專利名稱：：一種用于栓塞治療和止痛的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于介入醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，涉及一種用于栓塞治療和止痛的藥物組合物及其制備方法，具體涉及一種用于栓塞治療的含氨基基團(tuán)局麻藥的藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
：介入栓塞治療是一種利用現(xiàn)代高科技手段進(jìn)行的微創(chuàng)性治療方法，是指在醫(yī)學(xué)影像設(shè)備的引導(dǎo)下，將栓塞劑通過(guò)特制的導(dǎo)管、導(dǎo)絲等精密器械，引入人體進(jìn)行局部治療。栓塞療法在治療血管瘤、肝癌、子宮肌瘤、乳腺惡性腫瘤、血管畸形和止血等方面均有很好的療效，已經(jīng)成為部分手術(shù)治療的替代療法。疼痛是栓塞后的主要并發(fā)癥，常見(jiàn)于子宮肌瘤栓塞、肝動(dòng)脈(化療)栓塞、脾栓塞等。特別是子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)(UAE)，由于其不良反應(yīng)少，致使術(shù)后疼痛成為影響治療滿意度的主要原因。據(jù)報(bào)道子宮肌瘤栓塞術(shù)后疼痛的發(fā)生率超過(guò)90%。在若干治療疼痛的藥物中，由于局麻藥的安全性好，因此備受關(guān)注，在子宮肌瘤栓塞、肝癌動(dòng)脈(化療)栓塞、脾栓塞等的止痛中均有使用。目前常用的方法是將局麻藥溶液進(jìn)行手術(shù)部位的動(dòng)脈灌注。然而，這種方法存在局限性，局麻藥被灌注后迅速擴(kuò)散到給藥位部之外，無(wú)法維持術(shù)后一段時(shí)間、甚至手術(shù)期間的止痛。
發(fā)明內(nèi)容因此，本發(fā)明提供了一種介入醫(yī)學(xué)栓塞治療領(lǐng)域中使用的并且可止痛的藥物組合物，其中將更多的含氨基基團(tuán)局麻藥結(jié)合或包埋在聚合物微球型栓塞劑中，并使藥物可控地緩慢釋放到栓塞部位，因此能夠延長(zhǎng)藥物局部作用時(shí)間并提高局部藥物濃度，同時(shí)降低全身藥物濃度，減少毒副作用。本發(fā)明將聚合物微球型栓塞劑和聚合物微球中的藥物相結(jié)合，在栓塞治療的同時(shí)又完成了止痛治療，具有栓塞與止痛的雙重功效。用于實(shí)現(xiàn)本發(fā)明上述目的的技術(shù)方案如下—種用于栓塞治療和止痛的藥物組合物，該藥物組合物包括含有羥基的生物相容性高分子化合物、含有不飽和雙鍵和陰離子基團(tuán)的單體，以及任選的乙烯基單體通過(guò)自由基引發(fā)的聚合反應(yīng)而生成的聚合物，含氨基基團(tuán)局麻藥結(jié)合到生成的聚合物的陰離子基團(tuán)上。在上述藥物組合物中，含有羥基的生物相容性高分子化合物可以為聚乙烯醇、海藻酸、殼聚糖、纖維素或直鏈淀粉，優(yōu)選為聚乙烯醇；陰離子基團(tuán)可以選自羧酸根陰離子、磺酸根陰離子、硫酸根陰離子、膦酸根陰離子、硝酸根陰離子、碳酸根陰離子和磷酸根陰離子中的一種或多種，優(yōu)選為羧酸根陰離子；優(yōu)選地，含有不飽和雙鍵和陰離子基團(tuán)的單體為丙烯酸和/或丙烯酸鹽。乙烯基單體可以選自丙烯酰胺、丙烯腈、丙烯酸酯和苯乙烯中的一種或多種。含氨基基團(tuán)局麻藥可以選自普魯卡因、氯普魯卡因、羥普魯卡因、丁卡因、對(duì)乙氧卡因、徒托卡因、二甲卡因、利多卡因、三甲卡因、丙胺卡因、甲哌卡因、布比卡因、羅哌卡因、辛可卡因、達(dá)克羅寧、法力卡因、奎尼卡因和非那卡因中的一種或多種。