專利名稱：1-雜環(huán)基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮衍生物及其作為pde9a調(diào)節(jié)劑的用途的制作方法
1-雜環(huán)基-1，5- 二氫-吡唑并[3，4-D]嘧啶-4-酮衍生物 及其作為PDE9A調(diào)節(jié)劑的用途本發(fā)明涉及新的1，6_ 二取代的吡唑并嘧啶酮，其中i)緊接于嘧啶酮基團(tuán)的吡 唑并基團(tuán)的氮原子連接至非芳香、有機(jī)雜環(huán)，該雜環(huán)具有至少一個選自0、N和S的環(huán)雜 原子，及ii)第二個取代基通過任選取代的亞甲基橋基連接至嘧啶酮環(huán)兩個氮原子之間 的C-原子。根據(jù)本發(fā)明一個方面，該新化合物用于制備藥物，特別是用于治療關(guān)于知覺 (perception)、專注(concentration)、學(xué)習(xí)(learning)或記憶(memory)的缺陷的藥物。 該新化合物也用于制備治療阿爾茨海默氏病的藥物。本發(fā)明的其它方面涉及制備該化合物 的方法及其制備藥物的用途。
背景技術(shù)：
磷酸二酯酶9A(PDE9A)的抑制為尋求治療認(rèn)知缺損的新獲取途徑的當(dāng)前概念之 一，該認(rèn)知缺損由于CNS障礙(例如阿爾茨海默氏病)所致，或由于腦的任何其它神經(jīng)變性 過程所致。本發(fā)明的新化合物正是基于該概念而提出的。磷酸二酯酶9A為磷酸二酯酶的大家族的一個成員。這些種類的酶調(diào)節(jié)環(huán)狀核苷 酸5' -3'環(huán)單磷酸腺苷(cAMP)與5' -3'環(huán)單磷酸鳥苷(cGMP)的水平。這些環(huán)狀核 苷酸(cAMP與cGMP)為重要的第二信使，因此在細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)中扮演重要角色。它們 每一個(尤其是但并非唯一地)再活化蛋白激酶。由cAMP活化的蛋白激酶稱為蛋白激酶 A (PKA)，而被cGMP活化的蛋白激酶稱為蛋白激酶G (PKG)。反過來，經(jīng)活化的PKA與PKG能 夠磷酸化許多細(xì)胞效應(yīng)蛋白(例如離子通道、G-蛋白偶聯(lián)受體、結(jié)構(gòu)蛋白、轉(zhuǎn)錄因子)。依 此方式，第二信使cAMP與cGMP控制多種器官中的多種生理過程成為可能。但是，環(huán)狀核苷 酸也能夠直接作用于效應(yīng)分子上。因此，已知(例如)cGMP能夠直接作用于離子通道上，且 因此能夠影響細(xì)胞離子濃度(綜述參見=Wei等人，Prog. Neurobiol.，1998，56，37-64)。磷 酸二酯酶(PDE)為用于控制cAMP與cGMP的活性且反過來用于相應(yīng)生理過程的控制機(jī)制。 PDE將環(huán)狀單磷酸水解成無活性的單磷酸AMP與GMP。目前，已經(jīng)基于相應(yīng)基因的序列同源 性定義了 11個PDE家族。家族內(nèi)的單個PDE基因通過字母區(qū)分(例如PDElA與PDE1B)。若 在一個基因內(nèi)也存在不同剪接變體，則在該字母之后通過另一個編號指示(例如PDE1A1)。人PDE9A在1998年被克隆并測序。與其它PDE的氨基酸同一性不超過34 % (PDE8A)，但絕不低于28 % (PDE5A)。PDE9A對cGMP具有高親和力，具有170nM的 Michaelis-Menten 常數(shù)(Km)。此外，PDE9A 對于 cGMP 具選擇性(對 cAMP 的 Km = 230 μ Μ)。 