專利名稱：：不會(huì)引起液體潴流、水腫或充血性心力衰竭的新ppar配體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及預(yù)防和治療心血管疾病和胰島素抵抗綜合征(insulinresistancesyndrome)的領(lǐng)域。具體地i兌，本發(fā)明涉及化合物，其可以增力口過氧4匕4勿酶體土曾生4勿5舌4匕6勺受體(peroxisomeproliferatorsactivatedreceptor)(PPAR)的活性，也可以阻斷/拮抗血管緊張素II的1型受體的活性。更具體來說，本發(fā)明涉及具體的血管緊張素II的1型受體阻斷劑(ARB)的新臨床用途，所述ARB可增強(qiáng)過氧化物酶體增生物活化的受體(PPAR)的活性。
背景技術(shù)：
：過氧化物酶體增生物活化的受體(PPAR)是配體活化的轉(zhuǎn)錄因子核受體超家族的成員?，F(xiàn)已從鼠和人中克隆了三個(gè)PPAR亞型即PPARa、PPARY和PPAR5。PPAR是碳水化合物和脂質(zhì)代謝、細(xì)胞生長和分化、表型轉(zhuǎn)變、凋亡、新血管形成、免疫調(diào)節(jié)和炎癥應(yīng)答的重要調(diào)節(jié)物。能活化PPAR的化合物可用于治療和預(yù)防多種臨床疾病，包括但不僅限于代謝綜合征、肥胖、前趨糖尿病(pre-diabetes)、2型糖尿病以及其它胰島素抵抗綜合征(insulinresistantsyndromes)、高血壓、動(dòng)樂:M朽才羊石更4b(atherosclerosis)、血月旨異常(dyslipidemia)、炎癥性皮膚病如牛皮癬、炎性腸病、以及炎性神經(jīng)變性疾病(inflammatoryneurodegenerativediseases)如多發(fā)性石更化和老年癡呆癥(Alzheimer'sdisease)。這里所述代謝綜合征即包括世界衛(wèi)生組織(WHO)和NationalCholesterolEducationProgram(NCEP)定義的代謝綜合征(Zi醒etP，6等Globalandsocietalimplicationsofthediabetesepidemic.Nature.(2001)414:782-7;AlbertiKQZimmetPZ.Definition,diagnosisandclassificationofdiabetesmellitusanditscomplications.Part1:diagnosisandclassificationofdiabetesmellitusprovisionalreportofaWHOconsultation.DiabetMed.(1998)15:539-53;ExecutiveSummaryofTheThirdReportofTheNationalCholesterolEducationProgram(NCEP)ExpertPanelonDetection,Evaluation,AndTreatmentofHighBloodCholesterolInAdults(AdultTreatmentPanelIII).JAMA(2001)285:2486-97)。已知可活化PPAR的化合物實(shí)例，包括主要活化PPARy或PPARy和PPARa的蓬唑烷二酮類(如羅格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、MK767(KRP-297)、MCC隱555、R畫483、CS-01、NC2100、DRF陽2189、PAT-5A、NIP-221、奈托格列酮(netoglitazone)、巴拉格列酮(balaglitazone)、rivoglitazone)、和可活化PPARy、PPARa和PPAR5的任何組合的非p塞唑烷二酮類(non國thiazolidinedione)(如JTT國501、LSN862、DRF4832、LM4156、LY510929、LY519818、TY51501、X334)、一些基于酪氨酸的書f生物(如GW1929、GW7845)、基于苯乙酸的衍生物、酚噁。秦苯丙酸衍生物、(如DRF2725、DRF2189)、基于肉桂酸(cina醒icacid)和二氫肉桂酸(dihydrocinammicacid)的衍生物(如tesaglitazar(AZ242))和3-苯基-7-丙基苯并噁唑(propylbenzisoxazoles)(AdamsAD，等BioorgMedChemLett.(2003)13:931-5)，其可活化PPARy與PPARa和/或PPAR5。盡管可得到主要是活化單獨(dú)的PPARa或單獨(dú)的PPARS的化合物，這些化合物通常也可以造成至少一定程度的PPARy活化作用。雖然已證明可活化PPARy的藥物對于預(yù)防和治療2型糖尿病以及多種其它疾病是有價(jià)值的，但是目前可用的藥劑可引起副作用或加重某些疾病而限制這些配體的臨床應(yīng)用和安全性。由僅活化PPARy或同時(shí)活化其它PPAR的瘞唑烷二酮類和非噻唑烷二酮類化合物引起或加重的主要限制性副作用或疾病中，有一些是液體潴流、外周水腫、肺水腫和充血性心力衰竭。羅格列酮和吡格列酮已在包括美國和整個(gè)歐共體的很多國家獲得管理部門對其治療2型糖尿病的批準(zhǔn)。在世界范圍內(nèi)使用這些藥物廣泛積累起來的經(jīng)驗(yàn)表明，p塞唑烷二酮類可引起液體潴流，能夠加重或?qū)е滤[和/或充血性心力衰竭(CHF)?；加羞M(jìn)行性水腫的病人在噻唑烷二酮類治療時(shí)易于7出現(xiàn)副作用，特別是如果這種治療與胰島素用藥相結(jié)合時(shí)，那么在這一群體中出現(xiàn)副作用的病人能占到16%。這是一個(gè)潛在的嚴(yán)重問題，因?yàn)樵诳赡苡绵邕蛲槎惢蚱渌青邕蛲槎惣?dòng)劑治療患2型糖尿病的病人中，有很高比例的所述患者患有CHF或由于他們的高心血管風(fēng)險(xiǎn)而易患CHF。由PPAR活化劑引起的液體潴留不僅能夠造成體積膨脹和外周水腫，還可誘導(dǎo)或加重危脅生命的疾病如CHF和肺水腫。因此，有相當(dāng)大的興趣在于鑒定和利用那些不會(huì)引起實(shí)質(zhì)上的液體潴留也因此不會(huì)增加水腫和充血性心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)的PPARy活化劑。當(dāng)前的發(fā)明涉及到令人驚奇的發(fā)現(xiàn)，即具體的ARB可以增加PPARy的活性，可用于治療或預(yù)防2型糖尿病、代謝綜合征以及其它能夠?qū)PAR活化劑或PPAR活化作用有反應(yīng)的疾病，而不會(huì)增加液體潴留、外周水腫、肺水腫或充血性心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。盡管以前的研究已證明給藥ARB的病人患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)低于給藥其它抗高血壓藥物的病人的所述風(fēng)險(xiǎn)，但還是不能預(yù)測具體的ARB可以用于預(yù)防或治療2型糖尿病、代謝綜合征或其它對PPAR配體有反應(yīng)的疾病。還不清楚究竟是ARB事實(shí)上降低糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)還是其所相對比的藥物增加了糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。舉例來說，給藥ARB的病人患低糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)低于給藥P-受體阻斷劑或噻溱類利尿劑的病人，是由于P-受體阻斷劑和噻溱類利尿劑能夠加重胰島素抵抗的事實(shí)，因此，將ARB與其它藥劑相對比的臨床研究結(jié)果不能用于預(yù)測ARB是否能夠用于預(yù)防或治療糖尿病或其它對PPARy活化劑有反應(yīng)的疾病。已有數(shù)個(gè)試驗(yàn)研究ARB對葡萄糖動(dòng)態(tài)平衡的影響，但結(jié)果是相互矛盾并有爭議的(關(guān)于這個(gè)主題的綜述見BemobichE,等Drugs(2002)62:1295-1314)。不能得到可一致地證明ARB可以提高胰島素敏感性、減弱胰島素抵抗、或可用于治療或預(yù)防2型糖尿病、代謝綜合征、或其它胰島素抵抗綜合征的數(shù)據(jù)。在醫(yī)學(xué)和科學(xué)文獻(xiàn)中的專家觀點(diǎn)堅(jiān)持，阻斷血管緊張素II1型受體(ARB)的藥物(也已知為"沙坦類(sartans)")是"代謝中性的"(EpsteinM.AngiotensinIIReceptorAntagonists:CurrentStatus.In:AngiotensinIIReceptorAntagonists.EpsteinMandBrunnerHR(eds)，Hanley&Belfus,Inc.,Philadelphia,(2002)pp257-261)。例如，ARB洛沙坦對葡萄糖代謝、胰島素敏感性、以及患輕微高血壓病人的血清濃度的影響都是中性的(BemobichE，etal.Drugs(2002)62:1295-1314)，而在對糖尿病人的臨床研究中，坎地沙坦(candesartan)不改變他們的血紅蛋白A1C、葡萄糖濃度或脂質(zhì)圖譜(lipidprofile)(EasthopeSE，等Drugs2002;62:1253-87)。在最近的一個(gè)臨床試驗(yàn)中(生活試驗(yàn)(LIFE實(shí)驗(yàn))，其中將ARB洛沙坦(losartan)與P-受體阻斷劑阿替洛爾(atenolol)相比較，在阿替洛爾處理的病人中新發(fā)的2型糖尿病發(fā)病率高于那些用洛沙坦處理的病人(DahlofB,等Lancet(2002)359:995-1003)。然而，例如阿替洛爾的(3-受體阻斷劑，已知在臨床上是致糖尿病的，并且能夠促進(jìn)或加重胰島素抵抗因而促進(jìn)2型糖尿病的出現(xiàn)(TeuscherAU，等JHypertensSuppl.(1997)15:S67-75)。因此，在該研究中使用洛沙坦時(shí)新發(fā)2型糖尿病的低發(fā)病率結(jié)果，實(shí)際上是反應(yīng)出使用阿替洛爾時(shí)新發(fā)2型糖尿病發(fā)病率增加的結(jié)果。研究表明，，用ARB坎地沙坦處理的病人與用噻。秦類利尿劑處理的病人相比新發(fā)糖尿病發(fā)病率較低，也顯示出ARB坎地沙坦并沒有降低糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，而是噻。秦類利尿劑增加了糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。由此可得到結(jié)果為，現(xiàn)有技術(shù)不能用于預(yù)測洛沙坦、替米沙坦(telmisartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、或任何其它ARB能夠用于預(yù)防或治療2型糖尿病、代謝綜合征、或其它形式的胰島素抵抗。而且，因?yàn)锳RB有重要的結(jié)構(gòu)化學(xué)差異，任何利用一種ARB獲得的不平?；蚍穷A(yù)期結(jié)果都不能預(yù)測在使用其它ARB時(shí)也會(huì)得到相似的結(jié)果。在肥胖朱克大鼠(Zuckerrat)中，Henriksen等發(fā)現(xiàn)口服極高劑量的厄貝沙坦提高胰島素敏感性但明顯無法提高脂質(zhì)的水平(HenriksenEJ，等SelectiveangiotensinIIreceptorantagonismreducesinsulinresistanceinobeseZuckerrats.Hypertension.(2001)38:884-90)。但是，肥胖朱克大鼠是由于在leptin受體發(fā)生突變造成的不正常的肥胖和胰島素抵抗形式，Henriksen研究的該大鼠沒有2型糖尿病。人類中l(wèi)eptin受體突變是極其少見的，而且在人來中幾乎從來沒有造成過2型糖尿病、肥胖、胰島素抵抗、或代謝綜合征。因此，Henriksen等發(fā)現(xiàn)極高劑量厄貝沙坦能夠在肥胖朱克大鼠中提高胰島素敏感性的研究，不能用于預(yù)測或暗示厄貝沙坦或任何其它ARB可用于在體內(nèi)活化PPARy或用于治療或預(yù)防人的2型糖尿病、代謝綜合征、或其它胰島素抵抗綜合征。2002年，在本發(fā)現(xiàn)完成以后，Sharma及其同事報(bào)道非常高濃度的血管緊張素II可以抑制人類前脂肪細(xì)胞的分化，而高濃度的厄貝沙坦可以增強(qiáng)9月旨肪合成(JankeJ，等Matureadipocytesinhibitinvitrodifferentiationofhumanpreadipocytesviaangiotensintype1receptors.Diabetes.(2002)51:1699-707)?；谶@些發(fā)現(xiàn)以及表明缺乏脂肪組織可通過在肌肉、肝臟和胰腺中過度貝5存月旨肪(DanforthE,Jr.FailureofadipocytedifferentiationcausestypeIIdiabetesmellitusNatGenet.(2000)26:13)而促成糖尿病的最近證據(jù)，Sharma及其同事提出，阻斷腎臟血管緊張素系統(tǒng)本身有可能通過促進(jìn)脂肪細(xì)胞的募集(recmi加ent)和分化從而可預(yù)防糖尿病(SharmaAM,等Angiotensinblockadepreventstype2diabetesbyformationoffatcells.Hypertension.(2002)40:609-11)。在當(dāng)前的研究中，我們已發(fā)現(xiàn)中等濃度的替米沙坦和較高濃度的厄貝沙坦可活化已知能夠促進(jìn)脂肪合成的PPARY，然而，其它ARB不能表現(xiàn)出對PPARY活性或脂肪合成的任何效果。因此，阻斷血管緊張素受體本身不足以促進(jìn)增加的PPARy活性或脂肪合成，因而不足以預(yù)防或治療2型糖尿病、或包括代謝綜合征在內(nèi)的任何其它胰島素抵抗綜合征。大量臨床和試驗(yàn)研究顯示，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑可以在高血壓病人中提高胰島素敏感性并降低新發(fā)2型糖尿病的發(fā)病率，由此該問題再次^皮提出，即通過其它方法如采用血管緊張素受體阻斷劑(ARB)在藥理學(xué)上中斷腎臟血管緊張素系統(tǒng)，是否可被預(yù)測用于預(yù)防或治療2型糖尿病或其它胰島素抵抗綜合征(YusufS，等Ramiprilandthedevelopmentofdiabetes.JAMA.2001;286:1882-5;HanssonL，etal.EJfectofangiotensin畫converting-enzymeinhibitioncomparedwithconventionaltherapyoncardiovascularmorbidityandmortalityinhypertension:theCaptoprilPreventionProject(CAPPP)randomizedtrial.Lancet.(1999)353:611-6;Majoroutcomesinhighriskhypertensivepatientsrandomizedtoangiotensin-convertingenzymeinhibitororcalciumchannelblockervsdiuretic:TheAntihypertensiveandLipid-LoweringTreatmenttoPreventHeartAttackTrial(ALLT).JAMA.(2002)288:2981-97;BemobichE，等Theroleoftheangiotensinsystemincardiacglucosehomeostasis:therapeuticimplications.Drugs.(2002)62:1295-314)。然而，最近的研究已經(jīng)表明ACE抑制劑的胰島素敏感化效應(yīng)與其對激肽代謝的影響相關(guān)，而不與對腎素-血管緊張素系統(tǒng)的影響相關(guān)(TomiyamaH，等Kininscontributetotheimprovementofinsulinsensitivityduringtreatmentwithangiotensinconvertingenzymeinhibitor.Hypertension.(1994)23:450-5;ShiuchiT,等ACEinhibitorimprovesinsulinresistanceindiabeticmouseviabradykininandNO.Hypertension.(2002)40:329-34;BernobichE,等Theroleoftheangiotensinsystemincardiacglucosehomeostasis:therapeuticimplications.Drugs.(2002)62:1295-314)。因ot匕,基于利用ACE抑制劑的研究結(jié)果，還不能預(yù)測任何現(xiàn)存的ARB能夠活化PPARy，并可用于預(yù)防或治療2型糖尿病、代謝綜合征或任何其它胰島素才氐抗綜合4正。發(fā)明概述盡管不希望受理論限制，但可活化PPARy的藥物能夠通過許多機(jī)制造成潴流。本發(fā)明的一個(gè)令人驚奇的特征是，通常由那些活化PPARY的藥物引起的液體潴流，可以通過阻斷血管緊張素II的1型受體來防止或減弱。因?yàn)榭赡苡卸喾N機(jī)制參與由PPARY配體引起的液體潴流，還不能預(yù)測阻斷血管緊張素受體能夠在人體內(nèi)預(yù)防或減弱由PPARY配體引起的液體潴流。因此，還不能預(yù)測可活化PPAR的ARB可用于治療或預(yù)防2型糖尿病、代謝綜合征、或其它胰島素抵抗綜合征，并且不會(huì)增加液體潴流、水腫或充血性心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。直到本文所述的目前的發(fā)現(xiàn)為止，一直不知道具體的ARB可以增加PPARy的活性。因此，還不能預(yù)測具體的ARB可用于治療或預(yù)防胰島素抵抗綜合征、2型糖尿病、代謝綜合征或其它已知可由增加PPARY活性的藥物治療的疾病。當(dāng)前的發(fā)現(xiàn)還提供了經(jīng)改良的方法，通過施用同時(shí)可拮抗血管緊張素II的1型受體的PPAR活化劑，來預(yù)防和治療炎癥疾病，并且不會(huì)促進(jìn)或加重液體潴流、外周水腫、肺水腫或充血性心力衰竭。盡管長期以來認(rèn)為可活化PPAR或阻斷血管緊張素II的1型受體的化合物具有抗炎癥作用，但還不能預(yù)測具體化合物會(huì)具備即能活化PPAR又能阻斷血管緊張素受體的能力。因?yàn)榇祟惢衔锿ㄟ^多種途徑發(fā)揮抗炎癥作用(PPAR途徑和血管緊張素受體途徑)，他們能提供比PPAR活化劑或ARB單獨(dú)存在時(shí)更強(qiáng)的治療或預(yù)防炎癥疾病能力。此類活化PPAR并阻斷血管緊張素受體的化合物也優(yōu)于iiPPAR活化劑，因?yàn)榕c當(dāng)前所/H人的PPAR活化劑不同，本發(fā)明中的化合物不會(huì)促進(jìn)或加重液體潴流、外周水肺、肺水腫或心力衰竭。當(dāng)前的發(fā)明描述了令人驚奇的發(fā)現(xiàn)，即現(xiàn)已存在或可開發(fā)出能阻斷血管緊張素ii的1型受體的藥物(血管緊張素受體阻斷劑或ARB)，并且該藥物也可提高ppary的活性。也就是說，存在一些既可作為arb也可作為ppar活化劑起作用的藥物。此類藥劑包括但不僅限于替米沙坦和厄貝沙坦，能夠用于預(yù)防或治療2型糖尿病、代謝綜合征、胰島素抵抗和其它包括炎癥疾病在內(nèi)的對PPARY活化起反應(yīng)的疾病，并不會(huì)引起液體潴留、水腫、或充血性心力衰竭。因此，血管緊張素阻斷劑如替米沙坦和厄貝沙坦可令人驚奇地用于處理那些本領(lǐng)域內(nèi)的熟練技術(shù)人員已知對PPARY活化劑有反應(yīng)的疾病，且同時(shí)不會(huì)造成潴留、水肺或充血性心力衰竭。由于arb增加ppary的活性而不會(huì)造成實(shí)質(zhì)上的液體潴留，并且不會(huì)增加水胂和CHF的風(fēng)險(xiǎn)，因此他們比目前爿/H人的增加PPARY活性的藥物表現(xiàn)出顯著的進(jìn)步。這里提供了能夠增加ppary活性的具體arb實(shí)例，還一起提供了對這些藥劑新臨床用途的說明，以及此類應(yīng)用的用藥指導(dǎo)(instruction)。本發(fā)明還說明了一個(gè)事實(shí)，那就是可開發(fā)出也能增加ppary或PPARy和PPARa的活性的新ARB。此類新ARB也能用于治療或預(yù)防2型糖尿病、代謝綜合征、以及其它能對活化PPAR類藥物給藥有反應(yīng)的疾病，并不會(huì)促進(jìn)液體潴留、外周水腫、肺水腫或充血性心力衰竭。由于本發(fā)明中的化合物除了阻斷血管緊張素ii的1型受體外還可活化PPAR，該化合物提供了一種比阻斷血管緊張素II1型受體而不活化PPAR的化合物更有效的方法，來治療或預(yù)防包括動(dòng)脈粥樣硬化在內(nèi)的炎性和代i射i生疾病。還令人驚奇的是，通過在活化ppary的化合物之前或與之同時(shí)施用ARB或ACE抑制劑，不論是以獨(dú)立藥丸或藥片或膠嚢方式給藥，還是將兩個(gè)藥物配制于同一藥丸或藥片或膠嚢中，它仍可以預(yù)防或治療葡萄糖不耐受(glucoseintolerance)或2型糖尿病以及其它PPAR反應(yīng)性疾病，而不會(huì)造成液體潴流、水腫或充血性心力衰竭。