4在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案中，上述藥物組合物包括聚乙烯醇與丙烯酸和/或丙烯酸鹽通過(guò)自由基引發(fā)的聚合反應(yīng)而生成的聚合物，鹽酸利多卡因結(jié)合到生成的聚合物的羧酸根陰離子上。上述聚合反應(yīng)還可以加入交聯(lián)劑，例如N，N'_亞甲基雙丙烯酰胺、N，N'_二烯丙基酒石酸二酰胺或者乙二醛-雙丙烯酰胺等中的一種或多種，優(yōu)選為N，N'-亞甲基雙丙烯酰胺；上述聚合反應(yīng)的引發(fā)劑可以選自偶氮類、過(guò)氧化合物等，例如偶氮二異丁腈、N-亞硝基?；桨?、過(guò)硫酸銨、過(guò)硫酸鉀、雙氧水和四價(jià)鈰中的一種或多種，優(yōu)選為過(guò)硫酸鉀；上述聚合反應(yīng)還可以加入催化劑，如四甲基乙二胺。在上述藥物組合物中，優(yōu)選地，生成的聚合物為微球，更優(yōu)選為粒徑范圍為401500iim的微球。上述藥物組合物還可以包括成像劑，例如造影劑。本發(fā)明還提供了上述藥物組合物在制備治療腫瘤，例如血管瘤、肝癌、子宮肌瘤或乳腺惡性腫瘤的藥物中的用途。本發(fā)明還提供了上述藥物組合物在制備治療血管畸形的藥物中的用途。本發(fā)明還提供了上述藥物組合物在制備治療各種出血的藥物中的用途。本發(fā)明還提供了一種上述藥物組合物的制備方法，該制備方法包括以下步驟(1)采用反相懸浮聚合法使含有羥基的生物相容性高分子化合物與含有不飽和雙鍵和陰離子基團(tuán)的單體，以及任選的乙烯基單體通過(guò)自由基引發(fā)的聚合反應(yīng)而生成聚合物；(2)將生成的聚合物置于含氨基基團(tuán)局麻藥的溶液中。具體而言，上述制備方法包括以下步驟(1)采用反相懸浮聚合法，向含有表面活性劑(例如司盤(pán)、或司盤(pán)與吐溫的混合物)的油相(例如礦物油和/或與水不互溶的有機(jī)溶劑)中通入氮?dú)?，然后將溶有聚乙烯醇、丙烯酸、N，N'-亞甲基雙丙烯酰胺和過(guò)硫酸鉀的溶液逐滴加至507(TC的油相中，充分混合后再加入四甲基乙二胺，攪拌下反應(yīng)后分離出微球，洗凈，按粒徑大小篩分出不同規(guī)格，收集各粒徑范圍的微球；(2)吸干微球表面水分后，將其置于含鹽酸利多卡因的溶液中，浸泡后洗去表面未交換的藥物即得。本發(fā)明具有以下的有益效果1、將局麻藥結(jié)合到用于栓塞治療的聚合物載體上，可以在栓塞治療中充分發(fā)揮局麻藥所具有的止痛的作用。2、本發(fā)明針對(duì)多種栓塞治療中使用的聚合物載體進(jìn)行了大量的篩選，篩選結(jié)果表明相對(duì)于其它的聚合物載體而言，本發(fā)明所述的含有羥基的生物相容性高分子化合物與含有不飽和雙鍵和陰離子基團(tuán)的單體，以及任選的乙烯基單體通過(guò)自由基引發(fā)的聚合反應(yīng)而生成的聚合物，特別是聚乙烯醇與丙烯酸和/或丙烯酸鹽通過(guò)自由基引發(fā)的聚合反應(yīng)而生成的聚合物的陰離子部分能夠與含氨基基團(tuán)的局麻治療劑適當(dāng)?shù)亟Y(jié)合，既可以實(shí)現(xiàn)較高的載藥量(高達(dá)100mg/ml以上)，又可以使栓塞劑中的藥物被體內(nèi)的陽(yáng)離子所交換，從而緩慢地釋放。3、本發(fā)明通過(guò)調(diào)節(jié)化合物與各種單體等組分的用量，可改變微球彈性，使微球更易于通過(guò)栓塞導(dǎo)管，防止導(dǎo)管堵塞。4、本發(fā)明所使用的聚合物栓塞載體制備工藝簡(jiǎn)單，成本低，適合大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)，有利于產(chǎn)品的臨床推廣應(yīng)用。5、本發(fā)明通過(guò)反相懸浮聚合反應(yīng)制得微球型栓塞劑，微球粒徑范圍為401500iim，更適合于臨床應(yīng)用。6、本發(fā)明載藥方法簡(jiǎn)單，載藥劑量可以在一定范圍內(nèi)進(jìn)行調(diào)節(jié)，更有利于滿足臨床治療的需要。