專利名稱：一種四逆湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種四逆湯整合型新劑型制備技術(shù)，本發(fā)明還涉及一種四逆湯整合型 新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法。
背景技術(shù)：
中醫(yī)臨床用藥的主要形式是中藥復(fù)方，它是中醫(yī)理法方藥的具體運(yùn)用，體現(xiàn)了中 醫(yī)治療重視扶正祛邪，標(biāo)本兼治等整體觀、系統(tǒng)論和辨證施治的法則，是多系統(tǒng)、多靶點和 多層次發(fā)揮全方位藥效作用的治療方法，所有這些都非單一成分所能概括達(dá)到的。復(fù)方藥 效不僅與藥效物質(zhì)或藥效物質(zhì)群有關(guān)，而且與輔助成分也有關(guān)。我國藥品管理相關(guān)法規(guī)規(guī) 定，改變劑型作為新藥研究來管理。制劑水平的落后不僅影響藥物療效的發(fā)揮，而且導(dǎo)致藥 品附加值低，直接影響市場競爭和產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟(jì)效益，是造成我國醫(yī)藥工業(yè)產(chǎn)品數(shù)量位居世界 前列而產(chǎn)值僅相當(dāng)于一兩個跨國制藥公司的主要原因之一。新藥、新劑型開發(fā)水平能體現(xiàn) 一個國家的醫(yī)藥工業(yè)的經(jīng)濟(jì)與技術(shù)實力。針對我國國情，口服制劑約占各種全身給藥制劑 的2/3，加快研制和推廣口服緩控釋制劑是當(dāng)前急需要做的工作。中藥方劑用水煎煮時，由于方劑合煎時的高溫以及溶液中復(fù)雜的化學(xué)環(huán)境，可能 在溶液中發(fā)生固有物質(zhì)間的絡(luò)合、水解、氧化、還原等反應(yīng)，從而生成溶液中原來沒有的某 些新物質(zhì)，這些新物質(zhì)對全方產(chǎn)生增效、減毒或改性等藥效作用。加強(qiáng)中藥方劑水煎液中新 成分形成機(jī)制、穩(wěn)定性及其藥效的研究，對加速中藥新藥開發(fā)研究速度，提高中藥復(fù)方和新 藥水平，逐步縮小中藥復(fù)方和中藥新藥與國際間的差距，有著十分重要的意義，同時也為研 究開發(fā)中藥新藥增加了新途徑和新來源。四逆湯源于東漢張仲景所創(chuàng)名方，始載于《傷寒論》，四逆湯是張仲景創(chuàng)制的著名 方劑之一。由附子、干姜、炙甘草組成。為回陽救逆代表方。以附子大辛大熱，溫陽祛寒為 君，干姜溫中散寒，助附子回陽為臣，甘草和中益氣，既緩附、姜之燥烈，又助附、姜回陽救逆 為佐。用于少陰病，陽氣虛衰，陰寒內(nèi)盛而致之四肢厥冷，惡寒蜷臥，神疲欲寐，下利清谷，腹 中冷痛，口淡不溫，舌淡苔白。四逆湯在現(xiàn)代臨床中應(yīng)用廣泛，本方常用于血栓閉塞性脈管 炎、無脈癥、雷諾病、小兒麻痹、凍瘡、婦女痛經(jīng)、肩周炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等屬血虛寒凝者。能 治療各種原因引起的休克，可治療虛寒性腹瀉及因虛寒中氣不足引起的胃下垂，還可治療 證屬陰虛的黃疽性肝炎，陽虛發(fā)熱，麻疹逆癥，放射性白細(xì)胞減少及各種原因引起的休克、 虛寒性腹瀉、虛寒性中氣不足之胃下垂、術(shù)后腸粘連腹痛、產(chǎn)后肢體酸痛、厥陰頭痛、寒證腹 痛、脅痛、臍腹痛、女性寒濕凝滯閉經(jīng)、慢性盆腔炎、胃腸易激綜合征、雷諾氏病、血痹、急性 心肌梗塞低血壓、喉痹、膽囊切除綜合征等。四逆湯還能增強(qiáng)心肌收縮力，有強(qiáng)心作用。各家論述①《傷寒明理論》此湯申發(fā)陽氣，卻散陰寒，溫經(jīng)暖肌，是以四逆名之。 甘草味甘平，《內(nèi)經(jīng)》曰寒淫于內(nèi)，治以甘熱，卻陰扶陽，必以甘為主，是以甘草為君；干姜味 辛熱，《內(nèi)經(jīng)》曰寒淫所勝，平以辛熱。逐寒正氣，必先辛熱，是以干姜為臣；附子味辛大熱， 《內(nèi)經(jīng)》曰辛以潤之。開發(fā)腠理，致津液通氣也。暖肌溫經(jīng)，必憑大熱，是以附子為使，此奇 制之大劑也。四逆屬少陰，少陰者，腎也，腎肝位遠(yuǎn)，非大劑則不能達(dá)，《內(nèi)經(jīng)》曰遠(yuǎn)而奇偶，制大其服。此之謂也。②《傷寒論集注》張志聰夫元?dú)獍l(fā)原于下，從中上而達(dá)于四肢。脈 沉乃生氣不能從下而中，故用下焦之附子配中焦之炙草、干姜；若中焦為病而生原無恙者， 止用理中丸而不必附子矣。后人有附子無干姜則不熱，得甘草則性緩之說。此撰不經(jīng)之語 而貽誤后昆者也。如當(dāng)急用附子而先以桂試之者，亦誤事匪淺。③《醫(yī)方集解》此足少陰藥 也。寒淫于內(nèi)，治以甘熱，故以姜、附大熱之劑，伸發(fā)陽氣，表散寒邪(附子生用亦能發(fā)表)。 甘草亦補(bǔ)中散寒之品，又以緩姜附之上僭也(甘草為君，干姜為臣，附子為使)。必冷服者， 寒盛于中，熱飲則格拒不納，經(jīng)所謂熱因寒用，又曰治寒以熱，涼而行之是也。④《千金方衍 義》四肢為諸陽之本，故能運(yùn)動不息，今因陽氣乖離，所以四肢厥冷。用黑附子溫補(bǔ)下焦之 真陽，干姜溫散中焦之寒逆，甘草溫養(yǎng)三焦之元?dú)?，為直中陰寒之專藥。⑤《古方選注》以生 附子、生干姜徹上徹下，開辟群陰，迎陽歸舍，交接于十二經(jīng)。反復(fù)以炙草監(jiān)之者，亡陽不至 于大汗，則陽未必盡亡，故可緩制留中，而為外召陽氣之良法?，F(xiàn)代藥理研究表明四逆湯對垂體后葉索引起的家兔缺血性心電圖有顯著的改善 作用，一段的下移顯著減輕.波的增高明顯受到影響；并顯著延長了缺氧小鼠的心電活動 時間。四逆湯能顯著改善缺血心肌的能量代謝，四逆湯這種效應(yīng)與其清除缺血心肌自由基 和阻止脂質(zhì)化作用有關(guān)。