專利名稱：芍藥苷與芍藥內(nèi)酯苷組合物的抗抑郁用途及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一組包括以芍藥苷、芍藥內(nèi)酯苷雙苷為原料制成的用于治療抑郁癥的 藥物組合物和提取物，可將其作為藥物、營養(yǎng)劑和保健食品。本發(fā)明還涉及上述用于治療抑郁癥的芍藥苷、芍藥內(nèi)酯苷雙苷組合物和提取物的 制備方法。
背景技術(shù)：
抑郁癥是一種常見的疾病。據(jù)統(tǒng)計在一般人口中大約有25%女性在其一生中經(jīng)歷 過抑郁癥，男性中約有10%左右經(jīng)歷過抑郁癥(張春興著《現(xiàn)代心理學(xué)》)。世界衛(wèi)生組織 提供的資料抑郁癥在全世界的發(fā)病率約為11 %，目前全球約有3. 4億精神抑郁患者，而且 這個數(shù)字仍成上升趨勢，調(diào)查發(fā)現(xiàn)在今后20年，抑郁癥將會上升為全球第二大常見疾病。目前國內(nèi)外市場上抗抑郁癥藥物中基本以百優(yōu)解、賽洛特、左洛復(fù)等5羥色胺再 攝取抑制劑(SSRIs)為主，其作用機(jī)理是通過調(diào)節(jié)人體單胺類神經(jīng)遞質(zhì)5羥色胺等成分含 量緩解抑郁癥狀。這類藥物都有不同程度的副作用，研究表明“這些藥品中含有的復(fù)安栓對 平衡人體機(jī)能有作用，但更多時候，它們還是無法讓患者平靜下來?！苯陙戆賰?yōu)解等抑郁 癥藥物是否有害已成為嚴(yán)重的社會問題，其中賽洛特更是早在1996年就被發(fā)現(xiàn)存在有安 全隱患，自2001年開始已陸續(xù)從市場上召回。2004年6月，美國紐約州總檢察長指控英國 葛蘭素史克公司為了獲取利潤，欺騙性隱瞞了服用賽洛特與“增加青少年自殺傾向及行為 的風(fēng)險”之間有聯(lián)系的研究報告。在這種背景下，如何研發(fā)生產(chǎn)新一代副作用小又能有明顯 抗郁作用的藥物已成為全球醫(yī)藥界所關(guān)注的問題。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)有抗抑郁藥物的不足，發(fā)明人結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)和藥理學(xué)對傳統(tǒng)中藥治療 抑郁癥的病機(jī)和作用機(jī)理進(jìn)行了研究，并在反復(fù)多次藥效、藥理學(xué)實驗的基礎(chǔ)上，提出本發(fā) 明，其目的在于提供一組包括由芍藥苷、芍藥內(nèi)酯苷雙苷組方，能夠快速起效治療抑郁癥的 藥物組合物(復(fù)方植物藥)。這種藥物組合物的特點，是現(xiàn)代藥理學(xué)作用機(jī)理明確，主要功 效成分可以量化，因此質(zhì)量穩(wěn)定，療效明顯，安全性強(qiáng)，服用方便，由于其還具有良好的抗炎 功能和免疫調(diào)節(jié)作用，故用本發(fā)明的藥物組合物或提取物治療伴生有炎癥的抑郁癥(如腦 卒中抑郁癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎伴生的抑郁癥、老年抑郁癥等)尤有療效。本發(fā)明另一目的是提供上述藥物組合物和提取物的制備方法。為了完成本發(fā)明的目的，特提出以下技術(shù)方案。本發(fā)明提供一組包括芍藥苷、芍藥內(nèi)酯苷用于治療抑郁癥的藥物組合物，其特征 在于該組合物中芍藥苷與芍藥內(nèi)酯苷的重量組份至少選自以下配比之一芍藥苷芍藥內(nèi)酯苷為1 1 0. 1本發(fā)明的藥物組合物各組份的優(yōu)選重量配比為芍藥苷芍藥內(nèi)酯苷為1 0.8 0.3
本發(fā)明的藥物組合物各組份的最佳重量配比為芍藥苷芍藥內(nèi)酯苷為1 0.45 0.35本發(fā)明還涉及一組由芍藥中獲得的能夠治療抑郁癥的芍藥苷與芍藥內(nèi)酯苷雙苷 提取物將芍藥破碎，用乙醇水溶液提取，回收乙醇，過濾得澄清液，上大孔樹脂吸附柱純 化，收集解析液，濃縮干燥，得芍藥提取物，內(nèi)含芍藥苷與芍藥內(nèi)酯苷的重量份比為1 1 0.1，優(yōu)選重量份比為1 0.8 0.3，最佳重量份比為1 0.45 0.35。上述的藥物組合物及提取物，是實現(xiàn)本發(fā)明目的的核心組方，在本發(fā)明公開后，本 領(lǐng)域的技術(shù)人員可以根據(jù)中醫(yī)理論或是相關(guān)現(xiàn)代藥理學(xué)理論，對上述藥物組合物及提取物 組合物進(jìn)行常規(guī)的加減化裁。