圖1顯示了本發(fā)明實(shí)施例4中微球載藥的重現(xiàn)性；圖2顯示了本發(fā)明實(shí)施例5中藥物溶液濃度對(duì)微球載藥的影響；圖3顯示了本發(fā)明實(shí)施例6中微球粒徑對(duì)載藥的影響；圖4顯示了本發(fā)明實(shí)施例7中微球交換容量對(duì)載藥的影響；圖5顯示了本發(fā)明實(shí)施例8中滅菌對(duì)微球載藥的影響；圖6顯示了本發(fā)明實(shí)施例10中PBS和蒸餾水對(duì)鹽酸利多卡因釋放的影響；圖7顯示了本發(fā)明實(shí)施例11中吸取/補(bǔ)充釋放液體積對(duì)鹽酸利多卡因釋放的影響；圖8顯示了本發(fā)明實(shí)施例12中微球載藥量對(duì)鹽酸利多卡因釋放的影響；圖9顯示了本發(fā)明實(shí)施例13中微球粒徑對(duì)鹽酸利多卡因釋放的影響；圖10顯示了本發(fā)明實(shí)施例14中滅菌對(duì)鹽酸利多卡因釋放的影響；圖11顯示了本發(fā)明實(shí)施例15中載藥前后微球粒徑分布；具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步描述本發(fā)明，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和特點(diǎn)將會(huì)隨著描述而更為清楚。但這些實(shí)施例僅是示例性的，并不對(duì)本發(fā)明的范圍構(gòu)成任何限制。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解的是，在不偏離本發(fā)明的精神和范圍下可以對(duì)本發(fā)明技術(shù)方案的細(xì)節(jié)和形式進(jìn)行修改或替換，但這些修改和替換均落入本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。實(shí)施例1:微球制備方法采用反相懸浮聚合法，在三口燒瓶中加入50ml的液體石蠟和適量Span80，通氮?dú)?，然后將溶有聚乙烯醇，丙烯酸，N，N'-亞甲基雙丙烯酰胺(交聯(lián)劑)，過(guò)硫酸鉀(引發(fā)劑)的溶液12.5ml逐滴加入至55t:的油相中，預(yù)交聯(lián)10min后，再加入四甲基乙二胺(催化劑)，500rpm的攪拌下反應(yīng)4h后，分離出微球，洗凈，按粒徑大小篩分出不同規(guī)格，收集各粒徑范圍的微球。通過(guò)改變各組分的用量，制備出2批微球，篩分后分別收集150350ym、350560iim禾P560710ym粒徑范圍的微球，用于以下實(shí)施例。實(shí)施例2:微球交換容量的測(cè)定精密稱定100mg干燥微球，以鹽酸溶液充分浸泡后用蒸餾水洗滌，吸干表面水分，置于50ml具塞三角瓶中，加入0.lmol/L的氫氧化鈉溶液25ml，6(TC水浴加熱2h，冷卻至室溫后，取出5ml溶液，以酚酞為指示劑，用0.lmol/L鹽酸標(biāo)準(zhǔn)液進(jìn)行滴定；同時(shí)進(jìn)行空白對(duì)照試驗(yàn)。消耗鹽酸標(biāo)準(zhǔn)液體積分別記作V^。。和Vg自。交換容量Q的計(jì)算公式為Q=(V空自-V樣。。。)X5X0.1/100。按上述方法測(cè)定實(shí)施例1制備的2批微球，其交換容量分別為10.6mol/mg禾口12.6mol/mg。實(shí)施例3:微球加載鹽酸利多卡因標(biāo)準(zhǔn)曲線的建立將鹽酸利多卡因儲(chǔ)備液分別稀釋成100、200、250、300、350、400、450及500iig/ml的樣品溶液，在261nm最大吸收處測(cè)定其吸光度。以藥物濃度(C)對(duì)吸光度(A)作線性回歸，所得標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為:A=0.0015C+0.0025，R2=0.9999。