 );和James， et al. , Nature, 374: 345 ( 1995 )。這些包 括卟啉或吲哚類型分子的幾何學(xué)變化，吟啉的旋光本領(lǐng)的變化，以及 蒽型部分的光致電子轉(zhuǎn)移。類似地，業(yè)已證實(shí)l-蒽基硼酸的焚光可以 通過添加葡萄糖淬火。參見，Yoon， etal. ， J. Am. Chem. Soc， 114: 5874 (1992)。
例如，在上述熒光型檢測(cè)器上使用的染料可以是蒽，熒光素，氧 雜蒽(例如，硫氰酸鹽，若丹明)，花青素苷，香豆素(例如，香豆 素153), 噪(例如，尼羅藍(lán))，能產(chǎn)生熒光信號(hào)的金屬?gòu)?fù)合物或 其他聚芳族烴。與以前所披露的這些傳感器的使用不同，其中，所述 傳感器是為了與目標(biāo)分析物的平衡結(jié)合，以及為了可恢復(fù)性而專門設(shè) 計(jì)的，本文所披露的熒光型檢測(cè)器的結(jié)合常數(shù)可以提高，以便進(jìn)一步 降低檢測(cè)極限。
測(cè)量裝置
所述測(cè)量裝置查驗(yàn)所述貼劑，以便測(cè)量葡萄糖。所述裝置測(cè)量存 在于固定體積中的葡萄糖的總量，然后將所述葡萄糖測(cè)量值轉(zhuǎn)化成濃 度。 一般，所述測(cè)量裝置通常包括用于顯示數(shù)據(jù)的顯示器。該裝置還 可以包括報(bào)警指示器(例如，文字提示，閃光燈，聲音等)，以便通 知用戶葡萄糖含量危險(xiǎn)性的高或危險(xiǎn)性的低。另外，正如上文所簡(jiǎn)要 說明的，所述測(cè)量裝置還可以被設(shè)計(jì)成證實(shí)皮膚清潔過程業(yè)已完成。 例如，在使用具有標(biāo)記的拭子時(shí)，所述標(biāo)記會(huì)留在皮膚表面上。如果 所述測(cè)量裝置檢測(cè)到所述標(biāo)記，測(cè)量就可以進(jìn)行。如果所述測(cè)量裝置 沒有檢測(cè)到所述標(biāo)記，測(cè)量就不會(huì)進(jìn)行。在一種變化形式中，所述測(cè) 量裝置為用戶提供了皮膚表面在使用之前必須進(jìn)行清洗的指示(例如， 使用文字提示，彩色或閃光燈，或各種聲音)。所述測(cè)量裝置還可以 包括離子電滲源，例如，用于幫助驅(qū)動(dòng)毛果蕓香堿，或其他感興趣的分子進(jìn)入皮膚。
所述測(cè)量裝置的結(jié)構(gòu)取決于所述貼劑中的檢測(cè)器的結(jié)構(gòu)。例如， 當(dāng)所述測(cè)量裝置與電化學(xué)檢測(cè)器一起使用時(shí)，所述測(cè)量裝置提供了與 所述界面層的電接觸，并且是由所述電接觸提供電力，或者是由獨(dú)立 的電源提供電力(例如，所述貼劑本身內(nèi)的電池等)。所述測(cè)量裝置 通常還包括用于分析數(shù)據(jù)的計(jì)算機(jī)處理器。相反，當(dāng)所述測(cè)量裝置被 設(shè)計(jì)用于熒光檢測(cè)時(shí)，所述測(cè)量裝置被設(shè)計(jì)成提供光學(xué)接觸或與所述 界面層相互作用。在這種變化形式中，所述測(cè)量裝置通常還包括用于 刺激熒光的光源。在某些變化形式中，所述測(cè)量裝置包括必要的電極 接頭和必要的光學(xué)元件，以便一個(gè)測(cè)量裝置可用于具有各種結(jié)構(gòu)的貼 劑層的貼劑(例如，包括熒光型分子的一層，和包括電化學(xué)檢測(cè)器的 另一層)。
所述測(cè)量裝置還包括包含校正運(yùn)算的計(jì)算機(jī)可執(zhí)行碼，它將所檢 測(cè)的葡萄糖的測(cè)量值與血液葡萄糖值相關(guān)聯(lián)。例如，所述運(yùn)算可以是