性疾病，而不會(huì)引起、促進(jìn)或加重液體潴流、外周水腫、肺水腫、或充血性心力衰竭的方法，所述方法是通過對有此需要的哺乳動(dòng)物施用具治療有12效量的化合物，以部分或完全活化過氧化物酶體增生物活化的受體(PPAR)，并部分或完全抑制、拮抗或阻斷血管緊張素II的1型受體的活性。在一個(gè)實(shí)施方案中該哺乳動(dòng)物是人類兒童、青少年或成年人，治療有效量的所述化合物是用來制備治療人代謝疾病的藥劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，該化合物單獨(dú)提高PPAR亞型、PPARy或PPARy-視黃醛衍生物(retinoid)X受體(PPARy-RXR)異源二聚體的活性，或是同時(shí)伴隨著PPARa、PPARS、或PPARa和PPAR5活性的提高。在一個(gè)實(shí)施方案中，該化合物以可藥用的劑型并以治療有效量給藥，以防治性預(yù)防、減慢、延緩或治療代謝性病癥或疾病，所述病癥或疾病選自下組之一胰島素抵抗、葡萄糖不耐受、糖耐量減低(impairedglucosetolerance)、空腹血清葡萄糖減低(impairedfastingserumglucose)、空腹血糖減低、高胰島素血癥、前驅(qū)糖尿病、l型糖尿病、2型糖尿病、胰島素抵抗性高血壓、代謝綜合征、代謝性高血壓綜合征、(代謝)綜合征X、代謝不良綜合征(dysmetabolicsyndrome)、月巴胖、內(nèi)臟月巴大(visceralobesity)、高甘油三酯血癥、血清游離脂肪酸濃度升高、血清C-反應(yīng)蛋白濃度升高、血清脂蛋白(a)濃度升高、血清同型半胱氨酸濃度升高、血清致密性小分子(dense)低密度脂蛋白(LDL)-膽固醇濃度升高、血清脂蛋白相關(guān)的磷脂酶(A2)濃度升高、血清高密度脂蛋白(HDL)-膽固醇濃度降低、血清HDL(2b)-膽固醇濃度降低、以及血清脂連蛋白(adiponectin)濃度降低。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，如美國專利6，100,252(HeterocycliccompoundsandtheiruseasangiotensinantagonistsbyNaka，等)中所描述，該化合物有如下通式(其中Rl是任選取代的烴基，其任選地通過雜原子鍵合；R2是任選取代的5-7元雜環(huán)殘基，其具有能組成該環(huán)的羰基、硫代羰基、任選氧化的硫原子或可轉(zhuǎn)變成它們的基團(tuán)；X是位于Y環(huán)和W環(huán)之間的直接鍵合或是長度為兩個(gè)以下原子的間隔區(qū)；W和Y互相獨(dú)立，并且是任選含有雜原子的任選取代的芳香烴殘基或任選取代的雜環(huán)殘基；n是整數(shù)l或2;構(gòu)成雜環(huán)殘基的a和b互相獨(dú)立，并且是一個(gè)或兩個(gè)任選取代的碳或雜原子；c是任選取代的碳或雜原子；并且在下面的結(jié)構(gòu)式組中位于構(gòu)成該環(huán)的相鄰兩個(gè)原子上的取代彼此之間任選地鍵合，以便與所述構(gòu)成該環(huán)的兩個(gè)原子一起形成5-6元環(huán))，或其可藥用的鹽、或其可藥用的溶劑化物。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，該化合物配制成口服給藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該化合物配制成局部給藥。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，該化合物是替米沙坦、或其類似物。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，該化合物是厄貝沙坦、或其類似物。在一些實(shí)施方案中，總有效日口服給藥劑量是選自約20mg1000mg的范圍。性疾病的化合物的方法，所述通過挑選具有下列特征的化合物來進(jìn)行(a)至少部分活化過氧化物酶體增生物活化的受體(PPAR);以及(b)至少部分抑制、拮抗或阻斷血管緊張素IIl型受體的活性。在一些實(shí)施方案中，該方法還進(jìn)一步包括篩選不會(huì)在哺乳動(dòng)物體內(nèi)造成、促進(jìn)、或加重液體潴留、夕卜周水腫、肺水腫或充血性心力衰竭的化合物。本發(fā)明還涉及方法，所述方法是通過對有需要的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的化合物來進(jìn)行治療，所述治療有效量足以(a)至少部分活化過氧化物酶體增生物活化的受體(PPAR)，和(b)至少部分抑制、拮抗或阻斷血管緊張素II的1型受體的活性。2.—種使用治療有效量的化合物來制備藥物組合物的方法，其中所述治療有效量足以(a)至少部分活化過氧化物酶體增生物活化的受體(PPAR)，和(b)至少部分抑制、拮抗或阻斷血管緊張素II的1型受體的活性，所述藥物組合物用于治療或預(yù)防性防治人的炎性或代謝性疾病。3.項(xiàng)1和2任何一個(gè)的方法，其中所述治療或預(yù)防性防治炎性或代謝性疾病不會(huì)在人或非人哺乳動(dòng)物中造成、促進(jìn)、或加重液體潴流、外周水腫、肺水腫或充血性心力衰竭。4.項(xiàng)l的方法，其中所述化合物以可藥用的形式來給藥。5.項(xiàng)1和2任何一個(gè)的方法，其中所述化合物的治療有效量足以預(yù)防性防治、減慢、延緩或治療選自下組的至少一種代謝性疾病胰島素抵抗、葡萄糖不耐受、葡萄糖耐量減低、空腹血清葡萄糖減低、空腹血糖減低、高胰島素血癥、前驅(qū)糖尿病、l型糖尿病、2型糖尿病、胰島素抵抗性高血壓、代謝綜合征、代謝性高血壓綜合征、(代謝)綜合征x、代謝不良綜合征、肥胖、內(nèi)臟肥大、高甘油三酯血癥、血清游離脂肪酸濃度升高、血清C-反應(yīng)蛋白濃度升高、血清脂蛋白(a)濃度升高、血清同型半胱氨酸濃度升高、血清致密性小分子低密度脂蛋白(LDL)-膽固醇濃度升高、血清脂蛋白相關(guān)的磷脂酶(A2)濃度升高、血清高密度脂蛋白(HDL)-膽固醇濃度降低、血清HDL(2b)-膽固醇濃度降低或血清脂連蛋白濃度降低。6.項(xiàng)1和2任何一個(gè)的方法，其中所述化合物增強(qiáng)ppar亞型、ppary或ppary-視黃醛x受體(ppary-rxr)異源二聚體的活性。。7.項(xiàng)6的方法，其中所述ppar亞型、ppary或ppary-視黃醛衍生物x受體(ppary-rxr)的異源二聚體的活性增加伴有ppara或ppar5中至少一種的活性的增加。8.項(xiàng)6的方法，其中所述化合物的治療有效量足以預(yù)防性防治、減慢、延緩或治療選自下組的至少一種代謝性疾病胰島素抵抗、葡萄糖不耐受、葡萄糖耐量減低、空腹血清葡萄糖減低、空腹血糖減低、高胰島素血癥、前驅(qū)糖尿病、l型糖尿病、2型糖尿病、胰島素抵抗性高血壓、代謝綜合征、代謝性高血壓綜合征、(代謝)綜合征x、代謝不良綜合征、肥胖、內(nèi)臟肥大、高甘油三酯血癥、血清游離脂肪酸濃度升高、血清C-反應(yīng)蛋白濃度升高、血清脂蛋白(a)濃度升高、血清同型半胱氨酸濃度升高、血清致密性小分子低密度脂蛋白(LDL)-膽固醇濃度升高、血清脂蛋白相關(guān)的磷脂酶(A2)濃度升高、血清高密度脂蛋白(HDL)-膽固醇濃度降低、血清HDL(2b)-膽固醇濃度降低或血清脂連蛋白濃度降低。9.項(xiàng)6的方法，其中所述化合物為具有以下通式的化合物、或其可藥用的鹽、或其可藥用的溶劑化物15其中Rl是任選取代的烴基，其任選地通過雜原子鍵合；R2是任選取代的5-7元雜環(huán)殘基，其具有能組成該環(huán)的羰基、硫代羰基、任選氧化的硫原子或可轉(zhuǎn)變成它們的基團(tuán)；X是位于Y環(huán)和W環(huán)之間的直接鍵合或是長度為兩個(gè)以下原子的間隔區(qū)；W和Y獨(dú)立地是任選含有雜原子的任選取代的芳香烴殘基或任選取代的雜環(huán)殘基；n是整數(shù)l或2;構(gòu)成雜環(huán)殘基的a和b獨(dú)立地是一個(gè)或兩個(gè)任選取代的碳源自或雜原子；c是任選取代的碳或雜原子；并且在下式所示基團(tuán)中,該壞的和鄰岡個(gè)席-rJi的取代丞敬此《岡1亡遠(yuǎn)地鍵合，以便與所述構(gòu)成該環(huán)的兩個(gè)原子一起形成5-6元環(huán)。10.項(xiàng)9的方法，其中所述化合物經(jīng)配制用于口服給藥。11.項(xiàng)9的方法，其中所述化合物經(jīng)配制用于局部給藥。12.項(xiàng)10的方法，其中所述化合物是替米沙坦或其類似物。13.項(xiàng)12的方法，其中總有效日口服給藥劑量選自約20mg-約1000mg的范圍。14.項(xiàng)10的方法，其中所述化合物是厄貝沙坦或其類似物。15.項(xiàng)14的方法，其中總有效日口服給藥劑量選自約20mg-約1000mg的范圍。16.篩選化合物的方法，其中所述化合物用于治療或預(yù)防性防治非人哺乳動(dòng)物中的炎性或代謝性疾病，所述方法包括選擇具有以下能力的化合物(a)至少部分活化過氧化物酶體增生物活化的受體(PPAR);和(b)至少部分抑制、拮抗或阻斷血管緊張素II的l型受體的活性。17.篩選用于制備藥物組合物的化合物的方法，所述藥物組合物用于治療或預(yù)防性防治人的炎性或代謝性疾病，所述方法包括選擇一種化合物，其能夠(a)至少部分活化過氧化物酶體增生物活化的受體(PPAR);和(b)至少部分抑制、拮抗或阻斷血管緊張素II的l型受體的活性。18.項(xiàng)16或17任何一個(gè)的方法，還包括選擇化合物，所述化合物不會(huì)在哺乳動(dòng)物中造成、促進(jìn)或加重選自液體潴流、外周水腫、肺水肺或充血性心力衰竭中的至少一種癥狀。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及一種方法，其通過施用一種既可以增加過氧化物酶體增生物活化的受體活性，又可以阻斷/拮抗血管緊張素II的1型受體活性的化合物，來預(yù)防、延遲或治療胰島素抵抗、前驅(qū)糖尿病、葡萄糖不耐受、葡萄糖耐量減低、代謝綜合征、2型糖尿病、或其它胰島素抵抗綜合征，并且不會(huì)造成系統(tǒng)性液體潴留或增加液體潴留、外周水腫、肺水腫、或充血性心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。本發(fā)明還涉及具體血管緊張素III型受體阻斷劑(ARB)的新臨床用途，其根據(jù)是發(fā)現(xiàn)該化合物可以提高過氧化物酶體增生物活化的受體(PPAR)、PPARy、PPARa、或PPAR(3或其任何組合形式的活性，而且可用于治療和預(yù)防PPAR-調(diào)控的疾病以及它們的并發(fā)癥，所述并發(fā)癥包括代謝性、炎性、增生性以及心血管疾病等，這些疾病以前沒有被認(rèn)為是ARB的治療靶或者沒有認(rèn)識(shí)到本發(fā)明的ARB比不會(huì)活化PPAR的ARB更有效。本發(fā)明還涉及用于開發(fā)和應(yīng)用藥物的方法，此類藥物具有雙功能，可以阻斷或抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)并且活化PPAR。本發(fā)明的另一方面涉及篩選化合物文庫的方法，以確定哪些有可能作為本發(fā)明應(yīng)用的候選物。定義人類病人的體表指數(shù)(BMI)定義為體重公斤數(shù)除以身高米數(shù)的平方，由此得到BMI的單位是kg/m2。超重定義為個(gè)體的BMI大于或等于25kg/m2并小于30kg/m2的情況。肥胖定義為個(gè)體BMI大于或等于30kg/m2的情況。在另一方面，術(shù)語肥大用于意指內(nèi)臟肥大。內(nèi)臟肥大定義為腰臀比在男性為1.0，女性為0.8時(shí)的情況，這在另一方面表征了胰島素抵抗和前驅(qū)糖尿病發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。17血糖正常定義為受試對象的空腹血糖濃度在正常范圍的情況，就是在大于70mg/dl(3.89mmol/L)并小于110mg/dl(6.11mmol/L)?？崭惯@個(gè)詞就是作為醫(yī)學(xué)術(shù)語的通常含義。葡萄糖耐量減少(IGT)定義為,受試對象的空腹血糖濃度或空腹血清葡萄糖濃度大于110mg/dl并小于126mg/dl(7.00mmol/L)的情況，或者餐后2小時(shí)血糖濃度或血清葡萄糖濃度大于140mg/dl(7.78mmol/L)并小于200mg/dl(11.11mmol/L)的情況。術(shù)語葡萄糖耐量減少也意圖用于空腹葡萄糖減少的情況。高胰島素血癥定義為如下情況，其中受試對象具有胰島素抵抗、血糖水平正?；虿徽?，其空腹或餐后血清或血漿胰島素濃度升高，并超過沒有胰島素抵抗、腰-臀比<1.0(對男性來說)或<0.8(對女性來說)的正常瘦個(gè)體的水平。術(shù)語"胰島素敏感化"、"胰島素抵抗改善"或"胰島素抵抗降低"是同義的并可互換使用。胰島素抵抗定義為一種狀態(tài),其中循環(huán)胰島素的水平超過了維持正常血糖狀態(tài)所要求的對葡萄糖負(fù)載的正常反應(yīng)水平(FordES,等JAM4.(2002)287:356-9)。胰島素抵抗以及有胰島素抵抗的病人對治療的反應(yīng)，可通過評估對月夷島素4氐抗的動(dòng)態(tài)平衡才莫型評估(homeostasismodelassessmenttoinsulinresistance)(HOMA-IR)得分來定量，所述HOMA-IR是可靠的胰島素抵抗指示物(KatsukiA,等DiabetesCare2001;24:362-5)。通過動(dòng)態(tài)平衡評估模型(HOMA)-IR得分對胰島素抵抗的估計(jì)是用以下公式(GalvinP,等DiabetMed1992;9:921-8)計(jì)算的HOMA-IR=[空腹血清胰島素(lU/mL)]x[空腹血漿葡萄糖(mmol/L)/22.5]易患IGT或2型糖尿病的病人，是那些血糖水平正常又存在高胰島素血癥并根據(jù)定義為胰島素抵抗性的病人。有胰島素抵抗的典型病人通常超重或肥胖。術(shù)語前驅(qū)胰島素是指其中個(gè)體有患2型糖尿病的傾向。前驅(qū)糖尿病將葡萄糖耐量減少的定義范圍擴(kuò)展為包括空腹血糖在正常高范圍內(nèi)即>100mg/dL(丄B,Meigs，等Diabetes2003;52:1475-1484)并具有空腹高胰島素血癥(血漿胰島素濃度升高)的個(gè)體。鑒定前驅(qū)胰島素為嚴(yán)重健康威脅的科學(xué)和醫(yī)學(xué)根據(jù)公布于題為"2型糖尿病的預(yù)防或延緩"的研究狀況表(PositionStatement)中，它是由美國糖尿病協(xié)會(huì)(AmericanDiabetesAssociation)和糖尿病和消化及腎臟疾病國立研究所(theNationalInstituteofDiabetesandDigestiveandKidneyDiseases)聯(lián)合^^開的(DiabetesCare2002;25:742-749)。那些具備以下兩個(gè)或更多條件的個(gè)體有可能有胰島素抵抗1)超重或肥胖；2)高血壓；3)高血脂；4)一或多個(gè)一級IGT或2型糖尿病診斷相關(guān)指標(biāo)。胰島素抵抗可通過計(jì)算HOMA-IR得分在這些個(gè)體中進(jìn)行確認(rèn)。為本發(fā)明的目的，胰島素抵抗定義為這種臨床情況，其中個(gè)體HOMA-IR得分>4.0或HOMA-IR得分高于進(jìn)行葡萄糖和胰島素的實(shí)驗(yàn)室所限定的正常值上限。2型糖尿病定義為其受試對象空腹血糖或血清葡萄糖濃度大于125mg/dl(6.94mmol/L)的情況。代謝綜合征,也叫做綜合征X(在代謝疾病的背景下使用時(shí))或代謝疾病綜合征，是胰島素抵抗的主要特征混合在一起的綜合征(LaaksonenDE，等AmJEpidemiol2002;156:1070-7)。根據(jù)ATPIII/NCEP的指南(ExecutiveSummaryoftheThirdReportoftheNationalCholesterolEducationProgram(NCEP)ExpertPanelonDetection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdults(AdultTreatmentPanelIII)JAMA:JournaloftheAmericanMedicalAssociation(2001)285:2486-2497),當(dāng)有三個(gè)或更多的下列風(fēng)險(xiǎn)因子存在時(shí)，可診斷為代謝綜合征1.腹部肥胖，定義為男性腰圍>40英寸或102cm,而女性腰圍>35英寸或94cm。2.甘油三酯>150mg/dL。3.男性HDL-膽固醇〈40mg/dL。4.血壓>130/85謹(jǐn)Hg(SBP>130或DBP》85)。5.空腹血糖>110mg/dL。NCEP定義已經(jīng)過-瞼證(LaaksonenDE，etal.AmJEpidemiol.(2002)156:1070-7)。術(shù)語充血性心力衰竭(CHF)包括任何病因的心力衰竭、包括但不限于心臟舒張功能不良的心力衰竭、心臟收縮功能不良的心力衰竭、心臟肥大相關(guān)的心力衰竭、以及由感染性心肌炎、炎癥性心肌炎、化學(xué)性心肌炎、任194可病因的心月幾病、月巴大性心月幾病、先天心月幾病、以及與缺血性心臟病或心肌梗塞相關(guān)的心肌病造成的心力衰竭。術(shù)語PPAR是指PPARa、PPARy和PPARS中的一個(gè)或其任意組合。術(shù)語PPARy是指PPARy、PPARy2、PPARy3中的一個(gè)或其任意組合。術(shù)語PPAR活化劑或PPARy活化劑，是指任何能通過任何機(jī)制增加PPARy或PPARy與視黃酪衍生物X受體(RXR)的異源二聚體的活性或造成其活性增加的化合物，其可以通過與PPARy或RXR結(jié)合直接起作用，也可以通過能夠作用于PPARy或PPARy-RXR異源二聚體影響基因表達(dá)的能力的任何其它機(jī)制間接地起作用。此類PPAR活化劑可以單獨(dú)影響PPARy活性，也可以同時(shí)活化其它PPAR,包括PPARa和/或PPARS。PPAR-依賴的疾病是這樣的病，其中1)施用PPAR配體可以減慢、改善、終止或逆轉(zhuǎn)病理過程，和/或2)該病與PPAR上游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的損傷及其與基因轉(zhuǎn)錄機(jī)制的相互作用有關(guān)，和/或3)通過PPAR配體(PPARa、PPARy、PPAR5)的活化、部分活化或拮抗作用，預(yù)防、改善、治愈、阻止所述疾病或病理過禾呈。血管緊張素II-依賴的疾病是這樣的疾病,其中l(wèi))施用ATl受體拮抗劑可以減慢、改進(jìn)、終止或逆轉(zhuǎn)病理過程，和/或2)該病與RAAS系統(tǒng)中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的損傷有關(guān)，和/或3)通過血管緊張素II活化AT1受體能夠促進(jìn)或加重該病，初始步驟是血管緊張素II與ATI受體相結(jié)合。由于血管緊張素II是原炎性介質(zhì)(pro-inflammatorymediator),因此血管緊張素II依賴的疾病在本質(zhì)上i人為是炎癥性的(PhillipsMI，KagiyamaS.CurrOpinInvestigDrugs2002;3:569-77)。ARB具有改善炎癥疾病的潛力，又因?yàn)镻PAR配體也可作為作用機(jī)制不同的抗炎癥劑，雙ARB/PPAR配體對炎性疾病將會(huì)有新的、更有效的、協(xié)同的效果(ThamDM,etal.PhysiolGenomics2002;11:21-30)。炎性疾病是與免疫系統(tǒng)功能疾病相關(guān)的疾病,例如但不限于l)炎癥性細(xì)胞因子(白介素(IL)-lp、IL-2、IL-6、IL-8、IL-12、腫瘤壞死因子-a、干擾素-y、單核細(xì)胞化學(xué)吸引劑(chemoattmctant)蛋白-l)的產(chǎn)生增加，2)Th2淋巴細(xì)胞向Thl淋巴細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)換增加或提高了Thl/Th2的比例，3)NK(殺傷)T淋巴細(xì)胞的功能不恰當(dāng)導(dǎo)致產(chǎn)生自身抗體，而缺少"自我"識(shí)別導(dǎo)致自身免疫性疾病，4)提高炎性核轉(zhuǎn)錄因子(NFAT、NF-KB、AP-1、JNK/STAT)的表達(dá)或活化，5)增加了iNOS的表達(dá)。增生性疾病是與以下相關(guān)的疾病:1)正常靜止細(xì)胞的病理性增生，2)細(xì)胞從其正常位置的病理性遷移(如腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移)，3)蛋白水解酶如基質(zhì)金屬蛋白酶(膠原蛋白酶、明膠酶、彈性蛋白酶)的病理性表達(dá)，4)如在增生性視網(wǎng)膜病變和腫瘤轉(zhuǎn)移中的病理性血管生成。血管生成(angiogenesis)是這樣一個(gè)過程，正常狀態(tài)的靜止內(nèi)皮細(xì)胞對生理或病理刺激(如子宮內(nèi)膜增生、損傷、肺瘤生長、或糖尿病性視網(wǎng)膜病)發(fā)生反應(yīng)，導(dǎo)致血管的病理性增生(新生血管形成(neovascularization))。