四逆湯可提高缺血心肌的電心肌的電興奮程度，減少心律失常的 發(fā)生率，加強(qiáng)缺血心仉的收縮功能.四逆湯對動物的失血性休克、腸道因素引起的休克、內(nèi) 毒素性休克、純?nèi)毖跣孕菘?、橄欖油引起的栓塞性休克及因冠狀動脈結(jié)扎所造成的心源性 休克皆有顯著對抗作用。四逆湯還有顯著的強(qiáng)心作用，能增加冠脈血流量，對缺氧所致的異 常心電圖有一定的改善作用。四逆湯能興奮垂體——腎上腺皮質(zhì)的功能，又具有中樞性鎮(zhèn) 痛、鎮(zhèn)靜作用，毒性不大，組方精簡合理。本發(fā)明具有實質(zhì)的創(chuàng)新性和突破性進(jìn)展是已找出四逆湯納米中藥中西醫(yī)理論相 結(jié)合的關(guān)鍵點，本發(fā)明將及時填補(bǔ)國內(nèi)外在運(yùn)用“納米載體聯(lián)用技術(shù)”和以中西醫(yī)結(jié)合理論 研發(fā)“四逆湯整合型新劑型”領(lǐng)域的空白，產(chǎn)品具有靶向分布廣等優(yōu)點，國內(nèi)外無相同或類 似的文獻(xiàn)報道。研發(fā)達(dá)到了世界領(lǐng)先水平。通過國際一級查新報告和專利數(shù)據(jù)庫檢索顯 示本發(fā)明的實質(zhì)性進(jìn)步和新穎性。利用國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了查新檢索，綜合國內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn) 行閱讀、分析對比得到以下結(jié)論“聯(lián)用技術(shù)研發(fā)納米藥物整合型新劑型”項目，其創(chuàng)新點 1)采用富含微量元素的中藥納米粉體、藥物單體、有效部位、有效部位群、中藥浸膏、水煎濃 縮液等以不同藥物載體制備出不同粒徑大小的納米球、納米囊、聚合物膠束、固體酯質(zhì)納米 粒、磁性納米粒、免疫納米粒、納米乳劑、混懸劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫 微襄等，然后混勻分別裝入軟、硬膠囊中同時聯(lián)合使用并制備成一種整合型新劑型或根據(jù) 以上方法制備成其他類型的整合型新劑型；幻運(yùn)用納米載體聯(lián)用技術(shù)和中西醫(yī)結(jié)合理論 研發(fā)“納米藥物整合型新劑型”，產(chǎn)品具有靶向分布廣、緩控釋性能強(qiáng)等特點；在國內(nèi)文獻(xiàn)中 未見公開報道，該項目綜合技術(shù)特點具有一定的新穎性和創(chuàng)新性。進(jìn)一步來看，本整合型新劑型制備技術(shù)是整合了中醫(yī)、西醫(yī)的各自優(yōu)點，以中醫(yī)理 論的整體觀念和注重藥物間的協(xié)同觀念及辨證施治為總戰(zhàn)略戰(zhàn)術(shù)思想，結(jié)合現(xiàn)代西方藥理 學(xué)、藥物代謝動力學(xué)、毒理學(xué)、藥劑學(xué)等理論，注重已證實的中藥單一物質(zhì)單體治療的有效 性和治療效果，注重中藥有效物質(zhì)、有效部位和有效物質(zhì)群對治療疾病所起到的整體作用。 注重中藥所含的微量元素對治療疾病所起到的輔助作用。本中藥復(fù)方所用中藥的藥物有效 成分明確，藥物藥效已得到現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的承認(rèn)。注重中藥的不同納米載體劑型制備技術(shù)聯(lián)合使用。這些必將推動我國中藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是為了解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述問題，提供一種四逆湯整合型 新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法。本發(fā)明的目的通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)一種四逆湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中該納米中藥有效成分的 原料及重量配比一當(dāng)歸12份、桂枝10份、白芍10份、細(xì)辛3份、甘草6份、通草3份、大棗15份。其中，所述的各中藥富含有機(jī)鋅、有機(jī)硒等一種或多種微量元素。上述的一種四逆 湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中將藥物與載體制備成藥物載體原料藥，原料 藥可以是納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥 質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等中的一種或 多種組合，并可根據(jù)不同需要將一種或多種進(jìn)行混合。所述的原料藥不僅是所述范圍內(nèi)的 上述原料藥，也包括在其基礎(chǔ)上制備添加其他不影響其所治疾病，而只是使其療效更好的 原料藥。進(jìn)一步地，上述的一種四逆湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中本新劑 型選用的藥物載體材料、活性劑、助乳劑、分散劑等藥物輔料是明膠、清蛋白和淀粉及其衍 生物、海藻酸鹽、環(huán)糊精、蛋白質(zhì)、殼聚糖及其衍生物、乳糖、羥丙基甲基纖維素、乙基纖 維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸及氰基丙烯酸酯、半固態(tài)聚原酸酯、 三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中、長鏈脂肪酸的甘油酯)、甘油 酯(如單硬脂酸甘油酯，含有單、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、留體類(膽固醇等)、聚乙 二醇、蠟類(微晶石蠟，鯨酯蠟)、紅細(xì)胞、蒙脫石、膨潤土等中的一種或多種。