多點(diǎn)運(yùn)算，它的有效期通常為大約30天或更長(zhǎng)時(shí)間。例如，所述運(yùn)算 可以使多毛細(xì)管血液葡萄糖測(cè)量(例如，采血棒)與在大約l天-大約3 天時(shí)間內(nèi)同時(shí)進(jìn)行貼劑測(cè)量的性能成為必要。這一目的可以通過使用 具有本文所披露的測(cè)量裝置的獨(dú)立的專用的血液葡萄糖計(jì)實(shí)現(xiàn)，它包 括與所述測(cè)量裝置的無(wú)線(或其他合適的)連接。這樣，就建立了自 動(dòng)化數(shù)據(jù)傳輸，并且使用戶在數(shù)據(jù)輸入時(shí)的誤差最小化。
一旦獲得了具有足夠大范圍值的統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著數(shù)量的成對(duì)的數(shù)據(jù) 點(diǎn)(例如，包括大約200 mg/dl的血液葡萄糖變化)，就可以生成校正 曲線，該曲線使測(cè)定的汗液葡萄糖與血液葡萄糖相關(guān)。患者通過一次 血液葡萄糖測(cè)量就可以定期進(jìn)行校正核查，或者根據(jù)要求或需要進(jìn)行 總體再校正。所述測(cè)量裝置還可以包括儲(chǔ)存器，用于保存讀數(shù)等。另外，所迷 測(cè)量裝置還可以包括與計(jì)算機(jī)的連接(無(wú)線，和電纜等)。這樣，儲(chǔ) 存的數(shù)據(jù)就可以從所述測(cè)量裝置傳輸?shù)接?jì)算機(jī)，以便隨后分析等。所 述測(cè)量裝置還可以包括各種按鈕，以便控制該裝置的各種功能，并且 在需要時(shí)開啟和關(guān)閉該裝置。
試劑盒
本文還披露了試劑盒。所述試劑盒可以包括一個(gè)或多個(gè)包裝的貼 劑，它們是獨(dú)立的，或者是與其它貼劑、測(cè)量裝置或說明書組合的。 在一種變化形式中，所述試劑盒包括具有熒光型檢測(cè)器的至少一個(gè)貼 劑，和具有電化學(xué)型檢測(cè)器的至少一個(gè)貼劑。通常，所述貼劑被獨(dú)立
包裝在無(wú)菌儲(chǔ)器或包裝中，并且被設(shè)計(jì)用于一次性使用。所述試劑盒 還可以包括包含一種類型檢測(cè)器的多個(gè)貼劑。
在另一種變化形式中，所迷試劑盒包括至少一個(gè)貼劑，和至少一 個(gè)測(cè)量裝置。所述至少一個(gè)貼劑可以具有相當(dāng)于所述測(cè)量裝置的測(cè)量 能力的檢測(cè)器(例如，具有電化學(xué)型檢測(cè)器的貼劑的測(cè)量裝置被設(shè)計(jì) 成可提供電接觸)或所述貼劑可以具有與所述測(cè)量裝置的測(cè)量能力不 相當(dāng)于的檢測(cè)器。在某些變化形式中，所述試劑盒包括具有多種類型 的檢測(cè)器的貼劑，并且所述測(cè)量裝置被設(shè)計(jì)具有電學(xué)和光學(xué)能力。
實(shí)施例
例l:透汗薄膜作用的研究
同時(shí)在四十歲的男性I型糖尿病患者的兩個(gè)手臂的清潔的干燥皮 膚上進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的毛果蕓香堿離子電滲療法。在刺激之后擦拭所述皮膚， 并且在離子電滲療法之后一分鐘之內(nèi)涂敷MedOptix Macrovial表面
(所述MedOptix Macrovial能夠從皮膚上的同一位點(diǎn)收集一系列的汗液樣品。它可以用帶有孔的平板制成，以便與皮膚表面接觸。在所述 平板的非皮膚接觸側(cè)面，用毛細(xì)管將所述孔連接到采集室或小瓶。將 凡士林-石蠟屏障材料(起著透汗薄膜作用)涂在右臂上的某個(gè)部位，
然后涂敷MedOptix Macrovial。從MedOptix Macrovial的末端出現(xiàn)第 一滴汗液開始每隔10分鐘采集樣品。所述對(duì)象的起始血液葡萄糖含量 為220 mg/dl，然后在樣品采集的前40分鐘中含量穩(wěn)定在大約175 mg/dl。所述對(duì)象然后飲用10盎斯COKE⑧，使血液葡萄糖上升到大約300 mg/dL。