病理性血管生成(新生血管形成)是非調(diào)控性的、不受約束的過程，結(jié)果導(dǎo)致不適當(dāng)?shù)难茉錾?，如腫瘤新生血管形成、淋巴管生成、以及胂瘤轉(zhuǎn)移。變性疾病(degenerativedisease)是與正常組織的變性(deterioration)或破壞(destruction)相關(guān)聯(lián)的疾病，其原因是免疫調(diào)控異常導(dǎo)致一個(gè)或多個(gè)炎性核轉(zhuǎn)錄因子、炎性細(xì)胞因子、以及其它炎性分子如蛋白酶(如MMP-9)和iNOS等上調(diào)，導(dǎo)致作為治療靶標(biāo)的細(xì)胞、組織或器官各自的病理性變性。術(shù)語心力衰竭包括充血性心力衰竭、心臟舒張機(jī)能不良的心力衰竭、心臟收縮機(jī)能不良的心力衰竭、心臟肥大相關(guān)的心力衰竭、以及由化學(xué)誘導(dǎo)的心肌病、先天性心肌病和與缺血性心臟病或心肌梗塞關(guān)聯(lián)的心肌病造成的心力衰竭。本發(fā)明涉及令人吃驚的發(fā)現(xiàn)，即一些ARB也可起到PPARy活化劑的作用，并用于預(yù)防、延遲、減慢、阻止或治療胰島素抵抗、前驅(qū)糖尿病、葡萄糖不耐受、葡萄糖耐量減低、代謝綜合征、2型糖尿病、或其它胰島素抵抗綜合征，以及其它對PPARy活化劑有反應(yīng)的疾病，而不會(huì)增加液體潴留、外周水腫、肺水腫、或充血性心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。因此本發(fā)明提供了具體ARB的新用途，其可用于治療和預(yù)防那些已知能夠?qū)μ岣逷PARy活性藥物有反應(yīng)的疾病，包括代謝性、內(nèi)分泌性、增生性、自身免疫性、免疫調(diào)節(jié)性和炎性疾病，以及一些感染性疾病。因此，本發(fā)明包括發(fā)現(xiàn)了如何制造、鑒定和使用能夠活化PPARY的藥物，與現(xiàn)有活化PPARY的藥物不同的是，所述藥物不會(huì)增加液體潴流、水腫、或充血性心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。本發(fā)明描述了可能用于制備和使用具有阻斷或抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)并且活化PPARy的雙重功能的化合物。本發(fā)明提供了此類以前沒有被認(rèn)識(shí)到有這種雙功能的化合物的具體例子，并且表明這些化合物可用于治療以前不知道能對此類化合物有反應(yīng)的疾病。因此，本發(fā)明包括驚人的發(fā)現(xiàn)，那就是可以用所述化合物來治療那些能對PPARy活化刑治療產(chǎn)生反應(yīng)的疾病。本發(fā)明提供了也可活化PPAR的ARB的新用途，其用于治療或預(yù)防已知可對PPAR配體反應(yīng)的疾病，具體是PPARy部分激動(dòng)劑或PPARy完全激動(dòng)劑。靶疾病包括代謝性、內(nèi)分泌性、增生性、退化性、自身免疫性、特應(yīng)性以及炎性疾病。本發(fā)明還涉及鑒定新的或以前不知道的ARB，其可活化PPAR，并且與其它PPARy活化劑相比降l氐了引起液體潴流、水腫、或充血性心力衰竭的可能性。因此，本發(fā)明包括發(fā)現(xiàn)了如何鑒定化合物，這些化合物阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，并且同時(shí)活化PPARy，而且其引起液體潴流、水腫或充血性心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)明顯是很低的。本發(fā)明提供了ARB的具體例子，其以前沒有被認(rèn)為有這種雙重功能，并且揭示了為什么這些化合物可用于治療以前不知道能夠?qū)υ摶衔锂a(chǎn)生反應(yīng)的疾病。因此，本發(fā)明包括驚人的發(fā)現(xiàn)，可將一些ARB用于治療或預(yù)防那些對PPAR配體處理產(chǎn)生反應(yīng)的疾病，該配體具有提高的安全性和療效。本發(fā)明涉及出乎預(yù)料的和驚人的發(fā)現(xiàn)，即具體的化合物可通過拮抗ATI受體同時(shí)活化PPAR具體是PPARy，來阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)。本發(fā)明的另一方面涉及ARB在預(yù)防和治療PPAR-反應(yīng)性疾病或病癥中的新臨床用途。本發(fā)明的另一方面涉及ARB的新臨床用途，即通過相關(guān)核受體的PPAR依賴性的調(diào)節(jié)或與所述相關(guān)核受體的相互作用，來預(yù)防和治療PPAR-相關(guān)疾病或病癥，所述核受體包括，視黃醛衍生物X受體(RXR)、視黃醛衍生物孤兒相關(guān)受體(ROR)、肝X受體(LXR)、吉法酯衍生物(farnesoid)X受體(FXR)、維生素D受體(VDR)、雌激素受體(ER-a和ER-P)、糖皮質(zhì)激素受體(GR)、曱狀腺受體(TR)和雄激素受體(AR)。-另一方面本發(fā)明涉及到設(shè)計(jì)和鑒定這些調(diào)節(jié)能PPAR活性的ARB,因而提供了更加安全并且療效增強(qiáng)了的方法，用于預(yù)防或治療PPAR-介導(dǎo)的病癥或疾病、或這些疾病的終末-器官(end-organ)并發(fā)癥。另一方面，本發(fā)明涉及鑒定低毒性的PPAR配體，這些配體是通過用ATI受體結(jié)合試驗(yàn)篩選的有效的ARB或ACE抑制劑。22另一方面，本發(fā)明涉及用于鑒定ARB或其衍生物的方法，該衍生物可以制成能夠進(jìn)一步增強(qiáng)其活化PPAR能力，并且更有效地治療PPAR-反應(yīng)性或PPAR介導(dǎo)的疾病、病癥或病情。本發(fā)明中的化合物具有腎保護(hù)作用，而且與那些沒有既抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)又活化PPAR的雙功能的化合物相比，本發(fā)明的化合物可更有效用于治療腎臟疾病(renaldisease)(例如腎小球腎炎、腎小球硬化、腎病綜合征、高血壓性腎硬化、多嚢腎病、以及糖尿病性腎病)或限制腎病的發(fā)生率。本發(fā)明鑒定了ARB，其可用作單藥治療或與一個(gè)或多種它藥劑聯(lián)合用藥治療或作為輔助治療，來預(yù)防、延遲、減緩、阻止或治療1.與胰島素4氐抗相關(guān)聯(lián)的代謝疾病，如葡萄糖耐量減低、葡萄糖不耐受、前驅(qū)糖尿病、代謝綜合征(也稱作綜合征X或代謝異常綜合征(dysmetabolicsyndrome))、月巴胖、2型糖尿病、妊娠糖尿病(gestationaldiabetes)、多嚢卵巢綜合征(polycysticovariansyndrome)、維爾默(Werner's)綜合征；2.與高脂血癥相關(guān)的血脂異常、游離脂肪酸升高、高膽固醇血癥、高甘油三脂血癥、低密度脂蛋白-(LDL)-膽固醇升高、極低密度脂蛋白-(VLDL)-膽固醇升高、中等密度脂蛋白-(IDL)-膽固醇升高、或高密度脂蛋白-(HDL)-膽固醇降低；3.炎性皮膚疾病如牛皮癬(psoriasis)、特應(yīng)性皮炎(atopicdermatitis)、月旨'溢'l"生皮炎(seborrheicdermatitis)、曰光'l"生皮炎(solardermatitis);4.炎性或增生性疾病如動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈粥樣化形成(atherogenesis)、血管狹窄或再狹窄、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎、克隆氏病(Crohn，sdisease)、子宮內(nèi)膜異位癥；炎性、神經(jīng)變性或神經(jīng)精神性疾病如老年癡呆癥、帕金森氏癥(Parkinson'sdisease)、多發(fā)性硬化、抑郁癥、精神病(psychosis);良性、惡性腫瘤或轉(zhuǎn)移性腫瘤生長；5.與腫瘤形成、腫瘤生長和轉(zhuǎn)移相關(guān)的新生血管形成和病理性血管生成；6.炎癥或增生性眼病，包括角膜血管生成、脈絡(luò)膜-視網(wǎng)膜視網(wǎng)膜病變、老年性黃斑變性(age-relatedmaculardegeneration)和新生血管形成、葡萄膜炎、青光眼、虹膜炎、角膜炎、視網(wǎng)膜炎；237.凝血酶原疾病如高凝或血栓形成狀態(tài)，如與血纖維蛋白溶酶原活化劑抑制物-l(PAI-l)升高相關(guān)的疾病，血栓性或血栓栓塞性疾病、動(dòng)脈粥樣化(atheroma)形成；8.自身免疫性疾病如l型糖尿病、多發(fā)性硬化、帕金森氏癥、肌萎縮柳J索石更4匕(amyotropiclateralsclerosis)s;9.在移植時(shí)或移植后產(chǎn)生的同種異體移植物排斥，以及與急性和慢性同種異體移植物排斥反應(yīng)相關(guān)的并發(fā)癥；10.由DNA病毒、RNA病毒和反轉(zhuǎn)錄病毒包括AIDS、SARS和丙型肝炎病毒引起的感染性疾?。?1.由朊病毒引起的傳染性疾病如庫魯(kuru)病、Cretzfeld-Jackob病和海纟帛狀腦病(spongiformencephalopathy);12.與病毒和朊病毒相關(guān)的感染有關(guān)的并發(fā)癥，包括能夠?qū)е履X病、癡呆和惡病質(zhì)的CNS-相關(guān)并發(fā)癥和CNS-相關(guān)變性疾?。?3.與慢性病如CHF、癌癥、多發(fā)性硬化、慢性感染、神經(jīng)性厭食癥、貪食癥(bullemia)等相關(guān)的惡病質(zhì)；14.CD-36介導(dǎo)的疾病如一些代謝疾病、色素性^見網(wǎng)膜炎(retinitispigmentosa)和疾疾；15.疾病如肥胖，包括用于控制食欲(appetite)或進(jìn)食(foodintake)、飲食(diet)和厭食癥(anorexia)的方法；本發(fā)明的化合物或藥物組合物是PPARy活化刑，其毒性低于本領(lǐng)域的其它PPARy活化劑。毒性低主要是指基本上減少了造成液體潴留、水腫或心力衰竭的可能性。本發(fā)明所述化合物或藥物組合物也可用于預(yù)防、延緩、減慢、阻止或治療慢性醫(yī)學(xué)病理和疾病，包括a)糖尿病并發(fā)癥和糖尿病相關(guān)疾病，包括脂肪性肝炎(steatoh印atitis)、神經(jīng)病、腎病(nephropathy)、視網(wǎng)膜病、脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變、脈絡(luò)膜新生血管形成、視網(wǎng)膜新生血管形成、黃斑變性、視網(wǎng)膜脫離、青光眼、白內(nèi)障、微血管病、動(dòng)脈粥樣硬化、缺血性心臟病、缺血性腦血管疾病、中風(fēng)、外周動(dòng)脈硬化、腦動(dòng)脈硬化、冠狀動(dòng)脈硬化、高胰島素血癥誘導(dǎo)的感官疾病、月巴胖、心力衰竭、心肌梗塞、心絞痛、腦梗塞、慢性心肌病、心臟纖維化(cardiacfibrosis),腎臟病癥(renaldisorders),腎小球腎炎、腎小球硬化、腎病綜合征、高血壓性腎硬化、終末腎臟疾病(terminalrenaldisorders)、微血管病(microangiopathy),動(dòng)脈粥樣硬化、缺血性心臟病、缺血性腦血管疾病、糖尿病性惡病質(zhì)等諸如此類；b)由慢性疾病或病癥造成的惡病質(zhì)，所述疾病或病癥包括肺瘤性惡病質(zhì)(carcinomatouscachexia),血液病性(hematopathic)惡病質(zhì)、內(nèi)分泌性惡病質(zhì)、感染性惡病質(zhì)、獲得性免疫缺陷綜合征誘導(dǎo)的惡病質(zhì)、與充血性心力衰竭或慢性心肌病相關(guān)的惡病質(zhì)、神經(jīng)性厭食癥等諸如此類；c)變性疾病包括骨質(zhì)減少癥(osteopenia)、骨質(zhì)疏+>癥、肌肉營養(yǎng)不良(musculardystrophy)、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、脊推炎變形(spondylitisdefromans)、骨關(guān)節(jié)炎、腰痛(lumbago)、痛風(fēng)、神經(jīng)痛、胃炎、肝炎、肺炎、胰腺炎等等。另外，本發(fā)明中的化合物還可以作為控制食欲或進(jìn)食、飲食和食欲減退的藥物。本發(fā)明中的化合物或藥物組合物具有降血糖作用、降血脂作用、降低血胰島素作用、增強(qiáng)胰島素敏感性作用、改善胰島素抵抗作用、降體重作用、降低身體中部周長(測定為腰臀比例)作用、P爭低身體脂肪量作用，其作用是通過對PPARy活性的影響、對PPARy-RXR的影響、或通過對相關(guān)核受體的影響來發(fā)揮的，所述核受體包括FXR、LXR、ROR、cAMP-反應(yīng)元件-結(jié)合蛋白(CREB)、CREB-結(jié)合蛋白(CBP)、CBP/p300、甾醇調(diào)解性結(jié)合蛋白(SREBPs)、甾醇受體輔活化物(coactivator)-l(SRC-l)、PPARy輔活化物-la(PGC--la)、PPARy輔活化物-ip(PGC—ip)和PPAR-結(jié)合蛋白(PBP)。本發(fā)明中的組合物或藥物組合物的劑量變化，取決于多種因子如待治療的受試者、給藥途徑、需要治療的疾病或情況等，本發(fā)明中的化合物作為活性成分，可以對人口服給藥，日劑量約0.05-100mg/kg體重，優(yōu)選約0.110mg/kg體重，優(yōu)選每天13次，優(yōu)選能提供至少24hr療效的單劑量。本發(fā)明中描述的治療還可用于與兒童和成人。本發(fā)明中的化合物或藥物組合物具有降血糖作用、降血脂作用、降低血液胰島素作用、增強(qiáng)胰島素敏感性作用、改善胰島素抵抗作用、降體重作用、降低身體中部周長(測定為腰臀比例)作用、降低身體脂肪量作用，其作用的發(fā)揮是通過配體依賴的PPAR活性或PPAR相關(guān)核受體功能活性。PPAR是核轉(zhuǎn)錄因子，該術(shù)語包含具有DNA-結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子功能并具有二聚體核受體配對物(partner)的二級調(diào)控性配體的PPARy、PPARa、PPAR5核受體，并且可以是單體受體、同源和異源二聚體受體中的任何一種，所述二聚體核受體配對物如脂溶性維生素(維生素A、維生素D)、視黃醛衍生物、或類固醇激素。單體受體例子有視黃醛衍生物O受體(下文有時(shí)縮寫為RORa(GenBank登陸號(hào)L146U)、RORP(GenBank登陸號(hào)L14160)、RORy(GenBank登陸號(hào)U16997);Rev-erba(GenBank登陸號(hào)M24898)、Rev-erb卩(GenBank登陸號(hào)L31785);ERRa(GenBank登陸號(hào)X51416)、ERR卩(GenBank登陸號(hào)X51417);Ftz-FIa(GenBank登陸號(hào)S65876)、Ftz-FI(3(GenBank登陸號(hào)M81385);Tlx(GenBank登陸號(hào)S77482);GCNF(GenBank登陸號(hào)U14666)等等。同源二聚體受體可以是如視黃醛衍生物X受體(下文中有時(shí)縮寫為RXRa(GenBank登陸號(hào)X52773)、RXR(5(GenBank登陸號(hào)M84820)、RXRy(GenBank登陸號(hào)U38480);COUPa(GenBank登陸號(hào)X12795)、COUPP(GenBank登陸號(hào)M64497)、COUPy(GenBank登陸號(hào)X12794);TR2a(GenBank登陸號(hào)M29960)、TR2卩(GenBank登陸號(hào)L27586);或HNF4a(GenBank登陸號(hào)X76930)、HNF4y(GenBank登陸號(hào)Z49826)等形成的同源二聚體。舉例來說，異源二聚體受體可以是由如上所述的視黃醛衍生物受體X(RXRa、RXR卩或RXR力與/人選自下組之一的受體一起形成的異源二聚體視黃醛衍生物A受體(下文中有時(shí)縮寫為RARa(GenBank登陸號(hào)X06614)、RAR(3(GenBank登陸號(hào)Y00291)、RARy(GenBank登陸號(hào)M24857);曱狀腺激素受體(下文中有時(shí)縮寫為TRa(GenBank登陸號(hào)M24748)、TRP(GenBank登陸號(hào)M26747);維生素D受體(VDR)(GenBank登陸號(hào)J03258);過氧化物酶體增生物活化的受體(下文中有時(shí)縮寫為PPARa(GenBank登陸號(hào)L02932)、PPAR卩(PPAR5)(GenBank登陸號(hào)U10375)、PPARy(GenBank登陸號(hào)L40904);LXRa(GenBank登陸號(hào)U22662)、LXRp(GenBank登陸號(hào)U14534);FXR(GenBank登陸號(hào)U18374);MB67(GenBank登陸號(hào)L29263);ONR(GenBank登陸號(hào)X75163;和NURa(GenBank登陸號(hào)L13740)、NURp(GenBank登陸號(hào)X75918)、NURy(GenBank登陸號(hào)U12767)。本發(fā)明包含有驚人地發(fā)現(xiàn)，那就是一些ARB可以活化PPARy、促進(jìn)脂肪形成、降低(改善)胰島素抵抗，而且可用于治療或預(yù)防代謝綜合征及其中組成部分(見定義)以及2型糖尿病。在當(dāng)前已認(rèn)可用于人體的ARB中，替米沙坦和厄貝沙坦是本發(fā)明中化合物的具體實(shí)例，它們可令人吃驚地用于治療或預(yù)防胰島素抵抗、代謝綜合征和2型糖尿病(例如降低高胰島素血癥和/或高血糖癥)、降低甘油三酯、以及提高HDL-膽固醇。本發(fā)明的一個(gè)擴(kuò)展是預(yù)先設(shè)計(jì)現(xiàn)存arb的衍生物，通過增加活化ppary的ec50，改善其降低胰島素抵抗的活性。已知給予ARB的病人患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)低于給予其它抗高血壓藥物的病人。然而直到本發(fā)現(xiàn)為止，還不知道這些藥物能夠活化PPARY,而且也不能預(yù)期這些藥物可用于治療胰島素抵抗綜合征如2型糖尿病或其它已知能夠用PPAR配體治療的疾病。舉例來說，給予ARB病人與給予P-阻斷劑的病人患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)較低(DahlofB,等Lancet2002;359:995-1003)，可能歸因于P-阻斷劑加重胰島素抵抗的事實(shí)，因此對ARB與其它藥劑進(jìn)行比較的臨床研究結(jié)果，不能用于預(yù)期ARB是否可用于治療糖尿病或其它對PPARy有反應(yīng)的疾病。因?yàn)锳RB不會(huì)造成實(shí)質(zhì)性液體潴留并且不會(huì)增加水腫和心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，它們與目前已認(rèn)可的PPARy配體相比表現(xiàn)出明顯的進(jìn)步。提供了能活化PPARy的ARB具體實(shí)例和這些藥劑的新臨床應(yīng)用說明以及此類應(yīng)用的指導(dǎo)。本發(fā)明還描述了新發(fā)現(xiàn)，可以衍生出比現(xiàn)有ARB有更強(qiáng)活化PPAR配體能力的新ARB,而且這種具有增強(qiáng)的活化PPAR能力的ARB,可用于預(yù)防或治療已知可對PPAR配體有反應(yīng)的臨床疾病，而不會(huì)導(dǎo)致當(dāng)前市售PPAR配體所造成副作用如液體潴留、水腫、或充血性心力衰竭的程度和范圍。令人吃驚地，還可以通過對目前所用的ARB進(jìn)行修飾，來顯著增強(qiáng)其活化PPAR的能力，并因此增強(qiáng)其治療已知對PPAR配體有反應(yīng)的疾病的能力。此類化合物優(yōu)于現(xiàn)有ARB,因?yàn)樗鼈冇懈鼜?qiáng)的活化PPAR的能力，并因此對改善那些對PPAR活化劑治療有反應(yīng)的臨床疾病有附加的好處。利用本發(fā)明的方法，可以鑒定、開發(fā)和應(yīng)用具有抑制ACE活性或阻斷血管緊張素受體能力的PPAR配體。此類化合物代表了治療已知對PPAR配體有反應(yīng)的疾病的新方法，因?yàn)樗鼈儾粫?huì)造成與已知目前所用PPAR配體所造成的程度相同的液體潴留、水腫或充血性心力衰竭。提供了可活化PPARy的ARB具體實(shí)例和這些藥劑的新臨床應(yīng)用說明以及此類應(yīng)用的指導(dǎo)。本發(fā)明還描述了新發(fā)現(xiàn)，可以衍生出具有比現(xiàn)有ARB更強(qiáng)的活化PPAR配體能力的新ARB,而且這種具有增強(qiáng)的活化PPAR能力的ARB，可用于預(yù)防或治療已知可反應(yīng)于PPAR配體的臨床疾病，而不會(huì)造成與當(dāng)前市售PPARy配體同祥程度和范圍的副作用如液體潴留、水腫或充血性心力衰竭。令人吃驚地，可以在結(jié)構(gòu)上對目前所用的ARB進(jìn)行修飾，顯著增強(qiáng)其活化PPAR的能力，并因此增強(qiáng)其治療已知對PPAR配體有反應(yīng)的疾病的能力。