所述的藥物輔 料不僅是所述范圍內(nèi)的上述藥物輔料，也包括在其基礎(chǔ)上添加其他不影響其所治疾病，而 只是使其療效更好的藥物輔料。更進(jìn)一步地，上述的一種四逆湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中最終 可形成的整合型新劑型終端產(chǎn)品是片劑、散劑、栓劑、棒劑、顆粒劑、軟膠囊劑、硬膠囊齊U、 泡騰劑、滴丸劑、氣霧劑、注射劑、膏劑、口服溶液劑、緩釋片劑、控釋片劑。再進(jìn)一步地，上述的一種四逆湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中所說 的整合型新劑型根據(jù)中醫(yī)整體理論、配伍理論和藥物的藥理、藥效、藥動、毒理等指標(biāo)，采用 藥物納米粉體、微米粉體、藥物單體、有效成分、有效部位、有效物質(zhì)群、中藥浸膏、水煎濃縮 液和不同的藥物輔料、藥物載體聯(lián)合使用。并可根據(jù)需要將其一種或多種進(jìn)行混合。一種四逆湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其包括以下步驟步驟一取各中藥飲片預(yù)處理，稱量后置入粉碎機(jī)粉碎至80-200目，然后采用超 音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。步驟二 取60%的當(dāng)歸、桂枝、白芍微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混 合浸泡1-2天，回流提取3次，同時提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒 精，得提取物以備用。步驟三取60%的細(xì)辛、甘草微米粉，采用自主研發(fā)的高頻超聲波分散粉碎萃取設(shè)備分別進(jìn)行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率』8ΚΗζ-120ΚΗζ、粉碎提取時 間為10-100分鐘，得中藥提取物以備用。步驟四取60%的通草、大棗微米粉，采用自主研發(fā)的搖擺式納米球磨機(jī)研磨 4-16個小時，得粒徑分布為50-1000納米的納米粉，備用。步驟五取40%的各中藥微米粉混合，用水浸泡兩小時后用中藥煎藥機(jī)水煎煮3 次，煎液合并過濾，濾液濃縮，得中藥浸膏或水煎濃縮液以備用。步驟六將步驟二、步驟三、步驟四所得中藥萃取物、納米粉根據(jù)不同需要及藥性、 藥理的不同，按最新版《中國藥典》中制劑標(biāo)準(zhǔn)相應(yīng)規(guī)范要求分別采用層離、大孔吸附、凝膠 分子篩選、模分離、超速離心等技術(shù)進(jìn)行制備，得不同藥物單體、有效部位、有效物質(zhì)等藥物 原料。步驟七將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料按最新版《中國藥典》中制劑部 分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范和《中國藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質(zhì)體制劑指導(dǎo)原則”等中的要求分 別采用高壓乳勻法、包合技術(shù)、固體技術(shù)、研磨法、溶劑-熔融法、雙螺旋擠壓法、復(fù)凝聚法、 乳化交聯(lián)法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術(shù)制備成納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、 納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂 質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。制備出的原料藥粒徑分布在10納米-10微 米之間。步驟八按《中國藥典》中制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范要求，取步驟五所得中藥浸膏或水煎 濃縮液和步驟七所得納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合 物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原 料藥中的一種或多種進(jìn)行混合。步驟九在GMP10000級潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動膠囊灌裝機(jī) 分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按最新版的《中國藥典》相關(guān)制劑標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范制成其它 類型的上述終端產(chǎn)品。步驟十將制成的終端產(chǎn)品分別進(jìn)行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱 等內(nèi)外包裝。包裝好的產(chǎn)品按生產(chǎn)批次運(yùn)輸?shù)街付ǖ攸c進(jìn)行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。上述的一種四逆湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中所述步驟一、步 驟二、步驟三中用到的中藥粉碎和提取方法，所述的不僅指上述的制備技術(shù)和方法，根據(jù)需 要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟(jì)、更新、更先進(jìn)的粉碎方法、提取方 法和技術(shù)。