PDE9A沒有cGMP結(jié)合域，這表明酶活性不受cGMP調(diào)節(jié)。在蛋白質(zhì)印跡分析中，已證實(shí) PDE9A在人類中表達(dá)，尤其是在睪丸、腦、小腸、骨骼肌、心臟、肺、胸腺及脾臟中。最高表達(dá) 發(fā)現(xiàn)于腦、小腸、腎臟、前列腺、結(jié)腸及脾臟中(Fisher等人，J.Biol. Chem. ,1998,273(25), 15559-15564 ；Wang 等人，Gene，2003，314，15-27)。人 PDE9A 的基因位于染色體 21q22. 3 上，且包括21個外顯子。已經(jīng)鑒定出PDE9A的4個替代剪接變體(Guipponi等人，Hum. Genet.，1998，103，386-392)。典型的PDE抑制劑并不抑制人PDE9A。因此，IBMX、雙嘧達(dá)莫、 SKF94120、咯利普蘭及長春西丁在高達(dá)100 μ M的濃度對于分離的酶不顯示抑制。已經(jīng)證實(shí)了扎普司特的 IC50 為 35 μ M(Fisher 等人，J. Biol. Chem.，1998，273 (25)，15559-15564)。鼠 PDE9A在 1998 年由 Soderling 等人克隆并測序(J. Biol. Chem.，1998，273 (19)， 15553-15558)。就像人類形式一樣，其對于cGMP具有高親和力，Km為70nM。特別高表達(dá)已 發(fā)現(xiàn)于小鼠腎臟、腦、肺及肝臟中。鼠PDE9A在濃度低于200 μ M時也不被IBMX抑制；扎普司 特的 IC50 為 29yM(Soderling 等人，J. Biol. Chem.，1998，273 (19)，15553-15558)。已發(fā)現(xiàn) PDE9A在大鼠腦的一些區(qū)域中強(qiáng)烈表達(dá)。其包括嗅球、海馬、皮質(zhì)、基底神經(jīng)節(jié)及基底前腦 (Andreeva 等人，J. Neurosci.，2001，21 (22)，9068-9076)。海馬、皮質(zhì)及基底前腦特別在學(xué) 習(xí)與記憶過程中扮演著重要的角色。如已在上文所述，PDE9A的特征為對于cGMP具有特別 高的親和力。因此，PDE9A即使在低生理濃度下也具有活性，與PDE2A(Km = 10 μ M ；Martins 等人，J. Biol. Chem.，1982，257，1973—1979)、PDE5A (Km = 4μΜ ;Francis 等人，J. Biol. Chem.，1980，255,620-626)、PDE6A(Km = 17 μ M ；Gillespie 與 Beavo,J. Biol. Chem.，1988， 263 (17)，8133-8141)及 PDEllA (Km = 0. 52 μ M ；Fawcett 等人，Proc. Nat. Acad. Sci.，2000， 97(7) ,3702-3707)相比。與 PDE2A(Murashima 等人，Biochemistry, 1990, 29, 5285-5292) 相比，PDE9A的催化活性并未通過cGMP增加，因其不具有GAF域(cGMP-結(jié)合域，PDE活性 通過其構(gòu)方式±曾力口 (allosterically increased)) (Beavo ^A, Current Opinion in Cell Biology，2000、12，174-179)。PDE9A抑制劑可因此導(dǎo)致基線cGMP濃度的增加。從該概述可明了的是，PDE9A以特征性且獨(dú)特方式參與特定的生理過程，這使得 PDE9A的角色與任何其它PDE家族成員的角色區(qū)別開來。