此類化合物也相對于現(xiàn)有ARB表現(xiàn)出進(jìn)步，因?yàn)樗鼈?7能夠更有效地活化PPAR,并因此對改善對PPAR活化劑治療有反應(yīng)的臨床疾病有附加的好處。利用本發(fā)明的方法，可以鑒定、開發(fā)和應(yīng)用具有拮抗ATI受體能力的PPAR配體。此類化合物代表了用于治療已知對PPAR配體有反應(yīng)的疾病的新方法，因?yàn)樗鼈儾粫?huì)造成與已知目前所用PPAR配體所造成的同樣程度的液體潴留、水腫、或充血性心力衰竭。雖然不愿意受到理論的束縛，PPARy通過很多機(jī)制來造成液體潴留。本發(fā)明的一個(gè)驚人特征是，通常由PPARy配體造成的液體潴留可通過阻斷ATI受體來預(yù)防或減弱。因?yàn)樵谝恍┯肞PARY配體治療的動(dòng)物模型中，阻斷ATI受體并不總能減弱或預(yù)防液體潴留，而且因?yàn)槎喾N機(jī)制可能參與由PPARy配體造成的液體潴留，因此不能預(yù)期在人體內(nèi)阻斷ATI受體可以預(yù)防或減弱由PPARy配體造成的液體潴留。還令人吃驚地是，通過在給藥可活化PPARy的化合物之前或與之同時(shí)給藥ARB，不論是以各自獨(dú)立藥丸或藥片形式，還是將兩種藥配制于同一藥丸或藥片中，都可以治療葡萄糖不耐受或2型糖尿病以及其它PPAR反應(yīng)性疾病，而不會(huì)造成液體潴留、水胂或充血性心力衰竭。由于沒有認(rèn)識(shí)到PPARy在結(jié)構(gòu)上與ATI受體相關(guān)，因此還不能預(yù)期ARBs活化PPARy。因此，還不能預(yù)期可以利用任何現(xiàn)有ARB活化PPARy。因此，還不能預(yù)期ARBs可用于治療PPARy配體反應(yīng)性疾病，也還不能預(yù)期可設(shè)計(jì)出具有阻斷ATI受體能力并具有活化PPARy能力的藥物。本發(fā)明描述了驚人的發(fā)現(xiàn)，即可設(shè)計(jì)出拮抗ATI受體同時(shí)也具有活化PPARy能力的化合物，而且此類化合物可令人吃驚地用于治療已知對PPARy配體有反應(yīng)的疾病，而且不會(huì)促進(jìn)液體潴流、水腫和心力衰竭。還令人吃驚地是，通過施用也可活化PPARy的ARB,可以治療胰島素抵抗、代謝綜合征、葡萄糖不耐受、2型糖尿病、多嚢卵巢綜合征、以及其它對PPARY配體有反應(yīng)的疾病，并且不會(huì)引起液體潴留、水腫或充血性心力衰竭。這些發(fā)現(xiàn)表明，與抗糖尿病性p塞唑烷二酮類PPAR/激動(dòng)劑相似，替米沙坦也可改善胰島素抵抗。通過HOMA-IR得分(見定義)的減少，我們確定對患代謝綜合征的病人施用替米沙坦改善了胰島素抵抗。對患2型糖尿病的病人給藥時(shí)，替米沙坦降低了高血糖、降低了血漿甘油三脂并升高了血HDL-膽固醇。這些發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致了驚人的發(fā)現(xiàn)和發(fā)明，那就是也可活化PPARy的ARB可通過降低甘油三脂以及提高HDL-膽固醇而用于預(yù)防和治療代謝綜合征、2型糖尿病并改善脂質(zhì)代謝。這些胰島素敏感化(insulin-sensitizing)的抗糖尿病作用限于具體的ARB，如替米沙坦和厄貝沙坦。諸如纈沙坦和依普羅沙坦等ARB在合理可實(shí)現(xiàn)的治療劑量下不能活化PPARy,所述ARB不能促進(jìn)脂肪形成，而促進(jìn)脂肪形成是替米沙坦和胰島素敏感化漆唑烷二酮類PPARy激動(dòng)劑的特征。因此，降低胰島素抵抗的性質(zhì)就局限在已知為"沙坦類"的非多肽ARB家族中，而且它們是出人意料的并且不易被發(fā)現(xiàn)。本發(fā)明揭示了測定"沙坦類，，或其它ATI受體拮抗劑的方法，所述ATI受體拮抗劑可起到胰島素敏感化、胰島素抵抗-改善或抗糖尿病藥劑的功能。胰島素抵抗表現(xiàn)出易于患炎癥、增生性和變性疾病的傾向，所述疾病如動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈粥樣化形成、侵入性血管手術(shù)后的血管狹窄或再狹窄、心肌病、以及心肌纖維化。而且，過量使用糖皮質(zhì)類固醇和/或免疫抑制劑，例如在治療慢性炎癥疾病中以及同種異體移植物排斥中的免疫抑制并發(fā)癥，如骨質(zhì)疏松癥、庫欣病(Cushing，sdisease)、脂質(zhì)營養(yǎng)不良(lipodystyrophy)、胰島素抵抗、2型糖尿病、高脂血癥、移4直相關(guān)的高血壓(transplantation-relatedhypertension)、動(dòng)/^粥才羊石更4匕、腎臟疾病、動(dòng)#>炎和動(dòng)脈內(nèi)膜炎(endarteritis)。本發(fā)明預(yù)期施用可活化PPARy的ARB會(huì)導(dǎo)致這些疾病的臨床改善。發(fā)明用途本發(fā)明提供的治療方法的實(shí)施是通過將適當(dāng)劑量的化合物或其可藥用的鹽、酯、溶劑或其互變異構(gòu)體施用于有需要的人或脊推動(dòng)物，所述物質(zhì)可阻斷或拮抗血管緊張素II的1型受體，并且可僅活化PPARy，或同時(shí)活化PPARa,或同時(shí)活化PPAR5和PPARa及PPARy。另一方面，用于實(shí)施本發(fā)明的新化合物已在上文描述?？捎帽景l(fā)明中所描述化合物治療的具體疾病和相關(guān)病癥列于表I~X。表I:可用本發(fā)明化合物治療的皮膚疾病和炎性皮膚病的實(shí)例角質(zhì)化(kertinizing)皮膚病、角膜炎(keratitis)、汗腺炎(hidradentitis)、魚鱗病(ichthyosis)、黃褐斑(melasma)牛皮癬(所有形式包括，尋常型銀屑病(p.vulgaris)、滴狀銀屑病(p.guttata)、盤狀《艮屑病(p.discoidea)、關(guān)節(jié)病性銀屑病(p.anthropica)、全身性銀屑病(p.universalis))__29<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>慢性疲勞綜合征(chronicfatiguesyndrome)毒品和藥物濫用(substantceabuse)和藥物成瘕(drugaddiction)神經(jīng)性厭食(anorexianervosa)禾口厭食性貪食癥(anorexiabullemia)偏頭痛(migraineheadache)(如脈管性頭痛、普通偏頭痛)原發(fā)(如老年癡呆癥)和繼發(fā)(如HIV-相關(guān)的)癡呆CNS變性病(degenerativeCNSdisease)(如帕金森氏癥、肌萎縮側(cè)索硬化)脫髓鞘疾病(如多發(fā)性硬化、格林-巴利(Guillain-Barre)綜合征)疼痛疾病，包括感覺過敏(algesia)、痛覺過壽文(hyperalgesia)、急性和慢性疼痛、異常性疼痛(allodynia)原發(fā)和繼發(fā)腦炎和腦脊髓炎(如自身免疫性腦脊髓炎、過敏性腦脊髓炎)原發(fā)和繼發(fā)神經(jīng)炎、自身免疫性神經(jīng)炎其它自身免疫性疾病(如重癥肌無力(myestheniagravis)、Eaton-Lambert綜合征)先天性和繼發(fā)性共濟(jì)失調(diào)表IV:可用本發(fā)明所述化合物治療的同種異體移植相關(guān)性炎性和代謝性疾病的實(shí)例_本文所述化合物可用于單藥治療(monotherapy)或作為輔助治療與現(xiàn)有的免疫抑制劑用于提高或保持移植后同種異體移植物的存活率。與同種異體移植和免疫抑制相關(guān)的炎性和增生性疾病的實(shí)例包括1.急性同種異體移植排斥2.慢性同種異體移植排斥3.移植物抗宿主病(graftversushostdisease)4.移植后重新癌化(post—transplantationdenovomalignancy)(例如淋巴瘤和表皮癌(epidermalcancer))_5.骨質(zhì)疏*>癥和骨質(zhì)減少6.高脂血癥7.胰島素抗性和糖尿病8.高血壓9.動(dòng)脈粥樣硬化10.與心臟同種異體移植相關(guān)的動(dòng)脈內(nèi)膜炎(endarteritis)11.與腎臟同種異體移植相關(guān)的腎小球腎炎12.與同種異體移植具體是心臟移植相關(guān)的心肌病和充血性心力衰竭。表V:可用本發(fā)明所述化合物治療的各種器官系統(tǒng)疾病的實(shí)例<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>乳腺乳腺癌，包括雌激素受體和孕酮受體陽性或陰性的亞型、4t組織肺瘤轉(zhuǎn)移所有腫瘤造成的轉(zhuǎn)移其它與腫瘤相關(guān)的血管瘤(angiomata)和血管生成作用表V1b:可用本發(fā)明所述化合物治療的腫瘤疾病的實(shí)例位置惡病/癌癥類型多種纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、骨源性肉瘤、脊索瘤(chordoma)、血管肉瘤、內(nèi)皮肉瘤(enthotheliosarcoma)、淋巴管肉瘤(lymphangiosarcoma)、淋巴管內(nèi)皮肉瘤(lymphangioendotheliosarcoma)、滑膜瘤(synovioma),間皮瘤、Ewing's月中瘤、平滑肌肉瘤、#黃紋肌肉瘤(rhabdomyosarcoma)、結(jié)腸癌、基底細(xì)月包癌、^腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌(papillarycarcinoma)、乳頭腺癌(papillaryadenocarcinoma)、嚢腺癌(cystadenocarcinoma)、ft質(zhì)癌(medullarycarcinoma)、支氣管源性癌(bronchogeniccarcinoma)、腎細(xì)胞癌、肝細(xì)月包瘤、膽管癌、絨毛膜癌(choriocarcinoma)、精原細(xì)月包癌(seminoma),胚月臺(tái)性癌(embryonalcarcinoma)、腎母細(xì)胞瘤(Wilms'tumor)、宮頸癌、睪丸癌、肺癌、小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、上皮細(xì)胞癌、膠質(zhì)細(xì)胞瘤(glioma)、星形細(xì)胞瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、顱咽管瘤、室鼓膜瘤、松果體瘤(pinealoma)、血管母細(xì)胞瘤(hemangioblastoma)、聽神經(jīng)瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤(oligodendroglioma),腦膜瘤、黑素瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、以及視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤表vn:可用本發(fā)明所述化合物治療的病毒感染和相關(guān)病理的實(shí)例病毒病毒感染/癌癥或其它病毒相關(guān)的病理HTLVT-細(xì)胞白血病/淋巴瘤、HTLV-相關(guān)的關(guān)節(jié)炎(arthritides)/34<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>器官系統(tǒng)病毒感染/癥狀或其它HIV相關(guān)疾病<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>(embryonalrhabdomyosarcoma)、腦膜瘤、腺樣嚢肉瘤(adenoidcysticcarcinoma),目艮目匡、淋巴瘤(lymphoidtumorsoftheorbit)、眼眶間質(zhì)細(xì)胞瘤(mesenchymaltumor)(纖維性組織細(xì)胞癌(hystiocytoma))、鼻咽癌血管疾病血管瘤、淋巴管瘤表IXb:可用本發(fā)明所述化合物治療的眼病(ophthalmicdisease)疾病種類/疾病、病因或相關(guān)疾病'的實(shí)例_結(jié)膜炎急性過敏性結(jié)膜炎(如藥物相關(guān)的炎癥、超敏反應(yīng))、慢性(春季(vernal))結(jié)膜炎、角膜接觸鏡相關(guān)性結(jié)膜炎，長口巨浮L頭寸生結(jié)膜炎(giantpapillaryconjunctivitis)、結(jié)膜潰瘍、包括粘液膜相關(guān)的潰瘍、結(jié)膜疣瞼炎炎性病因，如繼發(fā)于玫瑰痤瘡的瞼炎眼纖維化伴有進(jìn)行性纖維化和危痕、瘢痕形成(cicatrization)和瞼5求粘連(symblepharon)的Steven's-Johnson綜合征角膜損傷角膜磨損或潰瘍(如角膜接觸鏡相關(guān)的損傷)、或任何病因'的角膜損傷干眼綜合征見下表翼狀箭肉(pterygium)、結(jié)膜黃斑(pinguecula)類天皰瘡包括眼天皰瘡(pemphigoid)鞏膜炎/鞏膜外層炎(episcleritis)虹膜睫狀體炎(iridocyclitis)眼內(nèi)炎(endophthalmitis)_葡萄膜疾病包括青光眼(原發(fā)和繼發(fā)病因)、葡萄膜炎、葡萄膜視網(wǎng)膜炎、全葡萄膜炎，所有病因*玻璃體炎、視網(wǎng)如先天視網(wǎng)膜炎、色素性視網(wǎng)膜炎膜炎感染性視網(wǎng)膜病毒(如皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒、HIV)性、結(jié)核性、炎梅毒性、真菌性(如組織胞漿菌病)38脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病視網(wǎng)膜病(retinopathy)黃斑病(maculopathy)白內(nèi)障眼癱(ocularpalsies)脈絡(luò)膜#見網(wǎng)膜炎(chorioretinitis)、脈絡(luò)膜炎(choroiditis)、玻璃體炎(vitreitis)如糖尿病視網(wǎng)膜病、高血壓視網(wǎng)膜病老年黃扭王變寸生(age-related—maculardegeneration)、白點(diǎn)綜合征(whitedotsyndrome)與糖尿病、年齡、膠原血管疾病相關(guān)的*可用本發(fā)明的方法治療的眼病病因包括物理劑(如UV照射)、化學(xué)劑(如酸、腐蝕性溶劑)、免疫性病因(如膠原血管疾病、自身免疫、T淋巴細(xì)胞相關(guān)的)、感染性物質(zhì)如病毒(HSV、CMV、fflV)、支原體、結(jié)核菌(tuberculosis)、梅毒、真菌(組織胞漿菌病)誘導(dǎo)或引起的疾病表IXc:可用本發(fā)明所述化合物治療的眼病-干眼綜合征(dryeyesyndrome)病因I.通過淚腺^^能減退為特征的疾病<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>1.系統(tǒng)性疾病，如干燥綜合征、進(jìn)行性系統(tǒng)性硬化癥、結(jié)節(jié)病、白血病、淋巴瘤、淀粉樣變性病、血色沉著病(hemochromatosis)2.感染如腮腺炎3.外傷，如外科手術(shù)去除淚腺、放射、化學(xué)燒傷4.藥物，如抗組氨劑、抗毒蕈堿劑(阿托品、東莨菪堿(scopolamine))、常用麻醉劑(氯烷(halothane)、氮氧化劑(nitrousoxide))、P-腎上腺素阻滯劑(p塞嗎洛爾(timolol)、普拉洛爾(practolol))、神經(jīng)源性、神經(jīng)麻痹性(面部神經(jīng)癱)II.以粘蛋白(mucin)缺乏為特征的疾病維生素A缺乏癥、Stevens-Johnson綜合征、眼類天皰齊(ocularpemphigoid),慢性結(jié)膜眼(如沙眼(trachoma))、化學(xué)灼燒、藥物和藥物治療III.以脂質(zhì)缺乏為特征的疾病目艮瞼邊纟彖瘢痕形成(lidmarginscarring)、瞼炎IV.由以下原因造成的淚膜(TeamFilm)展開缺陷A.眼瞼異常1.缺陷、colboma2.瞼夕卜翻(ectopion)或瞼內(nèi)翁3(entropion)3.眼瞼邊角質(zhì)化4.繼發(fā)于以下因素產(chǎn)生的眨眼減少或喪失神經(jīng)疾病、曱狀腺機(jī)能亢進(jìn)、角膜接觸鏡、藥物和藥物治療、單純皰疹病毒性角膜炎、麻風(fēng)病(leprosy)、結(jié)膜畸形(conjunctivalabnormalities),翼狀箭肉、瞼球粘連、眼5求突出(proptosis)表IXd:可用本發(fā)明所述化合物治療的眼病-非遺傳性以及遺傳性變性病黃斑疾病所有的病因和癥狀，包括老年性黃斑變性、滲出性黃斑變性、萎縮性黃斑變性、晶體視網(wǎng)膜病(crystallineretinopathy),系統(tǒng)性藥物治療的牙見網(wǎng)膜中毒(retinaltoxicosisofsystemicmedication)、特發(fā)性中樞漿液性脈絡(luò)膜病(idiopathiccentralserouschoroidiopathy)、黃斑水月中(macularedema)視網(wǎng)膜血管疾病和視網(wǎng)膜病視網(wǎng)膜病、血管閉塞性視網(wǎng)膜病、缺血性視網(wǎng)膜病、特發(fā)性視網(wǎng)膜病、高血壓性視網(wǎng)膜病、增生性視網(wǎng)膜病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、玻璃體視網(wǎng)膜病、毛細(xì)管擴(kuò)張(telangiectasis)或動(dòng)脈瘤相關(guān)性血管病、紅斑狼瘡相關(guān)性^見網(wǎng)膜病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、重癥肌無力、葡萄膜視網(wǎng)膜炎(uveoretinitis)或4唐尿病、青光目艮性i見網(wǎng)膜病(glaucomatousretinopathy)青光眼所有的病因和癥狀，包括原發(fā)和繼發(fā)性開角青光眼(open-angleglaucoma)、閉角青光眼(angle畫closureglaucoma)、與目艮內(nèi)炎癥相關(guān)的青光眼、急性青光眼相關(guān)的眼壓升高、類固醇誘導(dǎo)的青光眼、目艮內(nèi)出血相關(guān)的青光眼、假表皮脫落綜合征(pseudoexfoliativesyndrome)、青光眼性;f見神經(jīng)病和其它與青光眼相關(guān)的變性改變(例如視網(wǎng)膜病)白內(nèi)障所有的病因和癥狀，包括老年性(UV照射)性白內(nèi)障、系統(tǒng)疾病如膠原質(zhì)血管疾病、糖尿病、威爾遜(Wilson's)病相關(guān)的白內(nèi)障其它疾病原發(fā)或繼發(fā)性視網(wǎng)膜剝落(retinaldetachment)表IXe:可用本發(fā)明所述化合物治療的眼病-先天性視網(wǎng)膜變性病(congenitaldegenerativeretinopathy)_1.原發(fā)性色素視網(wǎng)膜病，所有基因類型-常染色體顯性色素視網(wǎng)膜病，如桿狀體-錐體(rod-cone)和錐體-桿狀體(cone-rod)變性-常染色體隱形色素視網(wǎng)膜病，如桿狀體-錐體和錐體-桿狀體變性，Lerner's先天性黑朦(amaurosiscongenita)41<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>口服給藥途徑是治療或預(yù)防2型糖尿病、代謝綜合征、以及大多數(shù)其它慢性疾病的優(yōu)選模式。除了在一些情況下口服給藥是優(yōu)選的模式，在治療涉及眼睛或皮膚的疾病中，本發(fā)明的治療藥劑通常是通過局部遞送或給藥的。另外，該藥劑可以以胃腸外方式給藥，具體是用于治療視網(wǎng)膜炎和視網(wǎng)膜變性疾病(degenerativeretinaldiseases)，以及用于表I~X中對口服或局部治療沒有反應(yīng)的其它疾病，或者用于那些口服和局部治療不可行的疾病。胃腸外治療通常為經(jīng)口服、經(jīng)眼內(nèi)、經(jīng)皮、經(jīng)皮內(nèi)、經(jīng)鞘內(nèi)、經(jīng)肌肉內(nèi)、經(jīng)關(guān)節(jié)內(nèi)、經(jīng)吸入、經(jīng)血管內(nèi)、經(jīng)舌下、通過栓劑(例如經(jīng)直腸或陰道使用)、通過吸入或其它胃腸外途徑。方式是，將目的化合物以乳膏、洗劑、油膏、或基于油的載體直接應(yīng)用于損傷處。常規(guī)來講，治療性化合物在乳膏、洗劑或油中的濃度是0.1~2.5%。通常，給藥的優(yōu)選途徑是經(jīng)口服、經(jīng)局部、經(jīng)眼內(nèi)或經(jīng)胃腸外。局部給藥優(yōu)選用于治療皮膚疾病如牛皮癬，眼外部疾病如結(jié)膜炎、角膜炎、鞏膜炎、鱗狀細(xì)胞癌、角膜糜爛(cornealerosion)、干眼綜合征(dryeyesyndrome),以及眼部前區(qū)室疾病如青光眼、葡萄膜炎以及其它葡萄膜疾病，其中這種直接應(yīng)用是可行的并經(jīng)臨床證明的?？诜o藥是優(yōu)選的替代方案，可用于治療表I-X中討論的其它疾病，其中在治療慢性或急性系統(tǒng)疾病以及眼后節(jié)(segment)疾病如視網(wǎng)膜炎和其它視網(wǎng)膜變性疾病時(shí)，直接局部應(yīng)用是沒有用的。在那些不能由局部或口服給藥有效治療的疾病中，經(jīng)血管內(nèi)(經(jīng)靜脈內(nèi)是優(yōu)選途徑)給藥可能是必要的。