來自左臂的前兩個(gè)樣品(沒有透汗薄膜)包含大約2. 0 mg/dl葡 萄糖。汗液的葡萄糖濃度在該實(shí)驗(yàn)的其余時(shí)間一味地上升到最大為大 約5. Omg/dl。這種濃度提高與血液葡萄糖增加無(wú)關(guān)，血液葡萄糖是在 左臂葡萄糖開始增加40分鐘之后開始增加的。相反，來自具有所述透 汗薄膜的右臂的葡萄糖樣品在大約l. 7 mg/dl處保持穩(wěn)定，并且在血液 葡萄糖開始增加之后大約10分鐘提高到大約2. 5fflg/dl的最大值。結(jié)果 如圖7所示。
圖8表示具有所述透汗薄膜的部位的血液葡萄糖與汗液葡萄糖的 擬合，這已進(jìn)行了時(shí)間位移。血液和汗液葡萄糖值是高度相關(guān)的，正 如由O. 98的R2值所體現(xiàn)的。在沒有透汗薄膜的部位上進(jìn)行的整個(gè)實(shí)驗(yàn) 中，葡萄糖濃度是一直增加的，這與葡萄糖來源不取決于汗液的結(jié)論 是吻合的。圖9是汗液酒量與葡萄糖流量比例的曲線圖。參見附圖，在 存在透汗薄膜的情況下，當(dāng)血液葡萄糖含量穩(wěn)定時(shí)，所述比例保持穩(wěn) 定。相反，當(dāng)沒有透汗薄膜時(shí)，所述比例在此期間增加。因此，該數(shù) 據(jù)表明，使用透汗薄膜能起著屏蔽表皮污染物和通過擴(kuò)散被帶到皮膚 表面的葡萄糖的作用。
例2:汗液葡萄糖與血液葡萄糖的相關(guān)性
所使用的對(duì)象的兩個(gè)前臂都用標(biāo)準(zhǔn)70%異丙醇藥簽擦拭。分別將浸有緩沖的鹽溶液和i。/。毛果蕓香堿溶液的棉墊應(yīng)用于標(biāo)準(zhǔn)離子電滲療 法裝置的負(fù)電極和正電極上。在用彈性帶保持電極緊貼對(duì)象皮膚的同
時(shí)，對(duì)所述電極施加電流為l mA的10mA-min的電荷(劑量)。在離子 電滲療法10分鐘之后擦拭皮膚，并且在離子電滲療法之后l分鐘之內(nèi)將 MedOptix Macro vial應(yīng)用于正電極的部位。每隔10分鐘或15分鐘更換 樣品小瓶，直到在所述采集間隔段汗液流量開始少于大約10ja 1。
使用商購(gòu)的個(gè)人血液葡萄糖計(jì)(ACCU-CHECK ADVANTAGE , Roche ) 每隔10分鐘通過毛細(xì)管手指采血測(cè)定血液葡萄糖含量。在某些實(shí)驗(yàn)中， 將大瓶(macro-vials)同時(shí)放置在右臂和左臂上，而在其他實(shí)驗(yàn)中， 首先將大瓶放置在一個(gè)手臂上，然后在一小時(shí)之后放置在另一個(gè)手臂 上。過濾樣品，稀釋，并且用DIONEX⑧HPAE-PAD系統(tǒng)分析。該方案隨 著對(duì)象的起始狀態(tài)而改變。例如，如果對(duì)象的血液葡萄糖(BG)高(〉200 mg/dL),就要求對(duì)象進(jìn)行它的正常胰島素治療方案，以便降低BG。否 則，在實(shí)驗(yàn)開始時(shí)給對(duì)象提供含有35-70g的葡萄糖的飲料，以便使BG 在采集期間升高。
對(duì)象BCG 1701,她的結(jié)果在圖10和11A-B中示出，該對(duì)象是年齡 為48歲的女性白種人II型糖尿病患者。對(duì)象BDW2002，他的結(jié)果在圖l2 和13A-B中示出，他是39歲的男性亞洲非糖尿病人。
圖10表示BG降低的典型結(jié)果。在該實(shí)驗(yàn)中，對(duì)象達(dá)到了高(250 mg/dL)BG含量。在經(jīng)過對(duì)象自己的治療方案之后，注射胰島素并且從 左前臂和右前臂釆集血液和汗液樣品。在圖10所示出的數(shù)據(jù)對(duì)于偏移