載藥方法取lml—定粒徑范圍的微球，放入10ml西林瓶中，加入已知濃度的鹽酸利多卡因溶液5ml，在第0、10、30、60、90、120、240min定時(shí)取樣50yl，在261nm處測(cè)定吸光度，將吸光度值代入標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算樣品所含藥物濃度。載藥量計(jì)算載藥量=(載藥前溶液含藥量_載藥后溶液含藥量)/微球體積實(shí)施例4:微球載藥的重現(xiàn)性依照實(shí)施例3所述方法，將濃度為50mg/ml的鹽酸利多卡因溶液加入到粒徑為150350iim，交換容量為10.6mol/mg的微球中，重復(fù)4次。結(jié)果顯示微球加載鹽酸利多卡因的重現(xiàn)性良好(結(jié)果見(jiàn)圖1)。實(shí)施例5:藥物溶液濃度對(duì)微球載藥的影響依照實(shí)施例3所述方法，將濃度分別為10、50及100mg/ml的鹽酸利多卡因溶液加入交換容量為12.6mol/mg，粒徑為150350ym的微球中。載藥結(jié)果顯示，藥物在10min左右已加載到微球上，且加載量最大，隨后微球中的藥物向溶液中擴(kuò)散，使載藥量稍有下降，微球載藥量在6090min內(nèi)達(dá)到平衡(結(jié)果見(jiàn)圖2)。實(shí)施例6:微球粒徑對(duì)載藥的影響依照實(shí)施例3所述方法，將濃度為50mg/ml的鹽酸利多卡因溶液分別加入到粒徑為150350iim及350560iim，交換容量為10.6mol/mg的微球中。載藥結(jié)果顯示，不同粒徑微球的載藥量及載藥速度基本一致(結(jié)果見(jiàn)圖3)。實(shí)施例7:微球交換容量對(duì)載藥的影響依照實(shí)施例3所述方法，將濃度為50mg/ml的鹽酸利多卡因溶液加入到粒徑為150350iim，交換容量分別為10.6mol/mg和12.6mol/mg的微球中。載藥結(jié)果顯示，高交換容量微球的載藥量大于低交換容量微球的載藥量，但兩者的載藥速度基本一致(結(jié)果見(jiàn)圖4)。實(shí)施例8:滅菌對(duì)微球載藥的影響滅菌方法采用高壓蒸汽滅菌。條件為12rC，30min。依照實(shí)施例3所述方法，將濃度為50mg/ml的鹽酸利多卡因溶液分別加入到同批制備的滅菌和未滅菌的微球中，微球粒徑為150350iim，交換容量為10.6mol/mg。載藥結(jié)果顯示，微球滅菌前后的載藥量及載藥速度基本一致(結(jié)果見(jiàn)圖5)。實(shí)施例9:藥物從微球中的釋放釋放測(cè)定方法采用振蕩透析法，將lml載藥微球置于透析袋中，加入2mlpH7.4磷酸緩沖液(PBS)，封口。將透析袋放入37t:、20ml的PBS中，振蕩速度為每分鐘100次。分別在0、15、30、45、60、90、120、180、240、390min吸取2ml釋放液，于26lnm處測(cè)定吸光度，并立即補(bǔ)加2ml等溫的PBS;將測(cè)得的吸光度值代入鹽酸利多卡因在PBS中的標(biāo)準(zhǔn)曲線方程，7計(jì)算藥物釋放百分?jǐn)?shù)，藥物釋放百分?jǐn)?shù)=(釋藥量/載藥量)X100%。實(shí)施例10:不同釋放介質(zhì)對(duì)微球藥物釋放的影響依照實(shí)施例9所述方法，測(cè)定釋放液分別為PBS和蒸餾水時(shí)微球的釋藥。微球載藥量為87.33mg/ml，粒徑150350ym，交換容量10.6mol/mg。藥物釋放結(jié)果顯示，藥物在PBS中持續(xù)釋放而在蒸餾水中幾乎沒(méi)有藥物釋出(結(jié)果見(jiàn)圖6)。實(shí)施例11:吸取/補(bǔ)加的釋放液體積對(duì)微球藥物釋放的影響依照實(shí)施例9所述方法，測(cè)定吸取/補(bǔ)加釋放液體積分別為2ml和4ml時(shí)微球的釋藥。