在操作者(practitioner)希望根據(jù)其在眼內(nèi)的位置對一個(gè)或數(shù)個(gè)具體區(qū)域或損傷進(jìn)行治療時(shí)，經(jīng)眼內(nèi)、經(jīng)皮、經(jīng)皮內(nèi)、經(jīng)鞘內(nèi)、經(jīng)肌肉內(nèi)、經(jīng)關(guān)節(jié)內(nèi)注射或其它入侵性技術(shù)是優(yōu)選的替代方案。通常，所述化合物是在水溶液中遞送的。另外，在適當(dāng)?shù)那闆r中，治療性化合物可直接注射入損傷(損傷內(nèi)(intra-lesion)給藥)。皮內(nèi)給藥是用于眼外損傷的可替代方案。損傷內(nèi)和皮內(nèi)注射分別是用于具體損傷如眼外部腫瘤形成或增生性損傷(諸如鱗狀細(xì)胞癌和濕疣(condyloma)等)的替代途徑。吸入治療法優(yōu)選用于肺部疾病，舌下和直腸內(nèi)栓劑優(yōu)選用于快速遞送或經(jīng)口服或血管內(nèi)途徑遞送不方便或有問題的臨床情況。通過陰道局部制劑或栓劑優(yōu)選用于位于陰道或泌尿生殖系其它部分的疾病。在治療中使用了有效量的目的化合物。本發(fā)明中使用的化合物劑量，根據(jù)該化合物和進(jìn)行治療的疾病而變化。例如，接受治療的病人的年齡、體重、和臨床情況；而且進(jìn)行該治療的臨床醫(yī)生或操作者的經(jīng)驗(yàn)和判斷也列入影響選擇劑量的因素中。其它因素包括給藥途徑、病人、病人的病史、疾病過程的嚴(yán)重性、以及特定化合物的效力。所述劑量應(yīng)足以改善被治療疾病的癥狀或指征，而不會(huì)產(chǎn)生病人不可接受的毒性。通常，有效量的化合物可減輕主觀癥狀，或提供如臨床醫(yī)生或其它合格觀測者記錄的客觀可鑒定的改善。根據(jù)臨床醫(yī)生的判斷，常用的口服劑量是每天lmg到每天1000mg。通常，本發(fā)明化合物的每日劑量取決于其活化PPARY的能力及其阻斷血管緊張素II的l型受體的能力。這些化合物的劑量一般使用在每天0.1mg1000mg之間，其普通劑量為每天5mg300mg。通常，活化PPARy及阻斷血管緊張素II的1型受體的能力越強(qiáng)，該化合物越有效，其有效劑量也越低。口服劑量方案通常是一天一次單劑量。不過每天可給予不止一個(gè)劑量。由于非理想副作用發(fā)生率較低，可給藥本發(fā)明的化合物至觀察到目的疾病的改善，并且如有必要可繼續(xù)給藥以保持這種改善了的臨床狀態(tài)。該化合物可以或不可以與食物或其它藥劑一起給藥，取決于食物或其它藥劑如何影響身體對它們的吸收，還取決于治療領(lǐng)域內(nèi)熟練技術(shù)人員的判斷。劑量可以是每天給藥一次或兩次，但臨床醫(yī)生可以推薦更多或更少的劑量頻率。一旦達(dá)到治療結(jié)果，該化合物可根據(jù)臨床醫(yī)生的推薦減量或停止或繼續(xù)給藥。有時(shí)，副作用使治療終止。在治療中使用了有效量的目的化合物。本發(fā)明中使用的化合物劑量，根據(jù)該化合物和進(jìn)行治療的疾病來變化。接受治療的病人的年齡、瘦體重(leanbodyweight)、總重、體表面積、以及臨床情況；以及進(jìn)行該治療的臨床醫(yī)生或操作者的經(jīng)驗(yàn)和判斷也列入影響所選劑量的因素中。其它因素包括對病人給藥的途徑、病人的病史、疾病過程的嚴(yán)重性、以及具體定化合物的效力。劑量應(yīng)足以改善所治療疾病的癥狀或指征，而不會(huì)對產(chǎn)生病人不可接受的毒性。廣泛來說，口服劑量方案為從約0.1mg約1000mg，每天一次或兩次。用替米沙坦作為用于本發(fā)明目的的原型藥劑時(shí)，成人的方便口服劑量是大約每天80mg160mg,但可根據(jù)說明減少或增多。局部治療的劑量范圍是約0.1%~約1%(重量/體積)，在凝膠、乳膏或軟膏中，每天施用兩次。肌肉內(nèi)或眼內(nèi)注射的通常劑量是0.25~2.5mg，取決于要治療的眼睛區(qū)室(compartment)和病人的瘦體重。皮內(nèi)給藥的通常劑量是約每個(gè)位點(diǎn)每次注射0.25~2.5mg。成年病人經(jīng)靜脈內(nèi)或肌肉內(nèi)給藥的通常劑量是每天50~250mg,可根據(jù)操作者的判斷以單劑量或分開劑量給藥。本發(fā)明的化合物和制劑可用于本發(fā)明所述方法的應(yīng)用中的化合物，包括即能增加ppary活性又能阻斷或拮抗血管緊張素ii的1型受體活性的所有現(xiàn)有合成和天然藥劑，以及有待發(fā)現(xiàn)的具有所述雙功能的化合物。用于本發(fā)明目的的優(yōu)選化合物包括，替米沙坦(Micardis⑧)、厄貝沙坦(Avapro⑧)以及任何它們的衍生物或配制劑，以及將來可上市的具有活化PPARY能力的任何新ARB。對于口服給藥，既可制備固體也可制備液體單位劑型。為制備固體組合物如片劑，將目的化合物與作為藥物稀釋劑或載體的傳統(tǒng)成分混合制成制劑，所述傳統(tǒng)成分如滑石、硬脂酸鎂、磷酸二釣、硅酸鎂鋁、硫酸釣、淀粉、乳糖、阿拉伯膠、曱基纖維素以及功能上相似的物質(zhì)。通過將目的化合物與惰性藥物稀釋劑混合，然后將該混合物灌裝入適當(dāng)大小的硬凝膠膠嚢中來制備膠嚢。軟凝膠膠嚢用機(jī)器將目的化合物與可接受的植物油、輕質(zhì)液體礦脂或其它惰性油的混合漿進(jìn)行封裝來制備?？诜o藥的液體單位劑型可制成如糖漿、酏劑和混懸液。水溶形式可與糖、芳香調(diào)味劑和防腐劑一起溶解在含水載體中以形成糖漿。酏劑是通過用水醇性(乙醇)載體和適宜的甜味劑如糖和糖精與芳香調(diào)味劑一起制備而成的。混懸液是用含水載體在混懸劑如阿拉伯膠、黃芪膠、曱基纖維素等類似物質(zhì)的輔助下制備而成的。胃腸外使用的適宜制劑對于有普通技術(shù)操作者是很明顯的。通常，治療性化合物以約1~約100mg/ml的濃度于水溶液中制備(下面討論)。更通常地，該濃度為約10~約60mg/ml或約20mg/ml。在一些情況中，濃度低于lmg/ml可能是必要的，這取決于選用的化合物的溶解性和效力。這種無菌制劑適用于各種局部或胃腸外途徑，包括經(jīng)舌下、通過栓劑(例如經(jīng)直腸或陰道的應(yīng)用)、經(jīng)口服、經(jīng)血管內(nèi)、經(jīng)皮內(nèi)、通過吸入、經(jīng)肌肉內(nèi)、經(jīng)眼內(nèi)、經(jīng)靜脈內(nèi)或其它胃腸外途徑。45除了治療性化合物，該組合物可根據(jù)配方核所需遞送方式而包括可藥用的無毒性載體或稀釋劑，所述載體或稀釋劑包括通常用于形成用于給藥動(dòng)物或人的藥物組合物的載體。稀釋液的選擇是為了避免不適當(dāng)?shù)赜绊懺摻M合物的生物活性。此類具體用于可注射制劑的稀釋劑實(shí)例有，水、各種鹽水、有機(jī)或無機(jī)鹽溶液、林格氏(Ringer's)溶液、右旋糖溶液、以及Hank's溶液。另外，藥物組合物或制劑可包括添加劑諸如其它載體等；佐劑；或無毒、無治療性、無免疫原性的穩(wěn)定劑等等。而且，所述制劑中可包括賦形劑。實(shí)例包括助溶劑(cosolvent)、表面活性劑、油、保濕劑(humectant)、潤膚劑(emollient)、防腐劑、穩(wěn)定劑和抗氧化劑。也可使用任何可藥用的緩沖液，如tris或磷酸鹽緩沖液。有效量的稀釋劑、添加劑和賦形劑是指可有效獲得在溶解性、生物活性等方面可藥用的制劑。術(shù)語"單位劑型"指的是物理上離散的單位，其適于作為單位劑量給予受試者或動(dòng)物，每個(gè)單位包含經(jīng)預(yù)定量的活性物質(zhì)，經(jīng)計(jì)算其量恰好能夠與所需的藥物稀釋劑、載體或賦形劑一起產(chǎn)生所需的藥效。本發(fā)明中單位劑型的說明是通過并依賴以下數(shù)方面來說明的(a)所述活性物質(zhì)的獨(dú)有時(shí)領(lǐng)域中固有的局限性。單位劑型的實(shí)例有片劑、膠嚢、丸劑、粉包(powderpackage)、薄餅劑(wafer)、栓劑、顆粒劑、扁嚢劑(cachet)、一茶勺劑量(teaspoonfiils)、一大湯勺劑量(tablespoonfUls)、滴劑(dropperflils)、安瓿(ampoules)、小瓶(vial)、定量釋放的氣霧劑、前述劑型的復(fù)合劑型以及在此所敘述過的其它劑型。因而，本發(fā)明中的組合物包括一種治療性化合物，其可與傳統(tǒng)的、可藥用的、用于局部、口服或胃腸外給藥的賦形劑一起制成制劑。制劑還可以包括少量的佐劑如緩沖液和防腐劑等，來保持離子強(qiáng)度、生理和pH值的穩(wěn)定性。制劑的配制和給藥方法對于這方面的專業(yè)人員而言是熟知的。見generallyRemington'sPharmaceuticalScience15thed.，MackPublishingCo"Easton，Pa.(1980)。為了制備用于治療眼科疾病、皮科疾病或表I~X中所列其它疾病的局部制劑，本領(lǐng)域內(nèi)已知可將有效濃度的該化合物置于皮膚(dermatological)載體中。將要給藥的治療性化合物的量以及該化合物在局部制劑中的濃度，取決于載體、所選的給藥系統(tǒng)或設(shè)備、病人的臨床狀況、制劑中化合物的副作用和穩(wěn)定性。這樣，內(nèi)科醫(yī)生就可以根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)對所述病人或相似通過利用經(jīng)皮治療系統(tǒng)(見Barry，DermatologicalFormulations,(1983)p.181和其中引用的文獻(xiàn))，治療性化合物可在局部任意給藥。當(dāng)此類局部給藥系統(tǒng)主要設(shè)計(jì)用于小分子藥物的經(jīng)皮給藥時(shí)，根據(jù)定義它們能夠透皮遞送。通過'l"合當(dāng)選擇4空速孩i孑L膜(rate-controllingmicroporousmembrane)，它々]可以方便地用于本發(fā)明中治療性化合物的給藥。對于眼科應(yīng)用而言，所述治療性化合物一般制成適用于眼睛的溶液、混懸液以及軟膏。濃度通常是如上面所討論的用于局部制劑的濃度。眼科制劑見Mitra(ed.)，OphthalmicDrugDeliverySystems,MarcelDekker，Inc.,NewYork,N.Y.(1993)和也是Havener,W.H.,OphthalmicPharmacology,C.V.MosbyCo.,St.Louis(1983)。所用治療性化合物的濃度取決于遞送方式。對于局部的眼和眼外制劑而言，治療性化合物的濃度在約0.01。/。(w/w)到約10。/。(w/w)之間。常規(guī)來說，這種給藥方式的治療性化合物濃度在約0.025。/。(w/w)到2.5。/。(w/w)之間。除了溶解的制劑外，還可以用治療性化合物的固體分散劑(soliddispersion)。對于眼內(nèi)制劑(化學(xué)方法或通過侵入性設(shè)備遞送)，治療性化合物濃度將足夠高以使其在眼部靶區(qū)室中(如治療視網(wǎng)膜疾病的后室)的終濃度可以達(dá)到約0.1mol/L到約10mol/L。通常就這種遞送方式而言，治療性化合物的終濃度在約0.25mol/L到約5mol/L的范圍。除了溶解性制劑外，還可以選用治療性化合物的固體分散劑。這樣，普通的醫(yī)務(wù)工作者可以通過適當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)操作控制精確濃度以便達(dá)到最佳的治療反應(yīng)。生產(chǎn)軟膏的適當(dāng)載體包括水包油和油包水乳膠，其可用于使用礦物油、礦脂、羊毛脂、甘油等以及凝膠如水凝膠來制備油膏。本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案包括給藥含PPAPY激動(dòng)劑的半固體或固體植入物。緩釋或延長遞送系統(tǒng)，包括任何一種生物聚合物(以生物學(xué)為基礎(chǔ)的)、使用脂質(zhì)體、膠體、樹脂的系統(tǒng)以及其它聚合物遞送系統(tǒng)或分隔的貯液器，所述緩釋或延長遞送系統(tǒng)可用于本文的組合物，以提供連續(xù)或長期的治療性化合物來源。這種緩釋系統(tǒng)通?？捎糜诮?jīng)局部、經(jīng)眼內(nèi)、經(jīng)口服以及經(jīng)胃腸外途徑遞送的制劑。47如前所述，經(jīng)血管內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮內(nèi)或其它胃腸外途徑給藥可通過注射、插管(cannula)或其它侵入性裝置來完成，這些侵入性裝置設(shè)計(jì)用來將精確定量的所需制劑導(dǎo)入具體的眼內(nèi)具體的區(qū)室或組織中。例如對眼內(nèi)具體部位的原位遞送，可以通過注射、插管或其它4曼入性裝置來完成，這些侵入性置設(shè)計(jì)用來將精確定量的所需制劑直接導(dǎo)入，或包含在貯液器中在原位緩慢釋放，使所需制劑到達(dá)眼內(nèi)具體的區(qū)室或組織中(如前室或后室(anteriororposteriorchamber)、葡萄膜或視網(wǎng)膜)。優(yōu)選地，利用美國專利5,817,075和美國專利5，868，728中描述的設(shè)備和方法，可將固體或半固體植入物遞送到^L網(wǎng)膜下。聯(lián)合用藥本發(fā)明中的化合物可與糖尿病治療藥劑、糖尿病并發(fā)癥治療藥劑、抗高脂血癥藥物、降血壓(hypotensive)或抗高血壓藥物、抗肥胖藥物、利尿劑、化療藥物、免疫治療劑、以及免疫治療劑以及其它類似藥物(下文稱為伴隨藥劑(concomitantagent))聯(lián)用。在此情況下，本發(fā)明中的化合物與伴隨藥物的治療周期沒有特別地受到限制，這些藥物可以同時(shí)給予病人或以一定時(shí)間間隔給予病人。伴隨藥物的劑量可以根據(jù)傳統(tǒng)的臨床劑量來決定。本發(fā)明中的化合物與伴隨藥物的比例可根據(jù)不同的因素恰當(dāng)?shù)卮_定，如治療對象、給藥途徑、治療的疾病或病癥以及藥物的聯(lián)合作用。例如，對某人進(jìn)行治療時(shí)，1份重量的本發(fā)明化合物可聯(lián)合0.01到100份重量的伴隨藥物。治療糖尿病藥物的實(shí)例是胰島素制劑(如從?；蜇i胰臟提取的動(dòng)物胰島素制劑；通過使用微生物的基因工程技術(shù)或方法合成的人胰島素制劑)、胰島素敏感性增力口劑(insulinsensitivityenhancingagent)(如鹽酸他格列酮、曲格列酮、羅西格列酮等等)、cc-糖苷酶抑制劑(如伏格列波糖(voglibose)、阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)、乙格列脂(emiglitate)等等)、雙胍類(biguanide)(如苯乙雙胍(phenoformin)、二曱雙胍(metformin)、丁福明(buformin)等等)，或璜酰脲(sulfonylurea)(如曱苯磺丁脲(tolbutamide)、格列本脲(glibenclamide)、才各列奇特(gliclazide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、妥才立磺脲(tolazamide)、醋石黃己脲(acetohexamide)、格列p比脲(glyclopyramide)、才各列美脲(glimepiride)等等)以及其它胰島素分泌-促進(jìn)劑(如瑞格列奈(repaglinide)、色那列奈(senaglinide)、那格列奈(nateglinide)、米格列奈(mitiglinide)、GLP-1等等)、香樹素(amyrin)激動(dòng)劑(如普蘭林肽(pramlintide)等等)、磷酸酪氨酸磷酸酶(phosphotyrosi叩hosphatase)抑制劑(如鞏酸等等)諸如此類。治療糖尿病并發(fā)癥藥劑的實(shí)施例有醛糖還原酶抑制劑(入托瑞司他(tolrestat)、依帕司4也(epalrestat)、4斤那司4也(zenarestat)、峻泊司他(zopolrestat)、米那司他(minalrestat)、非達(dá)司他(fidareatat)、SK-860、CT-12等等)、神經(jīng)營養(yǎng)因子(如NGF、NT-3、BDNF等等)、PKC抑制劑(如LY-333531等等)、AGE抑制劑(如ALT946、匹馬吉定(pimagedine)、吡口多胺(pyradoxamine)、苯曱基曱酰p塞唑啉溴化物(phenacylthiazoliumbromide)(ALT766)等等)、活性氧猝滅劑(如硫辛酸(thiocticacid)及其衍生物、生物類黃酮(bioflavonoid)包括黃酮、異黃酮、二氬黃酮(flavonone)、原花青色素(procyanidin)、花青素(anthocyanidin)、pycnogenol、葉黃素(lutein)、番癡紅素(lycopene)、維生素E、輔酶Q等等)、腦血管擴(kuò)張劑(如硫必利(tiapride)、mexiletene等等)?？垢哐乃幬锟梢允抢?，基于他汀類(statin)化合物的膽固醇合成抑制劑(如普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、阿托伐他汀(atrovastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、羅蘇伐他汀(rosuvastatin)等等)、角罝蹄合成酶抑制劑以及可以降低甘油三酸酯的貝特類(fibrate)化合物(如吉非貝齊(gemfibrozil)、苯扎貝特(bezafibrate)、氯貝特(clofibrate)、sinfibmte、克牙'J貝凈爭(clinofibrate)等等)。高血壓治療藥物可以是例如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(如卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、地拉普利(delapril)、貝納普利(benazepril)、西拉普利(cilazapril)、依那普利(enalapril)、依那普利拉(enalaprilat)、福辛普利(fosinopril)、賴諾普利(lisinopril)、莫西普利(moexipril)、培朵普利(perindopril)、會(huì)那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)、群多普利(trandolapril)等等)或血管緊張素II拮抗劑(如洛沙坦(losartan)、坎地沙坦環(huán)庚塞(candesartancilexetil)、依普羅沙坦(eprosartan)、纈沙坦(valsartan)、替利沙坦(telmisartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、他索沙坦(tasosartan)等等)。抗肥胖癥的藥物有中樞抗肥胖藥物(如右芬氟拉明(dexfenfluramine)、芬氟拉明(fenfluramine)、芬特明(phentermine)、西布曲明(sibutramine)、安非拉酉同(amfepramone)、右旋安非他明(dexamphetamine)、瑪吲咮(mazendol)、苯丙醇胺(phenylpropanolamine)、氯千雷司(clobenzorex)等等)、胰脂肪酶抑制劑(如奧利司他(orlistat)等等)、B-3拮抗劑(如CL-316243、SR-58611-A、49UL-TG-307、SB-226552、AJ-9677、BMS-196085等等)、基于肽的食欲抑制劑(如來普汀(leptin)、CNTF等等)、縮膽嚢肽(cholecystkinin)拮抗劑(如林替曲特(lintitript)、FPL-15849等等)。利尿劑可以是例如黃嘌呤(xanthine)衍生物(如可可堿水楊酸鈉(theobrominesodiumsalicylate)、可可石成tK;I^酸^丐(theobrominecalciumsalicylate)等等)、p塞。秦制劑(如乙虔溱(ethiazide)、環(huán)戊p塞嗪(cyclopenthiazide)、三氯蓬漆(trichloromethiazide)、氫千逸。秦(hydrochlorothiazide)、氫氟蓬口秦(hydroflumethiazide)、雙環(huán)胺氬氯漆噪(bentylhydrochlorothiazide)、戊氟蓬。秦(penflutizide)、泊利p塞。秦(polythiazide)、曱氯p塞n秦(methyclothiazide)等等)、4元醛固酮類藥物(如spirinolactone、triametrene等等)、脫羧酶抑制劑(如乙酰唑胺(acetazolamide)等等)、氯苯磺胺類(chlorbenzenesulfonamide)制劑(如氯漆酮(chlorthalidone),美夫西特(mefruside)、吲達(dá)帕胺(indapamide)等等)、阿左塞米(azosemide)、異山梨醇(isosorbide)、利尿酸(ethacrynicacid)、p比洛4也尼(piretanide)、布美他尼(bumetanide)、速尿(furosemide)等等。化療藥物可以是如烷化劑(alkylatingagent)(如環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)、磷酰胺(iphosphamide)等等)、代謝拮抗劑(如曱氨蝶呤(methotrexate),5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)等等)、抗腫瘤抗生素(如絲裂霉素(mitomycin)、阿霉素(adriamycin)等等)、植物來源的抗腫瘤藥物(如長春新堿(vincristine)、長春地辛(vindesine)、紅豆杉醇(taxol)等等)、順柏(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、伊托泊甘(etoposide)等等。