進(jìn)一步地，上述的一種四逆湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中所述步 驟六中的藥物單體、有效物質(zhì)、有效部位制備技術(shù)，所述的不僅指上述的制備技術(shù)和方法， 根據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟(jì)、更新、更先進(jìn)的制備方法 和技術(shù)。更進(jìn)一步地，上述的一種四逆湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中所述 步驟七中采用不同藥物輔料制備成的不同類型的納米粒等原料藥，所述的不僅指上述的制 備技術(shù)和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟(jì)、更新、更先 進(jìn)的制備方法和技術(shù)。
再進(jìn)一步地，上述的一種四逆湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中其關(guān) 鍵點是根據(jù)原料藥的納米粒徑不同和藥性及使用載體的不同，可產(chǎn)生不同的靶向性和緩控 釋性。本發(fā)明技術(shù)方案的突出的實質(zhì)性特點和顯著的進(jìn)步主要體現(xiàn)在本發(fā)明具有實質(zhì)的創(chuàng)新性和突破性進(jìn)展是已找出四逆湯中西醫(yī)理論相結(jié)合的關(guān) 鍵點，本發(fā)明將及時填補(bǔ)國內(nèi)外在運(yùn)用“納米載體聯(lián)用技術(shù)”和以中西醫(yī)結(jié)合理論研發(fā)“四 逆湯整合型新劑型”領(lǐng)域的空白，產(chǎn)品具有靶向分布廣等優(yōu)點，國內(nèi)外無相同或類似的文獻(xiàn) 報道。研發(fā)達(dá)到了世界領(lǐng)先水平。通過國際一級查新報告和專利數(shù)據(jù)庫檢索顯示本發(fā)明的 實質(zhì)性進(jìn)步和新穎性。利用國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了查新檢索，綜合國內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行閱讀、分析 對比得到以下結(jié)論“聯(lián)用技術(shù)研發(fā)納米藥物整合型新劑型”項目，其創(chuàng)新點1)采用富含 微量元素的中藥納米粉體、藥物單體、有效部位、有效部位群、中藥浸膏、水煎濃縮液等以不 同藥物載體制備出不同粒徑大小的納米球、納米囊、聚合物膠束、固體酯質(zhì)納米粒、磁性納 米粒、免疫納米粒、納米乳劑、混懸劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然 后混勻分別裝入軟、硬膠囊中同時聯(lián)合使用并制備成一種整合型新劑型或根據(jù)以上方法制 備成其他類型的整合型新劑型；幻運(yùn)用納米載體聯(lián)用技術(shù)和中西醫(yī)結(jié)合理論研發(fā)“納米藥 物整合型新劑型”，產(chǎn)品具有靶向分布廣、緩控釋性能強(qiáng)等特點；在國內(nèi)文獻(xiàn)中未見公開報 道，該項目綜合技術(shù)特點具有一定的新穎性和創(chuàng)新性。進(jìn)一步來看，本整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法是整合了中醫(yī)、西醫(yī)的各自 優(yōu)點，以中醫(yī)理論的整體觀念和注重藥物間的協(xié)同觀念及辨證施治為總戰(zhàn)略戰(zhàn)術(shù)思想，結(jié) 合現(xiàn)代西方藥理學(xué)、藥物代謝動力學(xué)、毒理學(xué)、藥劑學(xué)等理論，注重已證實的中藥單一物質(zhì) 單體治療的有效性和治療效果，注重中藥有效物質(zhì)、有效部位和有效物質(zhì)群對治療疾病所 起到的輔助作用。注重中藥所含的微量元素對治療疾病所起到的輔助作用。本中藥復(fù)方所 用中藥的藥物有效成分明確，藥物藥效已得到現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的承認(rèn)。注重中藥的不同納米載體 劑型制備技術(shù)聯(lián)合使用。配伍上是采用中藥生藥納米粉體、單體、有效部位、有效部位群、 中藥濃縮浸膏、水煎濃縮液、納米藥物載體等聯(lián)合使用。本配方各種中藥納米粒徑大部分 為50 1000納米的顆粒。采用不同的納米藥物載體制備成納米粒、納米球、納米囊、固體 酯質(zhì)納米粒、納米乳劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。其粒徑分布在10 納米——10微米之間。然后根據(jù)藥理、靶向的不同、緩控釋時間的不同和中醫(yī)君臣佐使理 論，合理配伍進(jìn)行混合，分別裝入硬膠囊和軟膠囊之中。根據(jù)膠囊材質(zhì)的溶解、崩解、分散時 間的不同，可分別制備成網(wǎng)狀內(nèi)皮靶向系統(tǒng)、胃部粘膜吸收系統(tǒng)、小腸吸收系統(tǒng)、結(jié)腸吸收 系統(tǒng)等靶向系統(tǒng)。相比傳統(tǒng)中藥和藥物單體，本中藥復(fù)方新劑型的整體協(xié)同治療作用的藥 物靶向性、緩控釋性更強(qiáng)，療效更為突出，毒副作用更少。突破了中醫(yī)傳統(tǒng)的君臣佐使配伍 理論，是中藥傳統(tǒng)配伍理論和中醫(yī)藥劑學(xué)的革新和典范，為中為西用，西為中用提出了一個 切實可行有效的新劑型配伍方案。是具有實質(zhì)性的技術(shù)突破和中西醫(yī)結(jié)合理論突破。必將 為傳統(tǒng)中醫(yī)提升科技含量和中醫(yī)改革起著重要的示范作用。也必將推動我國中藥產(chǎn)業(yè)的發(fā) 展。本發(fā)明的目的、優(yōu)點和特點，將通過下面優(yōu)選實施例的非限制性說明進(jìn)行解釋。這 些實施例僅是應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)方案的典型范例，凡采取等同替換或者等效變換而形成的技 術(shù)方案，均落在本發(fā)明要求保護(hù)的范圍之內(nèi)。