微球載藥量為87.33mg/ml，粒徑150350iim，交換容量10.6mol/mg。藥物釋放結(jié)果顯示，吸取和補(bǔ)加不同釋放液體積時(shí)，鹽酸利多卡因的釋放均為緩釋；吸取/補(bǔ)加釋放液體積大的微球藥物釋放較快(結(jié)果見(jiàn)圖7)。實(shí)施例12:微球載藥量對(duì)藥物釋放的影響依照實(shí)施例9所述方法，測(cè)定載入不同量鹽酸利多卡因微球的釋藥。微球高、中和低的載藥量分別為91.35、40.68和8.74mg/ml，微球粒徑為150350iim，交換容量為10.6mol/mg。藥物釋放結(jié)果顯示，鹽酸利多卡因從不同載藥量微球中的釋放均為緩釋；從高載藥量微球中的釋放量更大，但釋放量占其總載藥量的百分?jǐn)?shù)較低，因此藥物釋放更緩慢(結(jié)果見(jiàn)圖8和表1)。表l微球載藥量對(duì)鹽酸利多卡因釋放的影響微球釋藥量(mg)微球釋藥百分?jǐn)?shù)(％)時(shí)間(min)高載藥量中栽藥量低載藥量'高載藥量中載藥量低載藥量00'00000152.2472.4871.7402.4606.11419.93302.4713.2552.3942.7068.00427.42454.2593.8492.8294.6639.46532.41605.1504.3393.2065.63910.6736.72卯6.4804.9393.6637.09512.1441.951207.1945.2704扁7.87712.9645.891807.8615.5314.2768.60813.6048.982408.4095.5414.3319.20713.6249.613卯8.8975.4894.5919.74213.5052.58實(shí)施例13:微球粒徑對(duì)藥物釋放的影響依照實(shí)施例9所述方法，測(cè)定粒徑為150350iim及355560ym微球的釋藥。微球載藥量為87.33mg/ml，交換容量為10.6mol/mg。藥物釋放結(jié)果顯示，鹽酸利多卡因從不同粒徑微球中的釋放均為緩釋；粒徑大的微球藥物釋放較快(結(jié)果見(jiàn)圖9)。實(shí)施例14:滅菌對(duì)微球藥物釋放的影響滅菌方法采用高壓蒸汽滅菌。條件為12rC，30min。8依照實(shí)施例9所述方法。測(cè)定滅菌和未滅菌微球載藥后的釋藥。微球載藥量為87.33mg/ml，粒徑150350ym，交換容量10.6mol/mg。藥物釋放結(jié)果顯示，微球滅菌前后的藥物釋放均為緩釋；兩者的藥物釋放曲線基本一致(見(jiàn)圖10)。實(shí)施例15:載藥對(duì)微球粒徑的影響依照實(shí)施例1所述的方法制備出交換容量為10.6mol/mg的微球。依照實(shí)施例3所述的方法，將濃度為50mg/ml的鹽酸利多卡因溶液加入到粒徑150710iim范圍的微球中。測(cè)定微球載藥前后的平均粒徑及粒徑分布。結(jié)果表明，微球的平均粒徑載藥前為351iim，載藥后為358iim;微球載藥前后粒徑分布一致(結(jié)果見(jiàn)圖11)。實(shí)施例16:鹽酸利多卡因的穩(wěn)定性建立高效液相色譜法(HPLC)測(cè)定鹽酸利多卡因的穩(wěn)定性。采用C18柱(4.6mmX250mm，5iim)，流動(dòng)相為乙腈-0.06mol/L磷酸鹽緩沖液(40:60)，流速1.0m1/min，柱溫3(TC，紫外檢測(cè)波長(zhǎng)為230nm，進(jìn)樣10iU。分別測(cè)定鹽酸利多卡因在載藥和藥物釋放過(guò)程中的穩(wěn)定性。HPLC色譜圖顯示鹽酸利多卡因在相似的保留時(shí)間僅出現(xiàn)單峰，沒(méi)有出現(xiàn)雜質(zhì)峰，說(shuō)明鹽酸利多卡因在加載藥物和藥物釋放過(guò)程中穩(wěn)定性良好。