W004099210公開了 6_芳基甲基取代的吡唑并嘧啶酮，其為PDE9抑制劑。此化合 物在吡唑并嘧啶的1位上不具有非芳香雜環(huán)部分。W004096811公開了為PDE9抑制劑的雜環(huán)族雙環(huán)，其用于治療糖尿病，包括1型與 2型糖尿病、高血糖、血脂障礙、葡萄糖耐量降低、代謝綜合征和/或心血管疾病。其它現(xiàn)有技術(shù)涉及的為化學(xué)上類似的核苷衍生物。作為實(shí)例，可參考W002057425， 其公開了核苷衍生物，其為RNA依賴性RNA病毒聚合酶的抑制劑，或W001060315，其公開了 用于治療丙型肝炎病毒感染的核苷衍生物，或EP679657，其公開了用作核糖核苷類似物的 化合物，或US2002058635，其公開了嘌呤L-核苷化合物，其中嘌呤環(huán)與糖兩者經(jīng)修飾、官能 化或經(jīng)修飾和官能化。因此該糖(例如)必須顯示至少一個經(jīng)酯化的OH基團(tuán)。W006084281公開了 El活化酶的抑制劑，其具有磺酰胺部分。W005051944公開了含氧雜環(huán)丁烷的核苷，其用于治療核苷類似物相關(guān)的疾病，如 涉及細(xì)胞增殖與感染的疾病。W09840384公開了吡唑并嘧啶酮，其為PDE1、2及5抑制劑，且可用于治療心血管與 腦血管癥狀及泌尿生殖系統(tǒng)的疾病。CH396924、CH396925、CH396926、CH396927、DEl 147234、DEl 149013、GB937726 描述
了吡唑并嘧啶酮，其具有冠狀-舒張作用，且其可用于治療心肌血流的失調(diào)。US3732225描述了吡唑并嘧啶酮，其具有抗炎與血糖-降低作用。DE2408906描述了苯乙烯基吡唑并嘧啶酮，其可用作為抗微生物與抗炎劑，用于治 療(例如)水腫。

發(fā)明內(nèi)容
從以上引用的現(xiàn)有技術(shù)可明了，吡唑并嘧啶酮的取代方式的變化導(dǎo)致關(guān)于生物活 性的有趣的變化，各自對不同靶標(biāo)酶的親和力的發(fā)生變化。因此，本發(fā)明的一個目的為提供有效地調(diào)節(jié)PDE9A的化合物，以達(dá)成開發(fā)藥物的 目的，特別是關(guān)于可通過PDE9A調(diào)節(jié)而治療的疾病。本發(fā)明的另一個目的為提供可用于制備治療CNS障礙的藥物的化合物。本發(fā)明的另一個目的為提供相比于現(xiàn)有技術(shù)的化合物顯示更好副作用特性的化 合物。本發(fā)明的另一個目的為提供具有有利選擇性特性的化合物，其有利于PDE9A抑 制，優(yōu)于其它PDE家族成員，且由此可提供優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)化合物的優(yōu)勢。另一個目的為提供不僅用于治療而且用于預(yù)防或改變相應(yīng)疾病的此種藥物。發(fā)明詳述本發(fā)明化合物的特征為具有下述定義的通式I
權(quán)利要求
通式I化合物其中Hc為單 、雙 或三環(huán)狀雜環(huán)基，其中環(huán)成員為碳原子和至少1個，優(yōu)選1、2或3個選自氮、氧和硫的雜原子，其中該硫呈 S(O)r 的形式，其中r為0、1或2，且 該雜環(huán)基為或包含1個非芳香、飽和或部分不飽和的單環(huán)狀環(huán)，該單環(huán)狀環(huán)包含至少1個雜原子作為環(huán)成員，且 該雜環(huán)基通過所述1個非芳香、飽和或部分不飽和的單環(huán)狀環(huán)連接至骨架，該單環(huán)狀環(huán)包含至少1個雜原子作為環(huán)成員；R1選自C1 