的某些對(duì)象來說是沒有校正過的，表明了他們的左臂和右臂之間的情 況。在該附圖中，BG (圓形)在2. 5小時(shí)的實(shí)驗(yàn)期間從"0降低到100。 示出了左前臂(LFA)以及隨后的右前臂(RFA)的汗液葡萄糖(SG) 含量。通過SG點(diǎn)的所述數(shù)字提供了在所述釆集間隔上采集的每一種樣 品的以n 1為單位的汗液體積。圖11A和11B分別表示LFA和RFA的以內(nèi)插
32值替換的血液葡萄糖與汗液葡萄糖的線性回歸曲線。上述擬合的W值
為O. 83和0. 92，表明了血液和汗液葡萄糖含量之間的高度相關(guān)性。
圖12表示具有增加的BG的實(shí)驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。在該實(shí)驗(yàn)中，給對(duì)象 提供75 g的葡萄糖，這使得對(duì)象的BG在實(shí)驗(yàn)過程中從大約125提高到大 約200 mg/dL。圖12中的數(shù)據(jù)表明，"同時(shí)"收集的LFA和RFA的汗液葡 萄糖含量(左側(cè)軸線)跟隨血液含量的改變(右側(cè)軸線)。圖13A和B 表示LFA和RFA的血液與汗液葡萄糖的線性回歸曲線。LFA和RFA的RMi 分別為O. 99和0.97，表明了在該實(shí)驗(yàn)中血液和汗液葡萄糖之間的高度 相關(guān)性。
權(quán)利要求
1.一種用于葡萄糖測(cè)量裝置的皮膚貼劑，包括粘合材料；收集汗液的收集層；透汗薄膜，其中，所述透汗薄膜被設(shè)計(jì)成起著屏蔽表皮污染物和通過擴(kuò)散帶到皮膚表面的葡萄糖的作用；檢測(cè)器，被設(shè)計(jì)成檢測(cè)納克數(shù)量的葡萄糖；和界面層。
2. 如權(quán)利要求l的皮膚貼劑，其中，所述檢測(cè)器是電化學(xué)檢測(cè)器。
3. 如權(quán)利要求l的皮膚貼劑，其中，所述檢測(cè)器是熒光檢測(cè)器。
4. 如權(quán)利要求l的皮膚貼劑，其中，所述透汗薄膜包括大體上閉合 的，但允許汗液通過的材料。
5. 如權(quán)利要求l的皮膚貼劑，其中，所述透汗薄膜包括液體聚合物， 它在接觸氧氣時(shí)固化，并且在汗腺孔上留下開口。
6. 如權(quán)利要求l的皮膚貼劑，其中，所述透汗薄膜和粘合材料在單 層中。
7. 如權(quán)利要求l的皮膚貼劑，其中，所述透汗薄膜包括具有微孔的 無(wú)才幾材料。
8. 如權(quán)利要求l的皮膚貼劑，其中，所述透汗薄膜包括具有微孔的 固體聚合物。
9. 如權(quán)利要求l的皮膚貼劑，還包括背襯層。
10. 如權(quán)利要求8的皮膚貼劑，其中，所述背襯層是閉合的。
全文摘要
披露了用于非侵入性地測(cè)量葡萄糖的裝置、方法和試劑盒。一般，所述裝置包括用于放置在皮膚表面上的皮膚貼劑和用于測(cè)量收集在所述貼劑中的葡萄糖的測(cè)量裝置。所述貼劑可以包括粘合材料，收集層，界面層，和透汗薄膜。所述透汗薄膜被設(shè)計(jì)成起著屏蔽表皮污染物和通過擴(kuò)散帶到皮膚表面的葡萄糖的作用。這樣，就不會(huì)測(cè)定不相關(guān)的皮膚表面葡萄糖。所述貼劑還可以包括誘導(dǎo)局部出汗反應(yīng)的部件。所述測(cè)量裝置通常包括顯示器，處理器和測(cè)量機(jī)構(gòu)。所述方法通常包括用含有至少一種能除去葡萄糖的溶劑的拭子擦拭皮膚表面，將貼劑放置在皮膚表面上，和測(cè)量收集在所述貼劑中的葡萄糖。還披露了包括所述貼劑和測(cè)量裝置的試劑盒。
文檔編號(hào)A61B5/00GK101623199SQ20091014562
公開日2010年1月13日 申請(qǐng)日期2005年6月22日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月1日
發(fā)明者H·L·伯曼, J·W·莫耶爾, M·A·考克尼爾, R·O·鮑茲, T·A·皮耶瑟 申請(qǐng)人:維沃醫(yī)學(xué)公司