在這類物質(zhì)中，5-氟尿嘧啶衍生物如氟鐵龍(fbrtulon)和新氟鐵龍(neoftirtulon)是優(yōu)選的。免疫治療藥物可以是如樣i生物和細(xì)菌成分(如胞壁酰二肽(muramyldipeptide)衍生物、溶血鏈球菌su(picibanil)制劑等等)、具有免疫增強(qiáng)(potentiating)活性的多糖類物質(zhì)(如蘑菇多糖(lentinan)、西佐喃(sizofilan)、云芝多糖(krestin)等等)、通過基因改造技術(shù)獲取的胞因子(如干擾素、白介素(IL)等等)、集落刺激因子(如粒細(xì)胞集落刺激因子、紅細(xì)胞生成素等等)等物質(zhì)，在這些物質(zhì)中，優(yōu)選的是IL-1、IL-2、IL-12等物質(zhì)。免疫抑制劑可以是如神經(jīng)4丐蛋白抑制劑(calcineurininhibitor)/免疫結(jié)合蛋白(neurophilin)調(diào)4空劑長口玉不孑包霉素(cyclosporin)(山:l也明(Sandimmune)、Gengraf、Neoral)、他克莫司(tacrolimus)(普樂可復(fù)(Prograf)、FK506)、ASM981、西羅莫司(sirolimus)(RAPA、雷帕霉素(rapamycine)、西羅莫司(Rapamune))、50或其衍生物SDZ-RAD、糖皮質(zhì)激素(潑尼松(prednisone)、潑尼松龍(prednisolone)、曱基潑尼松龍(methyprednisolone)、地塞米松(dexamethasone)等等)、嘌呤合成抑制劑(麥考酚酸嗎乙月旨(mycophenolatemofetil)、MMF、驍西(CellCept)(R)、石克唑噤呤(azathioprine)、環(huán)石岸酰胺(cyclophosphamide))、白介素拮抗劑(巴利昔單抗(basiliximab)、達(dá)朱單抗(daclizumab)、脫氧金胍菌素(deoxyspergualin))、淋巴細(xì)胞-耗竭藥物如抗胸腺細(xì)胞球蛋白(即復(fù)寧(Thymoglobulin)、抗淋巴細(xì)胞球蛋白(Lymphoglobuline))、抗CD-3抗體(OKT3)等等。此外，改善惡病質(zhì)的效果已在動(dòng)物模型或臨床階段建立起來的藥劑也可能與本發(fā)明的化合物共同使用，所述藥劑例如環(huán)加氧酶抑制劑(如吲哚美辛(indomethacin)等等)[CancerResearch,Vol.49，page5935-5939,1989]、孕酮(progesterone)書f生物(如曱；也孕酮醋酸鹽(megetrol))[JournalofClinicalOncology,Vol.12，page213-225,1994]、糖皮質(zhì)激素(如地塞米松等等)、基于曱氧氯普胺(metoclopramide)的藥物、基于四氫大麻醇(tetrahydrocannabinol)的藥物(前述)、促進(jìn)脂質(zhì)代謝藥物(如二十碳五烯酸(eicosapentanoicacid)等等)[BritishJournalofCancer,Vol.68，page314-318,1993]、生長激素、IGF-1或以下物質(zhì)的抗體TNF-cc、LIF、IL-6、制瘤素(oncostatin)M，這些藥物都是惡病質(zhì)誘導(dǎo)因子?？赡軆?yōu)選的預(yù)防和/或治療糖尿病的聯(lián)合用藥組合是，具有ARB活性的PPARY激活劑和1)胰島素制劑和雙胍；2)石黃脲制劑與雙胍；3)磺脲制劑與a-糖苷酶抑制劑；4)雙胍與a-糖香酶抑制劑；5)降血糖藥物和其它治療糖尿病并發(fā)癥的藥物；6)3-羥基-3-曱基戊二醛輔酶A(3-hydroxy-3-methylglutarylcoenzymeA)(HMGCoA)還原酶抑制劑；7)上面所述的任何兩種藥物；8)抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶活性的藥物。假使本發(fā)明的化合物或組合物與其它藥物聯(lián)用，每種其它藥物的量都可根據(jù)其副作用降低到的安全范圍之內(nèi)。具體是胰島素敏感性增強(qiáng)劑，雙胍和磺脲藥劑可比一般劑量用得更少，以使可能由這些藥物引起的副作用可以安全地避免。此外，治療糖尿病并發(fā)癥的藥物、抗高血脂藥和降壓藥也可以使用較少劑量，以使可能由這些藥物引起的副作用可以有效地避免。如上所述，在單一的丸劑或片劑中給予ARB和PPAR激活劑，也可以治療葡萄糖不耐受或II型糖尿病以及其它反應(yīng)于PPAR的疾病，且不會(huì)引起液體潴流、水腫和充血性心力衰竭。為此目的，可以制備和使用包含以下物質(zhì)的藥物組合物i)治療有效量的PPAR激活劑，所述治療有效量足以預(yù)防性防治、減慢、延遲或治療人的代謝、炎性、遺傳性過敏癥、自身免疫性、增生性或心血管系統(tǒng)疾病疾病等；ii)治療有效量的血管緊張素IIl型受體拮抗劑，其足以預(yù)防、減慢、延遲或治療液體潴流、外周水腫、肺水腫和充血性心力衰竭；以及iii)可藥用的載體。為達(dá)到此目的，藥物組合物中的PPAR激活劑可以是從一組化合物中選出的瘞唑烷二酮類，這些化合物包括羅西格列酮、匹格列酮、KRP297、MCC-555、R-483、CS-Oll、NC2100、DRF-2189、PAT-5A、NIP隱221、netoglitazone、rivoglitazone和balagitazone,或這些化合物的類似物、其互變異構(gòu)體形式，其可藥用的鹽及其可藥用的溶劑化物?？蛇x，藥用成分中的PPAR激活劑也可以是從一組化合物中選出的非p塞唑烷二酮類，這些化合物包括tesaglitazar、法格立他扎、ragaglitazar、LY818、T131、LS廳2、DRF4832、LM4156、LY510929、LY519818、TY51501、X334、或其類似物、或其互變異構(gòu)體形式，或其可藥用的鹽或其可藥用的溶劑化物。其它為本領(lǐng)域內(nèi)專業(yè)人員所熟悉的噻唑烷二酮類或非漆唑烷二酮類PPARs活化劑也可使用。為制備該藥物組合物，血管緊張素II1型受體的拮抗劑可以是選自下組的化合物替利沙坦、厄貝沙坦、纈沙坦、洛沙坦、坎地沙坦、坎地沙坦環(huán)庚塞、奧美沙坦(olmesartan)、olmesartanmedoximil、洛沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦、他索沙坦、泊米沙坦、利匹沙坦、以及福拉沙坦，或其類似物、其互變異構(gòu)體，其可藥用的鹽或其可藥用的溶劑化物。本發(fā)明的化合物也可與可結(jié)合于維生素D受體或其它核激素受體或修飾所述受體活性的天然或人工合成化合物聯(lián)合口服給藥，或與可結(jié)合于視黃醛衍生物X受體或修飾其活性的化合物聯(lián)合用藥，從而為治療或預(yù)防表I~X中所列舉的疾病提供協(xié)同作用。與本發(fā)明中所包含的藥物聯(lián)合給要時(shí)能夠提供協(xié)同增效作用的此類化合物的實(shí)例包括，維生素D類似物、各種視黃酸衍生物以及其它視黃醛X受體或視黃酸受體的配體，包括但不僅限于化合物如LG100268、他扎羅汀(tazarotene)、TTNPB、AGN190121、阿達(dá)帕林(adapalene)或LGD1069(耙)。通過口服或局部施用本發(fā)明包含的藥物，并與可與以下物質(zhì)結(jié)合并修飾其活性的藥物聯(lián)合口服、局部或靜脈給藥，可以達(dá)到協(xié)同治療的效果，所述物質(zhì)為維生素D受體、糖皮質(zhì)激素受體、胞內(nèi)酶神經(jīng)鈣蛋白(calcineurin)、^L黃醛書f生物X受體、一見黃酸受體，或其他PPARs如PPARa或PPAR5。施用視黃酸衍生物和視黃醛衍生物的優(yōu)選劑量范圍一般是從0.1到100mg每平方米體表面積，根據(jù)藥物與其同源核受體結(jié)合或修飾所述受體活性的能力差異，選擇以單一劑量還是分開的劑量、口服還是持續(xù)輸注、每天兩次還是每天三次。對于協(xié)同治療，維生素D類似物或視黃醛衍生物化合物的優(yōu)選劑量、給藥途徑和給藥頻率類似于這些藥物不與PPAR活化劑聯(lián)用時(shí)的推薦劑量、給藥途徑和給藥頻率。有效的視黃醛類似物包括9-順式-視黃酸、13-順式-視黃酸以及全-反式視黃酸(at-RA)。用于此治療目的的優(yōu)選視黃醛衍生物是13-順式-視黃酸、他扎羅汀和Targretin。維生素D類似物的優(yōu)選全身給藥劑量通常為從O.l到100mg每平方米體表面積，根據(jù)藥物結(jié)合或活化其同源維生素D受體能力的不同而選擇單一劑量還是分批劑量、口服還是持續(xù)灌注、每天兩次還是三次給藥。有效的維生素D類似物有1，25-二羥基維生素D、calciportriene和calciportriol。當(dāng)與維生素D或視黃醛衍生物同時(shí)給藥時(shí)，實(shí)現(xiàn)協(xié)同增效所要求的PPAR活化劑的劑量范圍、給藥途徑和給藥頻率與本文中其它部分所描述的相同。對于協(xié)同治療而言，這類藥物的優(yōu)選給藥方式是口服，但也可選擇局部或胃腸外給藥。維生素D和視黃醛衍生物相關(guān)化合物用于協(xié)同局部治療時(shí)的給藥劑量、方式和頻率與這些藥劑不與ppar活化劑聯(lián)合使用時(shí)常規(guī)推薦的給藥劑量、方式和頻率類似。類黃酮p塞唑啉衍生物與維生素D或視黃醛衍生物相關(guān)化合物聯(lián)用時(shí)的局部給藥劑量、方式和頻率與本文中其它地方提到的一致?？诜蚓植拷o藥本發(fā)明中的藥物以及口服、局部或靜脈給藥的天然或合成的抗氧化劑相結(jié)合可達(dá)到協(xié)同治療效果。這類物質(zhì)包括抗壞血酸及其衍生物(如Vc)、生育酚(tocopherol)(如維生素E、維生素E琥珀酸鹽)、胡蘿卜素、類胡蘿卜素(如P-胡蘿卜素)、a-硫辛酸(lipoicacid)、普羅布考(probucol)、黃酮(flavone)、異黃酮和黃酮醇(flavonol)(如櫟精(quercetin)、染;^)"木黃酉同(genistein)、JL茶盼(catechin)、齊黃素(apigenin)、葉黃素(lutein)、毛地黃黃酮(luteolin))、番茄紅素、碧羅芷(pyenogenol)、谷胱甘肽及其衍生物(如N-乙酰半胱氨酸和二硫蘇糖醇(dithiothreitol))、以及植物雌激素(phytoestrogen)和酚花青素(phenolicanthocyanidin)和原花青色素(procyanidin)書亍生4勿(長口白藜,酉享(resveratrol)、花青素(cyanidin)、苯乙烯酸(cinnamicacid))。本發(fā)明的化合物還可以用于抑制神經(jīng)性炎癥的介質(zhì)(neurogenicinflammation)如P物質(zhì)或速激肽)、并可以用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病以及局部炎癥諸如與日曬、濕滲及其它騷癢來源相關(guān)的局部炎癥，以及包括哮喘在內(nèi)的過^L癥。該復(fù)合物還可以作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)調(diào)控物質(zhì)，用于老年癡呆癥以及其它形式的癡呆癥(dementia)、疼痛(作為脊髓止痛劑)和頭痛的治療。此外，在涉及到心肌纖維化、心肌缺血、同種異體移植的自身免疫反應(yīng)繼發(fā)的病理情況、內(nèi)臟出血(splanchnicbloodflow)等的疾病(包括肝纖維化(hepaticfibrosis)、硬化(cirrhosis)和食管靜脈曲張(esophagealvarices))中，本發(fā)明的化合物都能提供細(xì)胞保護(hù)。在下述實(shí)施例和方法中對本發(fā)明進(jìn)行了進(jìn)一步細(xì)節(jié)描述，這些并無意于限制本發(fā)明。用來設(shè)計(jì)和鑒定作為PPAR配體的ARB的方法可通過一些已為本領(lǐng)域內(nèi)技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)篩選方法來測定ARB或其衍生物活化不同PPAR同種型的能力，所述方法包括但不僅限于基于細(xì)胞的反式活化實(shí)驗(yàn)或無細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，所述實(shí)驗(yàn)通過測定反映PPAR活化程度的報(bào)道物信號(hào)的輸出，來測定化合物活化PPAR構(gòu)建體的能力。例如，將血管緊張素受體阻斷劑替利沙坦加入CV1細(xì)胞或其它細(xì)胞的培養(yǎng)基中，這些細(xì)胞可用全長或部分PPARcDNA序列以及含PPAR反應(yīng)元件的報(bào)告基因構(gòu)建體或與諸如荄光素酶等的報(bào)道基因相融合的其它適當(dāng)反應(yīng)元件轉(zhuǎn)染。替利沙坦活化PPAR的能力通過測定熒光素酶報(bào)道基因的活性來確定，并且發(fā)現(xiàn)替利沙坦可導(dǎo)致^R道基因活性與未用替利沙坦處理的細(xì)胞中所存在的背景水平相比顯著增強(qiáng)。用也可以活化PPARy的厄貝沙坦進(jìn)行類似的實(shí)驗(yàn)。通過這類或其它方法發(fā)現(xiàn)的任何可活化PPARY的ARB都能用于治療已知對PPAR活化劑有反應(yīng)的疾病?？梢詫ΜF(xiàn)有ARB進(jìn)行化學(xué)修飾，預(yù)期所述修飾可增強(qiáng)其活化PPARY的能力。因此，可以設(shè)計(jì)能夠顯著有效治療已知對PPAR活化劑有反應(yīng)的疾54病的ARB，且不會(huì)造成液體潴流、水腫或充血性心力衰竭。也可以修飾PPAR活化劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)來增強(qiáng)其抑制ACE活性或阻斷血管緊張素受體的能力。這可以通過利用已報(bào)道的PPAR晶體結(jié)構(gòu)信息和已報(bào)道的對于受體活化反應(yīng)中很重要的PPAR氨基酸殘基及區(qū)域的信息，用已知檢測化合物抑制ACE活性或阻斷血管緊張素受體的方法來完成。利用本領(lǐng)域內(nèi)專業(yè)人員已知的方法，可以對已有的ARB或ACE抑制劑進(jìn)行化學(xué)修飾或設(shè)計(jì)其衍生物，預(yù)期所述修飾物或衍生物活化PPARs的能力比現(xiàn)有ARB或ACE抑制劑更高。鑒定造成液體潴流、水腫或充血性心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)較低的PPAR配體通過測定抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶活性或阻斷血管緊張素受體的能力，可以鑒定出安全性提高，且引起液體潴流、水肺、或充血性心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)降低的PPARY。由于其造成液體潴流、水肺、或充血性心力衰竭的可能性降低，PPARY配體或也能抑制ACE活性或阻斷血管緊張素II的1型受本領(lǐng)域技術(shù)人員可利用各種可得的測定，以確定PPARY活化劑是否也能阻斷血管緊張素II的1型受體或抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的活性。纟艮據(jù)GroffJL，etal.(Simplifiedenzymaticassayofangiotensin-convertingenzymeinserum.ClinChem.1993;39:400-4)的方法或其它本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的其它實(shí)驗(yàn)，可測定化合物抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶活性的能力。PPAR配體選擇性阻斷血管緊張素II(AII)和血管緊張素II的1型受體相互作用的能力，可通過經(jīng)放射性標(biāo)記的血管緊張素II與All1型受體對All2型受體中富集的制備物的竟?fàn)幮越Y(jié)合來測定。本領(lǐng)域內(nèi)技術(shù)人員所熟悉的其它鑒定阻斷血管緊張素II的1型受體化合物的方法，也可用來確定PPAR活化劑能否在任何程度上阻斷血管緊張素II的1型受體，這對于鑒定不易于引起液體潴流、水腫、或充血性心力衰竭的PPAR活化劑很有用。實(shí)施例給出以下實(shí)施例是為本領(lǐng)域內(nèi)的一般技術(shù)人員提供如何利用本發(fā)明的全面介紹和說明，但不不意味著限定了本發(fā)明的范圍，也不表示以下這些試驗(yàn)代表了所有且僅有的做過的試驗(yàn)。已做出努力來確保關(guān)于所用到數(shù)目的準(zhǔn)確性(如數(shù)量、溫度等等)，但應(yīng)該考慮到一些試驗(yàn)誤差和偏差。除非特55別說明，否則份是指質(zhì)量份數(shù)，分子量是指平均分子量，溫度是攝氏溫度，壓力都是大氣壓或接近大氣壓。實(shí)施例1:鑒定活化PPARY的血管緊張素II1型受體阻滯劑ppary活性可通過cv-1細(xì)胞(來源于atcc的ccl-70細(xì)胞抹，Bethesda，Maryland)中的反式活化實(shí)驗(yàn)來測定，所述細(xì)胞用GenePorter轉(zhuǎn)染試劑(GeneTherapySystems,SanDiego,California)轉(zhuǎn)染，以遞送200ngPPARY表達(dá)質(zhì)粒和1|ig縈光素酶報(bào)道質(zhì)粒和400ngpcMVSport-gal(Gibco,GrandIsland，NewLersey)作為內(nèi)部對照。轉(zhuǎn)染后24小時(shí)，細(xì)胞用不同濃度的試驗(yàn)化合物(替利沙坦、厄貝沙坦、纈沙坦、洛沙坦、洛沙坦的活性代謝物、坎地沙坦和奧美沙坦的活性形式、羅西格列酮和匹格拉酮)處理，并再孵育24小時(shí)。利用Promeg(Madison，Wisconsin)檢測系統(tǒng)對細(xì)胞提取物進(jìn)行螢光素酶和fi-半乳糖酶活性測定。所有操作都做三個(gè)平行樣，并對半乳糖甘酶活性標(biāo)準(zhǔn)化。產(chǎn)生半數(shù)最大活性(EC5Q值)的拮抗劑濃度利用GraphpadPrism3.03軟件(GmphPndsoftware,Inc，ScmDiego,Califormia)計(jì)算。當(dāng)以常規(guī)口服劑量[Stangier,2000&皿1^14424]可在血漿中達(dá)到的濃度(1-5nM)進(jìn)行檢測時(shí)，替利沙坦可以顯著地活化PPARy(5-8倍)。替利沙坦為一種療效適度的PPARy拮抗劑(ECso-5.6nm)，可能活化受體至完全拮抗劑匹格列酮和羅西格列酮所能達(dá)到的最大活性水平的25%-30%。在測試濃度為10pm時(shí)厄貝沙坦可活化PPARY(2-3倍活化)。即便在較高濃度下(超過10pM)測試，受試的其它ARB沒有一個(gè)產(chǎn)生顯著的PPAR活化作用。這些實(shí)驗(yàn)證明兩種已知的血管緊張素受體拮抗劑，替利沙坦和厄貝沙坦，也是PPARY的活化劑。由于PPARY活化劑可用于治療和預(yù)防II型糖尿病、代謝綜合征以及其它對PPAR活化劑治療有反應(yīng)的臨床疾病，這些實(shí)驗(yàn)也證明可以利用替利沙坦和厄貝沙坦來預(yù)防和治療II型糖尿病、代謝綜合征以及其它對PPAR活化劑治療有反應(yīng)的臨床疾病。實(shí)施例2:脂肪細(xì)胞分化活性的體外測定接下來的實(shí)施例2和例3提供了一種通常用來計(jì)算脂肪細(xì)胞分化的方式，來確定所述細(xì)胞是否含有胰島素敏感化藥物。從美國典型培養(yǎng)物保藏中心(ATCC)獲取的鼠前脂肪細(xì)胞(preadipocyte)細(xì)胞系(3T3-L3),所述細(xì)胞可在Dulbecco's改良的Eagle培養(yǎng)基(DMEM)中培養(yǎng)，該培養(yǎng)基含4.5g/L葡萄糖、50mg/L硫酸鏈霉素、100，000單位/L青霉素G、0.584g/LL-谷氨酰胺、4mg/L泛酸鹽、8mg/LD-生物素以及10mMHEPES(PH7.2)，并補(bǔ)充10%新生牛血清(FBS)。所述細(xì)胞以1.5x104個(gè)/^112的濃度鋪于用I型膠原包^皮的96孔組織培養(yǎng)板(見plate,96white,Packard)。當(dāng)細(xì)胞生長滿底后，細(xì)胞進(jìn)一步用分化培養(yǎng)基DMEM培養(yǎng)4天，培養(yǎng)基中添加5。/。FBS、100ng/ml胰島素、0.1mM異丁醛縮氨基脲(isobutylmethylxanthine)(IBMX)、1mM地塞米松以及各種濃度的化合物。添加的化合物來自二曱基亞砜(DMSO)儲(chǔ)存液。DMSO在不同分化培養(yǎng)基中的終濃度不超過0.1%(v/v)。0.1%的DMSO添加到對照培養(yǎng)基中。然后將所述培養(yǎng)基置換成維持培養(yǎng)基(補(bǔ)加5%的FBS和100ng/ml胰島素的DMEM),并繼續(xù)培養(yǎng)2天。刺激脂肪生成的活性可通過將細(xì)胞暴露在[14-c]-乙酸(7.4KBq/ml),溫育lh后檢測[14-c]-乙酸的吸收來測定。