8 烷基 、C2 8 烯基 、C2 8 炔基 、C1 6 烷基 S 、C1 6 烷基 S C1 3 烷基 、C3 7 環(huán)烷基 、C3 7 環(huán)烷基 C1 6 烷基 、C3 7 環(huán)烷基 C2 6 烯基 、C3 7 環(huán)烷基 C2 6 炔基 、C3 7 雜環(huán)烷基 、C3 7 雜環(huán)烷基 C1 6 烷基 、C3 7 雜環(huán)烷基 C2 6 烯基 、C3 7 雜環(huán)烷基 C2 6 炔基 、芳基、芳基 C1 6 烷基 、芳基 C2 6 烯基 、芳基 C2 6 炔基 、雜芳基、雜芳基 C1 6 烷基 、雜芳基 C2 6 烯基 和雜芳基 C2 6 炔基 ，其中上述基團(tuán)可任選被一個或多個彼此獨(dú)立地選自下列的取代基所取代氟、氯、溴、碘、氧代基團(tuán)、HO 、NC 、O2N 、F3C 、HF2C 、FH2C 、F3C CH2 、F3C O 、HF2C O 、HO C1 6 烷基 、R10 O C1 6 烷基 、R10 S C1 6 烷基 、C1 6 烷基 、C2 6 烯基 、C2 6 炔基 、C3 7 環(huán)烷基 、C3 7 環(huán)烷基 C1 6 烷基 、C3 7 環(huán)烷基 O 、C3 7 環(huán)烷基 C1 6 烷基 O 、芳基、芳基 C1 6 烷基 、雜芳基、雜芳基 C1 6 烷基 、雜芳基 O 、雜芳基 C1 6 烷基 O 、N 連結(jié)的 吡啶 2 酮、N 連結(jié)的 吡啶 2 酮 C1 6 烷基 、N 連結(jié)的 吡啶 2 酮 C1 6 烷基 O 、C3 7 雜環(huán)烷基 、C3 7 雜環(huán)烷基 C1 6 烷基 ，C3 7 雜環(huán)烷基 O ，其中C3 7 雜環(huán)烷基通過其環(huán)C 原子之一結(jié)合至O，C3 7 雜環(huán)烷基 C1 6 烷基 O ，其中C3 7 雜環(huán)烷基通過其環(huán) C 原子之一結(jié)合至C1 6 烷基 ，(R10)2N 、(R10)2N C1 6 烷基 、R10 O 、R10 S 、R10 CO 、R10O CO 、(R10)2N CO 、(R10)2N CO C1 6 烷基 、R10 CO (R10)N 、R10 CO (R10)N C1 6 烷基 、R10 CO O 、R10O CO O 、R10O CO O C1 6 烷基 、R10O CO (R10)N 、R10O CO (R10)N C1 6 烷基 、(R10)2N CO O C1 6 烷基 、(R10)2N CO (R10)N C1 6 烷基 、R10 SO2 (R10)N 、R10 SO2 (R10)N C1 6 烷基 、(R10)2N SO2 (R10)N C1 6 烷基 、(R10)2N SO2 、(R10)2N SO2 C1 6 烷基 和/或C1 6 烷基 SO2 ，其中上述任一C3 7 環(huán)烷基 、C3 7 雜環(huán)烷基 、芳基 、雜芳基 、N 連結(jié)的 吡啶 2 酮 、(R10)2N CO C1 6 烷基 基團(tuán)可任選被一個或多個彼此獨(dú)立地選自下列的取代基所取代氟、氯、溴、HO 、NC 、O2N 、F3C 、HF2C 、FH2C 、F3C CH2 、F3C O 、HF2C O 、C3 7 雜環(huán)烷基 、R10 O C1 6 烷基 、R10 S C1 6 烷基 、C1 6 烷基 、(R10)2N 、(R10)2N C1 6 烷基 、R10 O 、R10 S 、R10 CO 、R10O CO 、(R10)2N CO 、(R10)2N CO C1 6 烷基 