具體實施例方式一種四逆湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特別之處在于制成有效成 分的原料組成按重量配比為——當(dāng)歸12份、桂枝10份、白芍10份、細(xì)辛3份、甘草6份、通 草3份、大棗15份。進(jìn)一步來看，本發(fā)明的四逆湯整合型新劑型藥物配伍上起到三足鼎立聯(lián)合作用 1、用中藥飲片制備出納米、微米粉體，以此增強(qiáng)四逆湯治療效果和不明有效物質(zhì)群之治療 作用；2、用中藥提取物并選擇適當(dāng)?shù)乃幬镙d體，制備出不同中藥化學(xué)單體、有效成分、有效 部位等，以此來證實和加強(qiáng)四逆湯的化學(xué)物質(zhì)的藥理、藥效性；3、用中藥飲片制備出中藥浸 膏、水煎濃縮液，以此來加強(qiáng)四逆湯中藥復(fù)方獨(dú)特的絡(luò)合、水解、氧化、還原等反應(yīng)帶來的暫 時不可預(yù)知的藥效并保留和加強(qiáng)了中醫(yī)整體觀念、君臣佐使概念。以上三方面聯(lián)合配伍使 用，根據(jù)納米藥物粒徑和性質(zhì)的不同，可達(dá)到多靶向、多協(xié)同、緩控釋等效果，并對加強(qiáng)藥物 藥理活性起到有益的作用，有效成分藥理作用效果顯著高于傳統(tǒng)制劑。本發(fā)明的生產(chǎn)方法， 包括以下步驟首先，取各中藥飲片預(yù)處理，稱量后置入粉碎機(jī)粉碎至80-200目，然后采用 超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。取60%的當(dāng)歸、桂枝、白芍微米粉 用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同時提取水溶性、醇 溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物以備用。取60%的細(xì)辛、甘草微米粉， 采用自主研發(fā)的超聲波分散粉碎萃取設(shè)備分別進(jìn)行分散提取，超聲功率為800W-3000W、 超聲頻率J8KHz-120KHz、粉碎提取時間為10-100分鐘，得中藥提取物以備用。取60%的 通草、大棗微米粉，采用自主研發(fā)的搖擺式納米球磨機(jī)研磨4-16個小時，得到粒徑分布為 50-1000納米的納米粉，備用。取40%的各中藥微米粉混合，用水浸泡兩小時后用中藥煎藥 機(jī)水煎煮3次，煎液合并過濾，濾液濃縮，得中藥浸膏或水煎濃縮液以備用。將上述所得中 藥萃取物、納米粉根據(jù)不同需要及藥性、藥理的不同，按最新版《中國藥典》中制劑標(biāo)準(zhǔn)相應(yīng) 規(guī)范要求分別采用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術(shù)進(jìn)行制備，得不 同藥物單體、有效部位、有效物質(zhì)等藥物原料。將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料按 最新版《中國藥典》中制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范和《中國藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質(zhì)體制 劑指導(dǎo)原則”等中的要求分別采用高壓乳勻法、包合技術(shù)、固體技術(shù)、研磨法、溶劑-熔融法、 雙螺旋擠壓法、復(fù)凝聚法、乳化交聯(lián)法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術(shù)制備成納米 粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、 脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。制備出的原料藥粒 徑分布在10納米-10微米之間。按《中國藥典》中制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范要求，取上述所得中藥 浸膏或水煎濃縮液和上述所得納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、 納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微 膠囊等原料藥中的一種或多種進(jìn)行混合。在GMP10000級潔凈室里，將上述混合好的原料藥 采用全自動膠囊灌裝機(jī)分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按最新版的《中國藥典》相關(guān)制 劑標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范制成其它類型的上述終端產(chǎn)品。將制成的終端產(chǎn)品分別進(jìn)行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、 封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。包裝好的產(chǎn)品按生產(chǎn)批次運(yùn)輸?shù)街付ǖ攸c進(jìn)行統(tǒng) 一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。K實施例一 3