棄去培養(yǎng)基，細(xì)胞用磷酸鹽緩沖液洗滌兩遍。將細(xì)胞風(fēng)干，將200ml閃爍混合劑(Microscint-20,Packard)加入各孔中，用PackardTopcount微量滴定板閃爍計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)。脂肪生成刺激表達(dá)為相當(dāng)于用l(Him替利沙坦處理時(shí)[14-C]標(biāo)記吸收計(jì)數(shù)的濃度。實(shí)施例3:胰島素增^:活性的體外測定受試化合物在胰島素抵抗性肥胖(fa/fa)朱克大鼠(JacksonLaboratory，barHarbor，HE)中的降血糖活性。這些大鼠有高度的胰島素抗性，其血液中胰島素的濃度非常高。較瘦的同窩小鼠(1^6111^6)(-/-)作為對照。每種測試的化合物都按每天10mg/kg的劑量給予三只朱克大鼠，連續(xù)給五天，之后在非禁食狀態(tài)下取血樣。血樣收集后置于分血器(hematocrit)離心管中離心來收集血漿。利用放射性免疫分析試劑盒(LincoResearch,Inc，StCharles,MO)測量所收集血漿中的胰島素。受試化合物的胰島素敏感化活性如下計(jì)算胰島素敏感性活性(。/。"[(C中的PI-T中的PI)/C中的PI]xlOO%,其中C中的PI表示對照大鼠的血漿胰島素，T中的PI表示用受試化合物治療的大鼠血漿胰島素。57實(shí)施例4:用PPARy活化劑治療2型糖尿病而不產(chǎn)生液體潴流、水肺和心力衰竭的臨床試—瞼患有高血壓、高甘油三脂血癥的49歲2型糖尿病婦女被選為治療對象。在施用替利沙坦前，病人血壓為160/90mmHg，空腹血清葡萄糖濃度為183mg/dl，空腹血清甘油三酯水平為264mg/dl，HDL膽固醇水平為48mg/dl。病人服用另一種藥物治療2型糖尿病，但該藥物的劑量在整個(gè)試驗(yàn)中都不變。病人每天按80mg的劑量口服替利沙坦(Micardis⑧)。在替利沙坦治療三周后，血壓降為143/91mmHg,空腹葡萄糖(188mg/dl)、甘油三酯(281mg/dl)和HDL膽固醇(50mg/dl)水平只有輕度或沒有改善。將替利沙坦(MicardisO)的口服劑量增加到160mg/天。以160mg/天的替利沙坦(Micardist)治療七周后，病人血壓下降為131/81mgHg，且糖尿病癥狀得到了明顯的改善，葡萄糖水平降到145mg/dl，甘油三酯下降到178mg/dl，而HDL膽固醇增加到60mg/dl。臨床試驗(yàn)顯示，沒有任何液體潴流、外周水腫、肺水腫或充血性心力衰竭的增加。替利沙坦(MicardisO)治療根據(jù)臨床醫(yī)生的判斷持續(xù)進(jìn)行，以維持對病人血壓和2型糖尿病癥狀的改善。實(shí)施例5:用PPARY活化劑治療代謝綜合征而不會(huì)造成液體潴流、水肺、或心力衰竭的臨床試驗(yàn)59歲的患有代謝綜合征婦女被選為治療對象。在施用替利沙坦前病人血壓為160/79mmHg、空腹血清葡萄糖濃度為118mg/dl、空腹胰島素水平為15微單位/ml、空腹甘油三酯為129mg/dl，腰圍120cm。病人有NationalCholesterolFducationProgram所定義的代謝綜合征。所述代謝綜合征癥與患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加5-9倍且由于心血管疾病造成死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加2-3倍相關(guān)。病人以80mg/天的替利沙坦(mieardis⑧)口服劑量治療代謝綜合征。用替利沙坦治療兩周后，病人不再達(dá)到代謝綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其血壓下降為130/69mmHg，空腹葡萄糖達(dá)到正常的105mg/dl，甘油三酯水平降為115mg/dl。臨床試驗(yàn)顯示，沒有任何液體潴流、外周水腫、肺水腫或充血性心力衰竭的增加。根據(jù)臨床醫(yī)生的判斷，持續(xù)進(jìn)行替利沙坦(Micardis⑧)治療，以防止代謝綜合征復(fù)發(fā)并預(yù)防發(fā)展成為II型糖尿病。實(shí)施例6:用PPARY活化劑治療炎癥而不會(huì)造成液體潴流、水肺、或心力衰竭的臨床試驗(yàn)57歲的患有骨關(guān)節(jié)炎和炎癥(通過升高的C-反應(yīng)蛋白(CRP)水平判斷)的婦女被選為治療對象。在施用替利沙坦之前，病人的血清CRP水平顯著升高，達(dá)到7.9mg/L,表明有活動(dòng)性炎癥。給予病人80mg/天的替利沙坦(Micardis⑧)口腹劑量。治療6周后CRP水平降為4.1mg/L。用替利沙坦治療9周后，CRP水平保持下降到3.9mg/L,且炎癥和骨關(guān)節(jié)炎癥狀穩(wěn)定。臨床試驗(yàn)顯示，沒有任何液體潴流、外周水腫、肺水腫或充血性心力衰竭增加。根據(jù)臨床醫(yī)生的判斷持續(xù)進(jìn)行替利沙坦(Micardis⑧)治療，以保持對炎癥的改善的控制。本發(fā)明中涵蓋的ARB實(shí)施例參考文獻(xiàn)1.MaillardMP，WurznerQ>NussbergerJ,CentenoC，BurnierM,BrunnerHR.ComparativeangiotensinIIreceptorblockadeinhealthyvolunteers:theimportanceofdosing.ClinPharmacolTher.2002;71:68-76.2.AlmansaC,etal.Synthesisandstructure-activityrelationshipofanewseriesofpotentATIselectiveangiotensinIIreceptorantagonists:5國(biphenyl-4-ylmethyl)pyrazoles.JMedChem.1997;40:547-58.3.AlmansaC,etal.DiphenylpropionicacidsasnewATIselectiveangiotensinIIantagonists.JMedChem.1996;39:2197-206.4.LeBourdonnecB，etal.Synthesisandpharmacologicalevaluationofnewpyrazolidine-3，5-dionesasATIreceptorantagonists.JMedChem.2000;43:2685-97.5.AlmansaC,etal.DiphenylpropionicacidsasnewATIselectiveangiotensinIIantagonists.JMedChem.1996;39:2197-206.6.NormanNH，etal4畫(Heteroarylthio)醫(yī)2國biphenylyltetrazolesasnonpeptideangiotensinIIantagonists.JMedChem.1995;38:4670-8.7.MederskiWW,etaLNon-peptideangiotensin11receptorantagonists:synthesisandbiologicalactivityofaseriesofnovel4，5-dihydro-4-oxo-3H-imidazo[4,5-c]pyridinederivatives,JMedChem.1994;37:1632-45.8.DhanoaDS，etal.(Dipropylphenoxy)phenylaceticacids:anewgenerationofnonpeptideangiotensinIIreceptorantagonists.JMedChem.1993;36:3738-42.9.BernhartCA,etal.Anewseriesofimidazolones:highlyspecificandpotentnonpeptideATIangiotensinIIreceptorantagonists.JMedChem.1993;36:3371-80.10.AtwalKS，etal.DihydropyrimidineangiotensinIIreceptorantagonists.JMedChem.1992;35:4751-63.11.LinHS，etal.NonpeptideangiotensinIIreceptorantagonists:syntheticandcomputationalchemistryofN-[[4-[2-(2H-tetrazol畫5國yl)-l-cycloalken國l畫yl]phenyl]methyl]imidazolederivativesandtheirinvitroactivity.JMedChem.1992;35:2658-67.12.BlankleyCJ,etal.Synthesisandstructure-activityrelationshipsofanovelseriesofnon-peptideangiotensinIIreceptorbindinginhibitorsspecificfortheAT2subtype.JMedChem.1991;34:3248-60.13.BuhlmayerP,etal.NonpeptidicangiotensinIIantagonists:synthesisandinvitroactivityofaseriesofnovelnaphthaleneandtetmhydronaphthalenederivatives.JMedChem.1991;34:3105-14.14.SchmidtB，SchieferB.AngiotensinIIATlReceptorAntagonists,ClinicalImplicationsofActiveMetabolites.JMedChem.2003;46:2261-70.15.LeBourdonnecB，etal.Comparisonof3DstructuresandAT(l)bindingpropertiesofpyrazolidine-3，5-dionesandtetrahydropyridazine-3，6-dioneswithparentantihypertensivedrugirbesartan.JMedChem.2002;45:4794-8.16.EllingboeJW,etal.MetabolitesoftheangiotensinIIantagonisttasosartan:theimportanceofasecondacidicgroup.JMedChem.1998;41:4251-60.17.AshtonWH,etal.TriazolinonebiphenylsulfonamidederivativesasorallyactiveangiotensinIIantagonistswithpotentATIreceptoraffinityandenhancedAT2affinity.JMedChem.1994;37:2808-24.18.KuboK，etal.NonpeptideangiotensinIIreceptorantagonists.Synthesisandbiologicalactivityofbenzimidazoles.JMedChem.1993;36:1772-84.19.DeB，etal.Discoveryofanovelclassoforallyactive,non-peptideangiotensinIIantagonists.JMedChem.1992;35:3714-7.20.CariniDJ，etal.NonpeptideangiotensinIIreceptorantagonists:thediscoveryofaseriesofN-(biphenylylmethyl)imidazolesaspotent,orallyactiveantihypertensives.JMedChem.1991;34:2525-47.具有可用于衍生ARB功能的胰島素敏感化劑的實(shí)例21.BrooksDA，EtgenGJ,RitoCJ，etal.Designandsynthesisof2-methyl-2-[4-(2-[5-methyl-2-aryloxazol-4-yl]ethoxy)phenoxy]propionicacids:anewclassofdualPPARalpha/gammaagonists.JMedChem.2001;44:2061-4.22.HenkeBR，BlanchardBrackeenMF，etal.N-(2-Benzoylphenyl)-L-tyrosinePPARyagonists.1.Discoveryofanovelseriesofpotentantihyperglycemicandantihyperlipidemicagents.JMedChem.1998;41:5020-36.23.CronetP,PetersenJF，F(xiàn)olmerR,etal.StructureofthePPARaand-gammaligandbindingdomainincomplexwithAZ242;ligandselectivityandagonistactivationinthePPARfamily.Structure(Camb).2001;9:699-706.ARB的抗炎癥作用24.WangN，etal.Constitutiveactivationofperoxisomeproliferator-activatedreceptor-gammasuppressespro-inflammatoryadhesionmoleculesinhumanvascularendothelialcells.JBiolChem.2002;277:34176-81.25.BrasierAR，etal.AngiotensinIIinducesgenetranscriptionthroughcell-type-dependenteffectsonthenuclearfactor-kappaB(NF-kappaB)transcriptionfactor.MolCellBiochem.2000;212:155-69.26.MiyajimaA，etal.Angiotensin11typeIantagonistpreventspulmonarymetastasisofmurinerenalcancerbyinhibitingtumorangiogenesis.CancerRes.2002;62:4176-9.27.PhillipsMI,KagiyamaS.AngiotensinIIasapro-inflammatorymediator.CurrOpinInvestigDrugs.2002;3:569-77.28.MiyazakiM,etal.AngiotensinIItype1receptorantagonist,TCV-116，preventsneointimaformationininjuredarteriesinthedog.JpnJPharmacol.1999;79:455-60.29.SasakiK，etal.Evidencefortheimportanceofangiotensin11type1receptorinischemia-inducedangiogenesis.JClinInvest.2002;109:603-11.30.SilvestreJS,etal.AntiangiogeniceffectofangiotensinIItype2receptorinischemia-inducedangiogenesisinmicehindlimb.CircRes.2002;90:1072-9.31.TamaratR，etal.AngiotensinIIangiogeniceffectinvivoinvolvesvascularendothelialgrowthfactor-andinflammation-relatedpathways.LabInvest.2002;82:747-56.32.HoriuchiM，etal.FluvastatinenhancestheinhibitoryeffectsofaselectiveangiotensinIItype1receptorblocker,valsartan,onvascularneointimalformation.Circulation.2003;107:106-12.本發(fā)明中要求保護(hù)的方法，部分可應(yīng)用于天然或合成PPAR配體或活化劑，其詳細(xì)描述在下列已出版的、獲得許可的、正在審理中的或臨時(shí)的專利申請中33.美國專利09/520,2081,2-DithiolaneDerivatives,pending34.美國專利09/684,738NovelDithiolaneDerivatives35.美國專利6,103,742Pharmaceuticalcomposition36.美國專利6,100，403Productionofbenzaldehydecompounds37.美國專利6,087,385Flavonoidderivatives38.美國專利6,087，384Apoptosisinhibitor39.美國專利6,028，088Flavonoidderivatives40.美國專利RE36，575Pyridineandthiazolidinedionederivatives41.美國專利6,022,897SelectivemodulatorsofPPAR(andmethods...42.美國專利6,011，036Heterocycliccompoundshavingantidiabetic...43.美國專利6,011，031AzolidinedionesusefUlforthetreatmentofdiabetes...44.美國專利6，008,237Arylthiazolidinedionederivatives45.美國專利5,990,139Thiazolidinedionederivativesorsaltsthereofand…46.美國專利5，985,884Heterocycliccompounds,processfortheirpreparation...47.美國專利5,977,365Heterocycliccompoundhavinganti-diabeticactivity48.美國專矛J5,972,970Oxazolidinedionederivatives,theirproductionanduse49.美國專利5,972，959Oximederivatives,theirpreparationandtherapeuticus650.美國專利5,965，589Thiazolidinedionederivatives,theirproductionanduse51.美國專利5,962，470Heterocycliccompoundshavinganti-diabeticactivity...52.美國專利5,952，509Productionofbenzaldehydecompounds53.美國專利5,965,584Pharmaceuticalcomposition54.美國專利5,952,356Pharmaceuticalcomposition55,美國專利5,939，442ModulationsofPPAR(,andmethodsfortheusethereof56.美國專利5，932，601Oxazolidinedionederivatives,theirproductionanduse57.美國專利5，925，656Compoundshavingantidiabetic,hypolipidemic...58.美國專利5,919,782Heterocycliccompoundshavingantidiabetic...59.美國專利5,910,592Substitutedthiazolidinedionederivatives60.美國專利5,902,726ActivatorsofthenuclearorphanreceptorPPAR(61.美國專利5,889，032Heterocycliccompoundshavingantidiabetic...62.美國專利5，889，025Antidiabeticcompoundshavinghypolipidaemic...63.美國專利5,886,014Benzimidazolederivatives,theirpreparation...64.美國專利5,885，997Heterocycliccompounds,processfortheirpreparation...65.美國專利5,869,495Heterocycliccompoundsaspharmaceutical66.美國專利5,859，051Antidiabeticagents67.美國專利5,847,008Methodoftreatingdiabetesandrelateddiseasestates68.美國專利5,843，970Thiazolidinederivativesforthetreatmentofhypertension69.美國專利5,834,501Heterocycliccompoundshavinganti-diabeticactivity...70.美國專利5,827,865Heterocycliccompoundsaspharmaceutical71.美國專利5,824,694Thiazolidinederivativesforthetreatmentofpsoriasis72.美國專利5，811，439Thiazolidinedionederivatives,methodforpreparing...73.美國專利5，801，173Heterocycliccompoundshavingantidiabetic—74.美國專利5,741,803Substitutedthiazolidinedionlederivatives75.