這種常規(guī)的加減化裁是本領(lǐng)域技術(shù)人員的一般性技術(shù)活動， 只要是在本發(fā)明藥物組合物及提取物組合物的配方基礎(chǔ)上所進(jìn)行的一般性技術(shù)加減，均在 本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。以上所述的藥物組合物和提取物組合物包括含有藥學(xué)上可接受的載體或添加劑， 可以加工為任何藥劑學(xué)上所公知的口服劑型(片劑、膠囊劑或是粉劑等)和注射劑。本發(fā)明還包括涉及兩種制備以治療抑郁癥為主功效的藥物組合物和提取物的方 法方法1直接將芍藥苷與白芍內(nèi)脂苷按1 1 0. 1的重量配比一起混合粉碎，即得本發(fā) 明藥物組合物；其優(yōu)選配比為1 0.8 0.3 ；最佳配比為1 0.45 0.35。方法2將芍藥(白芍或赤芍)破碎，用70%的乙醇水溶液加熱回流3次，3次的溶劑重量 分別為白芍的5倍、4倍、3倍，濃縮回收乙醇，稀釋膏至4倍體積，過濾得澄清液，上ME-1型 大孔樹脂吸附柱，以1床體積/小時的流速吸附，先用4倍床體積的水沖洗，然后用2倍床 體積的10%乙醇沖洗，再用20%乙醇解析，收集第2、3、4、5個床體積的解析液，濃縮干燥， 得芍藥提取物(內(nèi)含20 58%的芍藥苷、5 30%白芍內(nèi)脂苷)，即為本發(fā)明藥物提取物。本發(fā)明藥物組合物或提取物組合物的應(yīng)用范圍可將其制成用于治療抑郁癥的植物藥制劑、保健食品或營養(yǎng)劑。


附圖1為本發(fā)明制備方法1的工藝流程附圖2為本發(fā)明制備方法2的工藝流程
具體實施例方式以下結(jié)合附圖1、附圖2和具體實施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。實施例1參見附圖2，將150公斤的白芍(符合《中華人民共和國藥典》規(guī)定)破碎，用70% 的乙醇水溶液加熱回流3次，3次的溶劑重量分別為白芍的5倍、4倍、3倍，濃縮回收乙醇， 稀釋膏至4倍體積，過濾得澄清液上ME-1型大孔樹脂吸附柱，以1床體積/小時的流速吸 附，先用4倍床體積的水沖洗，然后用2倍床體積的10%乙醇沖洗，再用20%乙醇解析，收
4集第2、3、4、5個床體積的解析液，濃縮干燥，得4. 5公斤白芍提取物(內(nèi)含48. 89%的芍藥 苷、18. 99%白芍內(nèi)脂苷)，即為本發(fā)明藥物組合物。實施例2參見附圖1，直接將純度為90%的3g芍藥苷與純度為90%的1.2g芍藥內(nèi)脂苷混 合粉碎，加上0. lg淀粉、0. lg乳糖、0. lg微粉硅膠，即得本發(fā)明藥物組合物制劑。實驗例1實施例1對小鼠懸尾不動時間的影響1、實驗材料1. 1ICR小鼠，雄性，體重18_22g。由維通利華動物實驗中心提供，合格證編號 2007-0001。1. 2實驗藥物實施例1，北京歐納爾生物工程技術(shù)有限公司，批號0803。陽性 藥鹽酸氟西汀(Fluoxetine，Prozac百憂解)，禮來蘇州制藥有限公司，批號國藥準(zhǔn)字 J20030017，小鼠用量為3. 5mg/kg。配制方法取出膠囊內(nèi)容物，用去離子水配制成溶液。1. 3實驗器材Medlab生物信號采集系統(tǒng)(南京易美科技有限公司)，JZ100型 100g張力換能器(高碑店市新航機(jī)電設(shè)備有限公司)。2、實驗方法2. 1分組和給藥正常小鼠，隨機(jī)法分為5組，即空白對照組、陽性藥鹽酸氟西汀組(3. 5mg/kg)、實 施例190mg/kg/d、45mg/kg/d、22. 5mg/kg/d劑量組。各組均按0. 2ml/10g體重給藥。每日 一次，連續(xù)給藥7天，空白對照組給去離子水。2. 2 方法以上各組除空白組外均連續(xù)給藥7天，于末次給藥后lh進(jìn)行實驗。將小鼠尾端 (在距尾尖2cm處)用膠布固定在100g張力換能器的連線上，使其呈倒懸狀態(tài)，頭部離實驗 臺約15cm，換能器連接到Medlab生物信號采集系統(tǒng)，適應(yīng)2min后，記錄4min之內(nèi)的不動時 間(s)。2. 3統(tǒng)計方法數(shù)據(jù)以i 士 S表示，以SPSS 13. 0統(tǒng)計軟件處理，采用One-Way AN0VA方差分析。2. 4實驗結(jié)果灌胃給藥7天，實施例1高、中劑量組與陽性藥組均能明顯縮短小鼠懸尾不動時 間，與空白組比較差異顯著(P<0.05)。結(jié)果見表1。表1實施例1對小鼠懸尾不動時間的影響(I ± S)