按前述方法制備以下原料藥浸膏、納米粒、微膠囊、毫微粒。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——當(dāng)歸12份、桂枝10份、白芍10份、細(xì)辛3份、甘草6份、通草3份、大棗15份。其制造過程如下在GMP10000級潔凈室里將浸膏、納米粒、微膠囊、毫微粒按4 :2:2: 2比例進(jìn) 行混合后，采用最新版《中國藥典》制劑部分硬膠囊劑標(biāo)準(zhǔn)，不添加輔料、防腐劑，采用全自 動膠囊灌裝機(jī)灌裝硬膠囊，制成硬膠囊劑。再進(jìn)行數(shù)粒、裝瓶、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等 內(nèi)外包裝。最后按生產(chǎn)批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。K實施例二 3按前述方法制備以下原料藥水煎濃縮液、納米脂質(zhì)體、納米乳、微乳、納米混懸液。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——當(dāng)歸12份、桂枝10份、白芍10份、細(xì)辛3份、甘草6份、通草3份、大棗15份。其制造過程如下在GMP10000級潔凈室里將水煎濃縮液、納米脂質(zhì)體、納米乳、微乳、納米混懸液按 5:1:1:2: 1比例進(jìn)行混合后，采用最新版《中國藥典》制劑部分軟膠囊劑標(biāo)準(zhǔn)，不添 加輔料、防腐劑，采用全自動軟膠囊灌裝機(jī)分裝軟膠囊，制成軟膠囊劑。再進(jìn)行數(shù)粒、裝瓶、 封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。最后按生產(chǎn)批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。K實施例三3按前述方法制備以下原料藥浸膏、固體脂質(zhì)納米粒、納米乳。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——當(dāng)歸12份、桂枝10份、白芍10份、細(xì)辛3份、甘草6份、通草3份、大棗15份。其制造過程如下在GMP10000級潔凈室里將浸膏、固體脂質(zhì)納米粒、納米乳按4 3 3比例進(jìn)行 混合后，采用最新版《中國藥典》制劑部分膜劑標(biāo)準(zhǔn)，成膜材料采用聚乙烯醇，制成膜劑。再 進(jìn)行裝盒、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。最后按生產(chǎn)批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具 滅菌報告單。每片膜面積大小為2-40平方厘米，含藥量為1. 2-5克，每片藥膜貼12-72小 時，貼藥部位脖頸、胸部、后背部、腹部、腿部、腳底部、阿是穴等部位。通過上述文字描述可以看出本發(fā)明具有實質(zhì)的創(chuàng)新性和突破性進(jìn)展是已找出四 逆湯納米中藥復(fù)方中西醫(yī)理論相結(jié)合的關(guān)鍵點，納米中藥的復(fù)方配伍能改變有效成分或部 位制劑的藥代動力學(xué)參數(shù)。這從藥代動力學(xué)層次證明了中藥復(fù)方配伍的科學(xué)內(nèi)涵?！捌嬲?合，陰陽互通、水火既濟(jì)、精微圓融，有容乃大”是中國周易、太極、佛教、道教、黃帝內(nèi)經(jīng)等經(jīng) 典著作中的精華，是樸素哲學(xué)思想，也是本藥物整合型新劑型的研發(fā)思路和基礎(chǔ)指導(dǎo)思想。 中醫(yī)歷來就有醫(yī)易同源、道醫(yī)同源之說。這正是本發(fā)明的理論基礎(chǔ)。本發(fā)明中單體、有效 部位、納米粒載體等可謂是奇、是細(xì)小、是陰。中醫(yī)整體觀念思想、中藥浸膏、水煎濃縮液等 可謂是正、是宏大、是陽。奇正相合則陰陽互通、陰陽互通則水火既濟(jì)，為最佳平衡態(tài)。西醫(yī)研究可謂精微，中醫(yī)理論可謂圓融，兩者相合，才真正體現(xiàn)出了中西醫(yī)結(jié)合之整體觀念，“合 “為“整合”為容。有容乃大、水火既濟(jì)才是本發(fā)明所最求的最高境界。本整合型新劑型通 過中藥單體、有效部位、有效物質(zhì)、中藥有效物質(zhì)群、浸膏、水煎濃縮液、中藥飲片納米顆粒 等的合理配伍，可生產(chǎn)出軟、硬膠囊劑或納米膜劑、透皮劑等劑型?？蓛?nèi)外給藥并舉、可按子 午流注、人體氣血流動規(guī)律分別在四個時間段服用。還可以把納米中藥做成膜劑、透皮劑貼 在人體不同部位，可通過皮膚直接吸收。 進(jìn)一步看，本發(fā)明制備出的各種中藥納米粒徑大部分為50 1000納米的顆粒。 采用不同的納米藥物載體制備成納米粒、納米球、納米囊、固體酯質(zhì)納米粒、磁性納米粒、免 疫納米粒、納米乳劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。其粒徑分布在10納 米---10微米之間。然后根據(jù)藥物藥理、靶向的不同、緩控釋時間的不同和中醫(yī)君臣佐使理 論，合理配伍進(jìn)行混合，可分別裝入硬膠囊和軟膠囊之中。根據(jù)膠囊材質(zhì)的溶解、崩解、分散 時間的不同，可分別制備成網(wǎng)狀內(nèi)皮靶向系統(tǒng)、胃部粘膜吸收系統(tǒng)、小腸吸收系統(tǒng)、結(jié)腸吸 收系統(tǒng)等靶向系統(tǒng)。相比傳統(tǒng)中藥和藥物單體或西藥，本整合型新劑型的整體協(xié)同治療作 用及藥物靶向性、緩控釋性更強(qiáng)，療效更為突出，毒副作用更少。突破了中醫(yī)傳統(tǒng)的君臣佐 使配伍理論，是中藥傳統(tǒng)配伍理論和中醫(yī)藥劑學(xué)的革新和典范，為中為西用，西為中用提出 了一個切實可行有效的新劑型配伍方案。是具有實質(zhì)性的技術(shù)突破和中西醫(yī)結(jié)合理論突 破。必將為傳統(tǒng)中醫(yī)提升科技含量和中醫(yī)改革起著重要的示范作用。