美國專利5，693，651Quinolinederivatives76.美國專利5,506,245Thiazolidinedionecompounds77.美國專利6,150,371Methodforpreventingandfortreatingautoimmuns…78.WO01/12612Benzoicacidderivativesforthetreatmentofdiabetes...79.WO98/57941Newthiazolidinedione,oxazolidinedione…80.WO01/00603Thiazoleandoxazolederivatives...81.WO97/25042UseofanantagonistofPPAR-alphaandPPAR-gamma...82.WO98/05331Preventionortreatmentoftype2diabetesorcardiovascular..83.WO97/28137Heterocyclicderivativesasantidiabeticandantiobesity...84.WO00/27832PPARyligands85.WO01/21602Oxa-andthiazolederivatives86.WO01/34094Novelcompoundstotreatdiabetes...87.WO99/62870New3-aryl-2-hydroxypropionicacid...88.WO99/62871New3-aryl-2國hydroxypropionicacid…89.WO99/62872New3-aryl-2勿droxypropionicacid…90.美國專利5,864，043Benzimidazoles,medicaments".91.美國專利5,684,029Benzimidazoles,pharmaceuticalcompositions...92.美國專利5，614，519(l-(2，3or4-N-morpholinoalkyl)-imidazol-4-yl)-benizimidazol-l-yl-methyl]-biphenylsusefulasangiotensin-11antagonists93.美國專利5，602，127(Alkanesultam-l國yl)畫benzimidazol-l-ylHyQ-methyl-biphenylsusefUlasangiotensin-11antagonists94.美國專利5,594，003Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-(benzimidazol勿l)-methyl-biphenylsusefUlasangiotensin國IIantagonists95.美國專利5,591，762Benzimidazolesusefiilasangiotensin-11antagonists96.美國專利5,587，393Benzimidazoles,pharmaceuticalcompositions...97.美國專利5,565，469Benzimidazolesandpharmaceuticalcompositions98.美國專利5,541，229Benzimidazolesandmedicaments99.美國專利6,355,808Benzimidazolecompounds,theirproductionandUS6100.美國專矛J6,232，334Benzimidazolederivatives,theirproductionandUS6101.美國專矛J6,004,989Benzimidazolederivatives,theirproductionandUS6102.美國專利5,962,491Benzimidazolederivativesandusethereof103.美國專利5,883,111Heterocycliccompoundsandtheiruseasangiotensin...104.美國專利5,736,555Heterocycliccompoundsandtheiruseasangiotensin...105.美國專利5,705，517Benzimidazolederivativesandusethereof106.美國專矛J5,703，110Benzimidazolederivatives,theirproductionandUS6107.美國專利5,583，141Heterocycliccompoundsandtheiruseasangiotensin...108.美國專利5,500,427Cycliccompoundsandtheiruse109.美國專利5,496，835HeterocycliccompoundshavingangiotensinII...110.美國專利6,160，000Antidiabeticagentsbasedonarylandheteroarylaceticacids111.美國專利6，113，907PharmaceuticalgradeSUohn'sWort112.美國專利6,090,839Antidiabeticagents113.美國專利6,090，836Benzisoxazole-derivedantidiabeticcompounds114.美國專利6,020,382Methodoftreatingdiabetesandrelateddiseasestates115.美國專利5,958，942Tricyclicnitrogenringcompounds,theirproductionanduse116.美國專利5,859，051Antidiabeticagents117.美國專利5,847,008Methodoftreatingdiabetesandrelateddiseasestates118.美國專利5，843,172Porousmedicatedstent119.美國專利5,663，187TreatmentofatherosclerosiswithangiotensinIIreceptorblockingimidazoles120.美國專矛J5,663，186TreatmentofatherosclerosiswithangiotensinIIreceptorblockingimidazoles121.美國專利6，160,000Antidiabeticagentsbasedonarylandheteroarylaceticacids\122.美國專利6,479,524Substitutedarylandheteroarylderivatives...123.美國專利6,476,023Aromaticheterocycliccompoundsasantiinflammatoryagents124.美國專利6,469,039Disubstitutedbicyclicheterocycles...125.美國專利6，451，832Benzimidazoleswithantithromboticactivity126.美國專利6,414，008Disubstitutedbicyclicheterocycles...127.美國專利6，372，773Aromaticheterocycliccompoundsasantiinflammatoryagents128.美國專利6,358,945Compoundsusefiilasanti-inflammatoryagents129.美國專矛J6，333，325Methodoftreatingcytokinemediateddiseasesorconditions130.美國專利6,329,415Aromaticheterocycliccompoundsasantiinflammatoryagents131.美國專利6,150,371Methodforpreventingandfortreatingautoimmunedisease132-美國專利6,117，893Heterocycliccompoundshavinganti-diabetic66activity...133.美國專利6,414,002Substitutedacidderivativesusefiilasantidiabeticandantiobesityagents...134.美國專利6,432，996Pharmaceuticalcomposition135.美國專利美國專利6,432，993Substitutedflisedheterocycliccompound(rivoglitazone)...136.美國專利美國專利6,486,188Methodoftreatmentforcardiovascularcomplications137.美國專矛J6,420，405Pharmaceuticalcompositionforangiotensinll畫mediated...138.美國專利6,468,996Substitutedhetero國polycycliccompoundsasPPARa/PPARy…139.美國專利6,432，996Pharmaceuticalcomposition140.美國專利6,355，808Benzimidazolecompounds,theirproductionandUS6141.美國專利6,348，481Pharmaceuticalcompositionforangiotensinll國mediated142.美國專利6,232,334Benzimidazolederivatives,theirproductionandUS6143.美國專利6,228，874Pharmaceuticalcompositionforangiotensinll-mediated...144.美國專利6,100，252Heterocycliccompoundsandtheiruseasangiotensinantagonists145.美國專利5,958,961Pharmaceuticalcompositionforangiotensinll-mediateddiseases146.美國專利5,639，773Ocularhypotensiveagent147.美國專利6,355,808Benzimidazolecompounds,theirproductionanduss148.美國專利6,232，334Benzimidazolederivatives,theirproduction■■andUS6149.美國專利5,463，073Thienoimidazolederivatives,theirproductionanduse150.美國專利5,401,764Benzimidazolederivativecompositionsandmedicalusethereof151.美國專利5,389,641Fusedheterocycliccompounds,havingangiotensinIIantagonisticactivity152.美國專利5,354，766CompoundandsaltsthereofwhichantagonizeangiotensinII153.美國專利5,328,919Pivaloyloxymethyl2-ethoxy-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]benzimidazole-7-carboxylateorapharmaceuticallyacceptablesaltthereof...154.美國專利5，284，661Fusedthiophenederivatives,theirproductionanduse155.美國專利5,250,554BenzimidazolederivativesusefulasangiotensinIIinhibitors156.美國專利5,243,054CompoundwhichisangiotensinIIantagonist157.美國專利5,196,444l畫(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl2畫ethoxy-l-[[2'畫(lH隱tetrazol-5-yl)biphenyl-4畫yl]methyl]benzimidazole-7國carboxylate…158.美國專利5,162，326Pyrimidinedionederivatives,theirproductionanduse159.美國專利5,128,356Benzimidazolederivativesandtheiruse160.美國專利6,200,995PPARymodulators(Tularik)161.美國臨時(shí)專利申i奮60/283774OptimizedligandsforPPARs162.美國臨時(shí)專利申請60/189514NovelAntioxidants163.美國臨時(shí)專利申i青60/402,425IdentificationandusesofnovelPPARligandsthatdonotcausefluidretention上面提到的專利含有可在本發(fā)明中使用的化合物的描述。因此，該化合物包含在本發(fā)明權(quán)利要求范圍內(nèi)。在此說明書內(nèi)提到的所有的出版物、專利和專利出版物的內(nèi)容都包含在本文中作為參考。盡管已根據(jù)優(yōu)選實(shí)施方案及其中的實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行了描述，本發(fā)明的范圍不僅限于這些描述的實(shí)施方案。正如對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說顯然，可在不偏離本發(fā)明精神和范圍情況下，對上述發(fā)明進(jìn)行修飾和更改，這些已通過權(quán)利要求進(jìn)行了說明。前述內(nèi)容主要是為了說明的目的而提供的。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員很顯然，本文所述的操作條件、材料、方法步驟和其它參數(shù)可能會(huì)以多種方式發(fā)生進(jìn)一步的修飾或替換，但不會(huì)偏離本發(fā)明的精神和范圍。例如，本發(fā)明是用人類病人作為通常的受者，但獸醫(yī)用途也是要考慮的。因此，前面對本發(fā)明的說明不應(yīng)該視為限定，而僅僅應(yīng)作為示例。權(quán)利要求1.治療有效量的化合物在制備用于治療或預(yù)防人或非人哺乳動(dòng)物中的炎癥或代謝性疾病的藥物中的用途，所述治療有效量的化合物足以(a)至少部分活化過氧化物酶體增生物活化的受體(PPAR)和(b)至少部分抑制、拮抗或阻斷血管緊張素II的1型受體的活性。2.權(quán)利要求l的用途，其中所述足以(a)至少部分活化過氧化物酶體增生物活化的受體(PPAR)和(b)至少部分抑制、拮抗或阻斷血管緊張素II的1型受體的活性的化合物用于與抗高血脂藥聯(lián)用。3.謝性疾病的藥物中的用途，其中所述抗高血脂藥用于與治療有效量的化合物聯(lián)用，所述治療有效量的化合物足以(a)至少部分活化過氧化物酶體增生物活化的受體(PPAR)，和(b)至少部分抑制、拮抗或阻斷血管緊張素II的1型受體的活性。4.權(quán)利要求2的用途，其中所述足以(a)至少部分活化過氧化物酶體增生物活化的受體(PPAR)和(b)至少部分抑制、拮抗或阻斷血管緊張素II的1型受體的活性的化合物和所述抗高血脂藥被同時(shí)給予患者。5.權(quán)利要求4的用途，其中所述化合物與0.01-100份重量的所述抗高血脂藥聯(lián)合。6.權(quán)利要求5的用途，其中所述化合物是替米沙坦或其類似物。7.權(quán)利要求6的用途，其中所述藥物包含20mg-1000mg替米沙坦的口服劑量。8.權(quán)利要求7的用途，其中所述藥物包含80mg-160mg替米沙坦的口服劑量。9.權(quán)利要求8的用途，其中所述藥物包含80mg替米沙坦的口服劑量。10.權(quán)利要求8的用途，其中所述藥物包含160mg替米沙坦的口服劑量。11.權(quán)利要求5的用途，其中所述化合物是厄貝沙坦或其類似物。12.權(quán)利要求ll的用途，其中所述藥物包含20mg-1000mg厄貝沙坦的口服劑量。13.權(quán)利要求12的用途，其中所述抗高血脂藥是具有降低甘油三酸酯的作用的貝特類藥物。14.權(quán)利要求13的用途，其中所述貝特類藥物選自吉非貝齊、苯扎貝特、氯貝特、sinfibrate和克利貝特。15.權(quán)利要求14的用途，其中所述貝特類藥物是吉非貝齊。16.權(quán)利要求14的用途，其中所述貝特類藥物是苯扎貝特。17.權(quán)利要求14的用途，其中所述貝特類藥物是氯貝特。18.權(quán)利要求14的用途，其中所述貝特類藥物是sinfibrate。19.權(quán)利要求14的用途，其中所述貝特類藥物是克利貝特。20.權(quán)利要求14的用途，其中所述藥物用于治療或預(yù)防高血壓。21.權(quán)利要求14的用途，其中所述藥物用于治療或預(yù)防與高脂血癥相關(guān)的血脂異常、游離脂肪酸升高、高膽固醇血癥、高甘油三脂血癥、低密度脂蛋白-(LDL)-膽固醇升高、極低密度脂蛋白-(VLDL)-膽固醇升高、中等密度脂蛋白-(IDL)-膽固醇升高、或高密度脂蛋白-(HDL)-膽固醇降低。22.權(quán)利要求14的用途，其中所述藥物用于治療或預(yù)防II型糖尿病。23.權(quán)利要求14的用途，其中所述藥物用于治療或預(yù)防代謝綜合征。24.權(quán)利要求14的用途，其中所述藥物用于治療或預(yù)防充血性心力衰竭。25.權(quán)利要求14的用途，其中所述藥物用于治療或預(yù)防中風(fēng)。26.權(quán)利要求14的用途，其中所述藥物用于治療或預(yù)防選自下組的肝臟疾病肝脂肪變性、肝纖維化、肝硬化和脂肪性肝炎。27.權(quán)利要求14的用途，其中所述藥物用于治療或預(yù)防選自下組的腎臟疾病腎小球腎炎、腎小球硬化、腎病綜合征、高血壓性腎硬化、多嚢腎病和糖尿病性腎病。28.權(quán)利要求14的用途，其中所述藥物用于治療或預(yù)防選自下組的血管閉塞疾病動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈炎、動(dòng)脈內(nèi)膜炎、心內(nèi)膜炎、心肌炎、動(dòng)脈斑塊(纖維帽)破裂、血栓癥、任何侵入性血管手術(shù)后的再狹窄；急性冠狀動(dòng)脈綜合征如不穩(wěn)定型心絞痛、心fL梗塞、心肌缺血和其它缺血性心肌病、非缺血性心肌病、藥物誘導(dǎo)的心肌病、心肌梗塞后心肌病和心肌纖維化。29.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中所述藥物用于口服給藥。30.權(quán)利要求29的用途，其中所述藥物是選自片劑、硬凝膠膠嚢、軟凝膠膠嚢、混懸液、酏劑和糖漿的固體或液體單位劑型。31.權(quán)利要求30的用途，其中所述藥物包含的所述化合物的劑量為約0.110mg/kg受試者體重。32.權(quán)利要求31的用途，其中所述藥物被配制為用于口服給藥時(shí)的緩釋或延長釋放。33.權(quán)利要求32的用途，其中所述藥物用于對人類兒童、青少年或成年人給藥。34.—種組合物，其包含治療有效量的足以(a)至少部分活化過氧化物酶體增生物活化的受體(PPAR),和(b)至少部分抑制、拮抗或阻斷血管緊張素II的l型受體的活性的化合物，和具有降低甘油三酸酯的作用的貝特類藥物。35.權(quán)利要求34的組合物，其中所述化合物是替米沙坦或其類似物。36.權(quán)利要求35的組合物，其中所述藥物包含20mg-1000mg替米沙坦的口服劑量。37.權(quán)利要求35或36的組合物，其中所述藥物包含80mg-160mg替米沙坦的口服劑量。38.權(quán)利要求37的組合物，其中所述藥物包含80mg替米沙坦的口服劑量。39.權(quán)利要求37的組合物，其中所述藥物包含160mg替米沙坦的口服劑量。40.權(quán)利要求34的組合物，其中所述化合物是厄貝沙坦或其類似物。41.權(quán)利要求40的組合物，其中所述藥物包含20mg-1000mg厄貝沙坦的口服劑量。42.權(quán)利要求34-41中任一項(xiàng)的組合物，其中所述貝特類藥物選自吉非貝齊、苯扎貝特、氯貝特、sinfibrate和克利貝特。43.權(quán)利要求42的組合物，其中所述貝特類藥物是吉非貝齊。44.權(quán)利要求42的組合物，其中所述貝特類藥物是苯扎貝特。45.權(quán)利要求42的組合物，其中所述貝特類藥物是氯貝特。46.權(quán)利要求42的組合物，其中所述貝特類藥物是sinfibrate。47.權(quán)利要求42的組合物，其中所述貝特類藥物是克利貝特。48.權(quán)利要求42的組合物，其用于醫(yī)藥,全文摘要提供不會(huì)引起液體潴流、水腫或充血性心力衰竭的新PPAR配體。提供治療或預(yù)防人體內(nèi)代謝疾病的方法，其不會(huì)引起、促進(jìn)或加重液體潴流、外周水腫、肺水腫或充血性心力衰竭；通過施用治療有效量的化合物來部分或完全活化過氧化物酶體增生物活化的受體(PPAR)，并部分或完全抑制、拮抗或阻斷血管緊張素II的1型受體?？芍委熁蝾A(yù)防的代謝病包括但不限于2型糖尿病、代謝綜合征、前趨糖尿病、和其它胰島素抵抗綜合征。提供能拮抗或阻斷血管緊張素II1型受體，并可作為過氧化物酶體增生物活化的受體的部分或完全活化物的化合物，該化合物可用于治療或預(yù)防已知可由PPAR活化物治療或預(yù)防，并且尚未知道其可作為血管緊張素II受體拮抗物的治療靶的疾病。文檔編號(hào)A61K31/4184GK101683529SQ20091016375公開日2010年3月31日申請日期2003年8月8日優(yōu)先權(quán)日2002年8月10日發(fā)明者哈里哈·A·珀沙德辛申請人:貝塞斯達(dá)藥物股份有限公司