、R10 CO (R10)N 、R10 CO (R10)N C1 6 烷基 、R10 CO O 、R10O CO O 、R10O CO O C1 6 烷基 、R10O CO (R10)N 、R10O CO (R10)N C1 6 烷基 、(R10)2N CO O 、(R10)2N CO (R10)N 、(R10)2N SO2 (R10)N 、(R10)2N CO O C1 6 烷基 、(R10)2N CO (R10)N C1 6 烷基 、R10 SO2 (R10)N 、R10 SO2 (R10)N C1 6 烷基 、(R10)2N SO2 (R10)N C1 6 烷基 、(R10)2N SO2 、(R10)2N SO2 C1 6 烷基 和/或C1 6 烷基 SO2 ；R2與任一其它R2彼此獨(dú)立，且選自H 、氟、NC 、F3C 、HF2C 、FH2C 、F3C CH2 、羧基 、C1 6 烷基 、C2 6 烯基 、C2 6 炔基 、C1 6 烷基 S ，C1 6 烷基 S C1 3 烷基 ，優(yōu)選C1 6 烷基 S C2 3 烷基 ，C3 7 環(huán)烷基 、C3 7 環(huán)烷基 C1 6 烷基 、C3 7 環(huán)烷基 C2 6 烯基 、C3 7 環(huán)烷基 C2 6 炔基 、C3 7 雜環(huán)烷基 、C3 7 雜環(huán)烷基 C1 6 烷基 、C3 7 雜環(huán)烷基 C2 6 烯基 、C3 7 雜環(huán)烷基 C2 6 炔基 、芳基、芳基 C1 6 烷基 、芳基 C2 6 烯基 、芳基 C2 6 炔基 、雜芳基 、雜芳基 C1 6 烷基 、雜芳基 C2 6 烯基 、雜芳基 C2 6 炔基 、R10 O C2 3 烷基 、(R10)2N 、R10O CO 、(R10)2N CO 、R10 CO (R10)N 、R10 CO 、(R10)2N CO (R10)N 、R10 O CO (R10)N 、R10 SO2 (R10)N 、C1 6 烷基 SO2 和氧代基團(tuán)，其中上述基團(tuán)可任選被一個或多個彼此獨(dú)立地選自下列的取代基所取代氟、氯、溴、NC 、O2N 、F3C 、HF2C 、FH2C 、F3C CH2 、HO C1 6 烷基 、C1 6 烷基 O 、C1 6 烷基 O C1 6 烷基 、C1 6 烷基 、(R10)2N 、(R10)2N C1 3 烷基 和(R10)2N CO ，且若R2連接至Hc環(huán)成員氮原子時，則該R2與任一其它R2彼此獨(dú)立，且應(yīng)為H 、F3C CH2 、HF2C CH2 、C1 6 烷基 、C2 6 烯基 、C2 6 炔基 、C1 6 烷基 S C1 3 烷基 、C3 7 環(huán)烷基 、C3 7 環(huán)烷基 C1 6 烷基 、C3 7 環(huán)烷基 C2 6 烯基 、C3 7 環(huán)烷基 C2 6 炔基 、C3 7 雜環(huán)烷基 、C3 7 雜環(huán)烷基 C1 6 烷基 、C3 7 雜環(huán)烷基 C2 6 烯基 、C3 7 雜環(huán)烷基 C2 6 炔基 、芳基、芳基 C1 6 烷基 、雜芳基、雜芳基 C1 6 烷基 、R10 O C1 3 烷基 、R10O CO 、(R10)2N CO 、R10 CO 、R10 SO2 或C1 6 烷基 SO2 ，其中上述基團(tuán)可任選被一個或多個彼此獨(dú)立地選自下列的取代基所取代氟、HO 、NC 、O2N 、F3C 、HF2C 、FH2C 、F3C CH2 、HO C1 6 烷基 、R10 O C1 6 烷基 、C1 6 烷基 、R10 O 、(R10)2N 、(R10)2N