實(shí)施例17:微球彈性的測(cè)定依照實(shí)施例1的方法制備出交換容量為10.6mol/mg的微球。將粒徑為350560iim的微球，放置于物性測(cè)定儀(TA-Plus，英國(guó)Lloyd公司)的樣品臺(tái)上，鋪成直徑大于8mm的圓形。使用直徑為圓柱形的5mm探頭，探頭下壓速度為30mm/min，微球壓縮形變至50X時(shí)探頭停止并維持10s，隨后探頭按原速返回。測(cè)定探頭壓迫微球過(guò)程中微球的受力變化，并觀察微球的外觀。結(jié)果表明，微球在壓縮過(guò)程中未出現(xiàn)任何破碎、裂隙等現(xiàn)象，解除外力后微球迅速恢復(fù)原狀(結(jié)果見(jiàn)表2)。表2微球彈性的測(cè)定結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>實(shí)施例18空白微球的細(xì)胞相容性采用MTT法測(cè)定L929細(xì)胞增值率并進(jìn)行細(xì)胞毒性分級(jí)。以滅菌微球浸提液作為100%濃度的樣品，將其一半用培養(yǎng)液稀釋成50%濃度的樣品，以培養(yǎng)液為陰性對(duì)照，0.64%的苯酚培養(yǎng)液溶液為陽(yáng)性對(duì)照。分別于第1、3、5天取出培養(yǎng)板，用MTT法測(cè)定吸光度值(A)，計(jì)算相對(duì)增殖率(relativegrowthrate，RGR)，RGR=(A樣品-A空白)/(A陰,feWM-Ag自)X100%。將細(xì)胞相對(duì)增殖率換算成毒性分級(jí)，各濃度實(shí)驗(yàn)組的毒性分級(jí)結(jié)果均為I級(jí)(RGR75-99%)，說(shuō)明材料具有很好的生物相容性。權(quán)利要求一種用于栓塞治療和止痛的藥物組合物，該藥物組合物包括含有羥基的生物相容性高分子化合物、含有不飽和雙鍵和陰離子基團(tuán)的單體、以及任選的乙烯基單體通過(guò)自由基引發(fā)的聚合反應(yīng)而生成的聚合物，含氨基基團(tuán)局麻藥結(jié)合到生成的聚合物的陰離子基團(tuán)上。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述含有羥基的生物相容性高分子化合物為聚乙烯醇、海藻酸、殼聚糖、纖維素或直鏈淀粉，優(yōu)選為聚乙烯醇；所述陰離子基團(tuán)選自羧酸根陰離子、磺酸根陰離子、硫酸根陰離子、膦酸根陰離子、硝酸根陰離子、碳酸根陰離子和磷酸根陰離子中的一種或多種，優(yōu)選為羧酸根陰離子。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于，所述含有不飽和雙鍵和陰離子基團(tuán)的單體為丙烯酸和/或丙烯酸鹽。4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于，所述乙烯基單體選自丙烯酰胺、丙烯腈、丙烯酸酯和苯乙烯中的一種或多種。5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于，所述含氨基基團(tuán)局麻藥選自普魯卡因、氯普魯卡因、羥普魯卡因、丁卡因、對(duì)乙氧卡因、徒托卡因、二甲卡因、利多卡因、三甲卡因、丙胺卡因、甲哌卡因、布比卡因、羅哌卡因、辛可卡因、達(dá)克羅寧、法力卡因、奎尼卡因和非那卡因中的一種或多種。6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包括聚乙烯醇與丙烯酸通過(guò)自由基引發(fā)的聚合反應(yīng)而生成的聚合物，含氨基基團(tuán)局麻藥結(jié)合到生成的聚合物的羧酸根陰離子上。