權(quán)利要求
1.一種四逆湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于該新制劑有效成分 的原料及重量配比——當(dāng)歸12份、桂枝10份、白芍10份、細(xì)辛3份、甘草6份、通草3份、大棗15份。其中， 所述各中藥富含有機(jī)鋅、有機(jī)硒等一種或多種微量元素。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種四逆湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在 于將藥物與載體制備成藥物載體原料藥，原料藥可以是納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米 脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液 體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等中的一種或多種組合，并可根據(jù)不同需要將一種或多種 進(jìn)行混合。該權(quán)利要求所述的保護(hù)范圍不僅是所述范圍內(nèi)的上述原料藥，也包括在其基礎(chǔ) 上制備添加其他不影響其所治疾病，而只是使其療效更好的原料藥。
3.根據(jù)權(quán)利要求1、2所述的一種四逆湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征 在于本新劑型選用的藥物載體材料、活性劑、助乳劑、分散劑等藥物輔料是明膠、清蛋白和 淀粉及其衍生物、海藻酸鹽、β-環(huán)糊精、蛋白質(zhì)、殼聚糖及其衍生物、乳糖、羥丙基甲基纖維 素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸及氰基丙烯酸酯、半固態(tài) 聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中、長鏈脂肪酸的甘油 酯)、甘油酯(如單硬脂酸甘油酯，含有單、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、留體類(膽固醇 等)、聚乙二醇、蠟類(微晶石蠟，鯨酯蠟)、紅細(xì)胞、蒙脫石、膨潤土等中的一種或多種。該 權(quán)利要求所述的保護(hù)范圍不僅是所述范圍內(nèi)的上述藥物輔料，也包括在其基礎(chǔ)上添加其他 不影響其所治疾病，而只是使其療效更好的藥物輔料。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3任意一項所述的一種四逆湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生 產(chǎn)方法，其特征在于最終可形成的整合型新劑型終端產(chǎn)品是片劑、散劑、栓劑、棒劑、顆 粒劑、軟膠囊劑、硬膠囊劑、泡騰劑、滴丸劑、氣霧劑、注射劑、膏劑、口服溶液劑、緩釋片劑、 控釋片劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3或4任意一項所述的一種四逆湯整合型新劑型制備技術(shù) 及其生產(chǎn)方法，其特征在于所說的整合型新劑型根據(jù)中醫(yī)整體理論、配伍理論和藥物的藥 理、藥效、藥動、毒理等指標(biāo)，采用藥物納米粉體、微米粉體、藥物單體、有效成分、有效部位、 有效物質(zhì)群、中藥浸膏、水煎濃縮液和不同的藥物輔料、藥物載體聯(lián)合使用。并可根據(jù)需要 將其一種或多種進(jìn)行混合。
6. 一種四逆湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于包括以下步驟步驟一取各中藥飲片預(yù)處理，稱量后置入粉碎機(jī)粉碎至80-200目，然后采用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。步驟二 取60%的當(dāng)歸、桂枝、白芍微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸 泡1-2天，回流提取3次，同時提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得 提取物以備用。步驟三取60%的細(xì)辛、甘草微米粉，采用自主研發(fā)的高頻超聲波分散粉碎萃取設(shè)備 分別進(jìn)行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率J8KHZ—120KHZ、粉碎提取時間為 10-100分鐘，得中藥提取物以備用。步驟四取60%的通草、大棗微米粉，采用自主研發(fā)的搖擺式納米球磨機(jī)研磨4-16個 小時，得粒徑分布為50-1000納米的納米粉，備用。步驟五取40%的各中藥微米粉混合，用水浸泡兩小時后用中藥煎藥機(jī)水煎煮3次，煎 液合并過濾，濾液濃縮，得中藥浸膏或水煎濃縮液以備用。步驟六將步驟二、步驟三、步驟四所得中藥萃取物、納米粉根據(jù)不同需要及藥性、藥理 的不同，按最新版《中國藥典》中制劑標(biāo)準(zhǔn)相應(yīng)規(guī)范要求分別采用層離、大孔吸附、凝膠分 子篩選、模分離、超速離心等技術(shù)進(jìn)行制備，得不同藥物單體、有效部位、有效物質(zhì)等藥物原 料。