權(quán)利要求
一組包括芍藥苷與芍藥內(nèi)酯苷用于治療抑郁癥的藥物組合物，其中芍藥苷與芍藥內(nèi)酯苷選自以下重量配比之一芍藥苷∶芍藥內(nèi)酯苷為1∶1～0.1。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于各組分的優(yōu)選重量配比芍藥苷芍藥內(nèi)酯苷為1 0.8 0.3。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于各組分的最佳重量配比芍藥苷芍藥內(nèi)酯苷為1 0.45 0.35。
4.本發(fā)明還涉及一組包括芍藥苷與芍藥內(nèi)酯苷治療抑郁癥的藥物提取物將芍藥破碎，用乙醇水溶液提取，回收乙醇，過濾得澄清液，上大孔樹脂吸附柱純化，收 集洗脫液，濃縮干燥，得芍藥提取物，內(nèi)含芍藥苷與芍藥內(nèi)酯苷的重量配比為1 1 0. 1， 優(yōu)選重量配比為1 0.8 0.3，最佳重量配比為1 0.45 0.35。上述用于治療抑郁癥的藥物組合物及提取物，是實現(xiàn)本發(fā)明目的的核心組方，在本發(fā) 明公開后，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以根據(jù)中醫(yī)理論或是相關(guān)現(xiàn)代藥理學(xué)理論，對上述藥物組 合物及提取物組合物進(jìn)行常規(guī)的加減化裁。這種常規(guī)的加減化裁是本領(lǐng)域技術(shù)人員的一般 性技術(shù)活動，只要是在本發(fā)明藥物組合物及提取物組合物的配方基礎(chǔ)上所進(jìn)行的一般性技 術(shù)加減，均在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
5.權(quán)利要求1、2、3、4所述的藥物組合物和提取物，包括含有藥學(xué)上可接受的載體或添 加劑，可以加工為任何藥劑學(xué)上所公知的口服劑型(片劑、膠囊劑或是粉劑等)和注射劑。
6.權(quán)利要求1、2、3所述的藥物組合物的制備方法直接將芍藥苷與白芍內(nèi)脂苷按1 1 0.1的重量配比一起混合粉碎，即得本發(fā)明藥 物組合物；其優(yōu)選配比為1 0.8 0.3;最佳配比為1 0.45 0.35。
7.權(quán)利要求4所述的藥物提取物的制備方法將芍藥(白芍或赤芍)破碎，用70%的乙醇水溶液加熱回流3次，3次的溶劑重量分別 為芍藥的5倍、4倍、3倍，濃縮回收乙醇，稀釋膏至4倍體積，過濾得澄清液上ME-I型大孔 樹脂吸附柱，以1床體積/小時的流速吸附，先用4倍床體積的水沖洗，然后用2倍床體積 的10 %乙醇沖洗，再用20%乙醇沖洗，收集第2、3、4、5個床體積的解析液，濃縮干燥，得芍 藥提取物(內(nèi)含20 58%的芍藥苷、5 30%白芍內(nèi)脂苷)，即為本發(fā)明藥物提取物。
8.本發(fā)明藥物組合物或提取物組合物的應(yīng)用范圍可將其制成用于治療抑郁癥的植物藥制劑、保健食品或營養(yǎng)劑。
全文摘要
本發(fā)明公開一組包括以芍藥苷、芍藥內(nèi)酯苷為原料制成的用于治療抑郁癥的藥物組合物。本發(fā)明同時還公開有關(guān)上述藥物組合物的制備方法。實驗證明本發(fā)明藥物組合物可明顯減少受試小鼠懸尾不動時間，可推斷其具有抗實驗性抑郁的功效；本發(fā)明藥物組合物可明顯對抗利血平引起的小鼠體溫下降，由此推斷其抗抑郁作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)單胺遞質(zhì)有關(guān)；本發(fā)明藥物組合物可顯著降低模型大鼠水平運動和垂直運動量，減少跳臺被動回避實驗訓(xùn)練期和測試期的觸電次數(shù)，并可明顯減少下丘腦CRH和垂體ACTH分泌，明顯降低血中CORT含量，由此推斷本發(fā)明藥物組合物具有一定的抗抑郁作用，其作用機(jī)制之一是抑制HPA軸過度亢進(jìn)。
文檔編號A61K36/71GK101940583SQ20091015788
公開日2011年1月12日 申請日期2009年7月10日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月10日
發(fā)明者張作光 申請人:張作光