7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于，所述聚合反應(yīng)加入交聯(lián)劑，例如N，N'-亞甲基雙丙烯酰胺.N，N'-二烯丙基酒石酸二酰胺或者乙二醛-雙丙烯酰胺中的一種或多種，優(yōu)選為N，N'_亞甲基雙丙烯酰胺。8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于，所述聚合反應(yīng)的引發(fā)劑選自偶氮類、過(guò)氧化合物，例如偶氮二異丁腈、^亞硝基?；桨?、過(guò)硫酸銨、過(guò)硫酸鉀、雙氧水和四價(jià)鈰中的一種或多種，優(yōu)選為過(guò)硫酸鉀。9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于，所述聚合反應(yīng)中加入催化劑，例如四甲基乙二胺。10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于，所述生成的聚合物為微球，優(yōu)選為粒徑范圍為401500iim的微球。11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物還包括成像劑，例如造影劑。12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的藥物組合物在制備治療腫瘤，例如血管瘤、肝癌、子宮肌瘤或乳腺惡性腫瘤，血管畸形或各種出血的藥物中的用途。13.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的藥物組合物的制備方法，該制備方法包括以下步驟(1)采用反相懸浮聚合法使含有羥基的生物相容性高分子化合物與含有不飽和雙鍵和陰離子基團(tuán)的單體，以及任選的乙烯基單體通過(guò)自由基引發(fā)的聚合反應(yīng)而生成聚合物；(2)將生成的聚合物置于含氨基基團(tuán)局麻藥的溶液中。14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括以下步驟(1)采用反相懸浮聚合法，向含有表面活性劑(例如司盤(pán)、或司盤(pán)與吐溫的混合物)的油相(例如礦物油和/或與水不互溶的有機(jī)溶劑)中通入氮?dú)猓缓髮⑷苡芯垡蚁┐?、丙烯酸、N，N'_亞甲基雙丙烯酰胺和過(guò)硫酸鉀的溶液逐滴加至507(TC的油相中，充分混合后再加入四甲基乙二胺，攪拌下反應(yīng)后分離出微球，洗凈，按粒徑大小篩分出不同規(guī)格，收集各粒徑范圍的微球；(2)吸干微球表面水分后，將其置于含鹽酸利多卡因的溶液中，浸泡后洗去表面未交換的藥物即得。全文摘要本發(fā)明提供一種用于栓塞治療和止痛的藥物組合物及其制備方法，該藥物組合物包括含有羥基的生物相容性高分子化合物與含有不飽和雙鍵和陰離子基團(tuán)的單體，以及任選的乙烯基單體通過(guò)自由基引發(fā)的聚合反應(yīng)而生成的聚合物，含氨基基團(tuán)局麻藥結(jié)合到生成的聚合物的陰離子基團(tuán)上。本發(fā)明將鹽酸利多卡因結(jié)合到聚合物載體上，可以在栓塞治療中充分發(fā)揮局麻藥所具有的止痛功效。聚合物的陰離子部分能夠與含氨基基團(tuán)的局麻藥適當(dāng)?shù)亟Y(jié)合，既可以實(shí)現(xiàn)較高的載藥量，又可以使栓塞劑中的藥物被體內(nèi)的陽(yáng)離子所交換，從而緩慢地釋放。此外，該聚合物栓塞載體制備工藝簡(jiǎn)單，成本低，適合大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。文檔編號(hào)A61K47/36GK101716349SQ200910259208公開(kāi)日2010年6月2日申請(qǐng)日期2009年12月16日優(yōu)先權(quán)日2009年12月16日發(fā)明者殷諾雅,范田園,袁惠燕申請(qǐng)人:北京大學(xué)