步驟七將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料按最新版《中國藥典》中制劑部分標(biāo) 準(zhǔn)規(guī)范和《中國藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質(zhì)體制劑指導(dǎo)原則”等中的要求分別采用 高壓乳勻法、包合技術(shù)、固體技術(shù)、研磨法、溶劑-熔融法、雙螺旋擠壓法、復(fù)凝聚法、乳化交 聯(lián)法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術(shù)制備成納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂 質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、 納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。制備出的原料藥粒徑分布在10納米-10微米之間。步驟八按《中國藥典》中制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范要求，取步驟五所得中藥浸膏或水煎濃縮 液和步驟七所得納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠 束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥 中的一種或多種進(jìn)行混合。步驟九在GMP10000級潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動膠囊灌裝機(jī)分別 灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按最新版的《中國藥典》相關(guān)制劑標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范制成其它類型 的上述終端產(chǎn)品。步驟十將制成的終端產(chǎn)品分別進(jìn)行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi) 外包裝。包裝好的產(chǎn)品按生產(chǎn)批次運(yùn)輸?shù)街付ǖ攸c進(jìn)行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種四逆湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在 于所述步驟一、步驟二、步驟三中用到的中藥粉碎和提取方法，該權(quán)利要求所述的保護(hù)范 圍不僅是所述的制備技術(shù)和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、 更經(jīng)濟(jì)、更新、更先進(jìn)的粉碎方法、提取方法和技術(shù)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種四逆湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在 于所述步驟六中的藥物單體、有效物質(zhì)、有效部位制備技術(shù)，該權(quán)利要求所述的保護(hù)范圍 不僅是所述的制備技術(shù)和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更 經(jīng)濟(jì)、更新、更先進(jìn)的制備方法和技術(shù)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種四逆湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在 于所述步驟七中采用不同藥物輔料制備成的不同類型的納米粒等原料藥，該權(quán)利要求所 述的保護(hù)范圍不僅是所述的制備技術(shù)和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其 他效果更好、更經(jīng)濟(jì)、更新、更先進(jìn)的制備方法和技術(shù)。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的一種四逆湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征 在于其關(guān)鍵點是根據(jù)原料藥的納米粒徑不同和藥性及使用載體的不同，可產(chǎn)生不同的靶 向性和緩控釋性。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種四逆湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其有效成分的原料組成按重量配比為當(dāng)歸12份、桂枝10份、白芍10份、細(xì)辛3份、甘草6份、通草3份、大棗15份。其生產(chǎn)過程包括醇水提取、超聲波粉碎提取、微波萃取、水煎濃縮、超音速噴霧干燥、高壓乳勻、納米研磨、納米粒制備等。本發(fā)明注重納米中藥多協(xié)同、多靶向作用等優(yōu)點。工業(yè)規(guī)?；a(chǎn)后，可大幅減少生產(chǎn)成本，提高產(chǎn)品質(zhì)量，可使藥物的靶向性、緩控釋性更強(qiáng)。制成膜劑后也可在人體皮膚貼敷、透皮吸收治療。
文檔編號A61K9/16GK102100763SQ20091026318
公開日2011年6月22日 申請日期2009年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月17日
發(fā)明者楊洪舒 申請人:楊洪舒, 蘇州知微堂生物科技有限公司