C1 3 烷基 和(R10)2N CO ；R3選自H 、羥基和R10 O ；R4與R5彼此獨(dú)立地選自H 、氟、F3C 、HF2C 、FH2C 和C1 3 烷基 ，或R4與R5和與它們所連接的碳原子一起形成3 至6 員環(huán)烷基，其中上述基團(tuán)，包括所形成的碳環(huán)，可任選彼此獨(dú)立地被一個或多個選自下列的取代基所取代氟、HO 、NC 、O2N 、F3C 、HF2C 、FH2C 、F3C CH2 、HO C1 6 烷基 、CH3 O C1 6 烷基 、C1 6 烷基 、C1 6 烷基 O 和(C1 6 烷基 )2N CO ；R10與任一其它R10彼此獨(dú)立，且選自H (但若其為選自R10O CO 、R10 SO2 或R10 CO 的基團(tuán)的一部分時，則不為H )、F3C CH2 、C1 6 烷基 、C2 6 烯基 、C3 7 環(huán)烷基 、C3 7 環(huán)烷基 C1 3 烷基 、C3 7 雜環(huán)烷基 、C3 7 雜環(huán)烷基 C1 6 烷基 、芳基、芳基 C1 3 烷基 、雜芳基和雜芳基 C1 3 烷基 ，且若其中兩個R10基團(tuán)均結(jié)合至相同氮原子時，則它們可與該氮原子一起形成3至7員雜環(huán)烷基環(huán)，且其中所形成的雜環(huán)烷基環(huán)的 CH2 基團(tuán)之一可優(yōu)選被 O 、 S 、 NH 、 N(C3 6 環(huán)烷基) 、 N(C3 6 環(huán)烷基 C1 4 烷基) 或 N(C1 4 烷基) 置換，且特別優(yōu)選在(R10)2N CO 的情況下，這兩個R10和與它們所連接的氮原子一起形成選自哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、嗎啉基和硫嗎啉基的基團(tuán)，且其中上述基團(tuán)可任選被一個或多個彼此獨(dú)立地選自下列的取代基所取代氟、氯、溴、HO 、NC 、O2N 、F3C 、HF2C 、FH2C 、F3C CH2 、HO C1 6 烷基 、CH3 O C1 6 烷基 、C1 6 烷基 和C1 6 烷基 O ；x獨(dú)立于任何yx＝0、1、2、3或4，優(yōu)選x＝0、1或2，優(yōu)選x＝0或1，更優(yōu)選x＝0；y獨(dú)立于任何xy＝0或1，更優(yōu)選y＝0；及其藥學(xué)上可接受的鹽，對于本發(fā)明式I各應(yīng)用實(shí)施方案，條件是若Hc為氧雜環(huán)丁烷基，且其通過該氧雜環(huán)丁烷基的緊鄰氧的碳原子連接時，則不存在通過 CH2 基團(tuán)連接至該碳原子的取代基。FPA00001233580400011.tif
2.權(quán)利要求1的化合物，其中 Hc為選自式I. 1、I. 2和I. 3的雜環(huán)基 式 I. 1 其中
3.權(quán)利要求1的化合物，其中Hc為單環(huán)、非芳香、飽和雜環(huán)基，且其具有4至8個，優(yōu)選5、6或7個環(huán)原子，其中該 環(huán)原子為碳原子和1、2或3個雜原子，優(yōu)選1個雜原子，該雜原子選自氧、氮和硫，其中硫 呈-S (0)^的形式，其中r為0、1或2，r優(yōu)選為0，且其中優(yōu)選地所述雜環(huán)基通過不直接與 所述環(huán)雜原子連接的碳環(huán)原子連接至骨架；R1選自Cp8-烷基-、C3_7-環(huán)烷基-、C3_7-環(huán)烷基-C1^-烷基-、C3_7-雜環(huán)烷基-、C3_7-雜 環(huán)烷基-C 1—6_焼基_、方基、方基-C1-6_ 烷基_、雜芳基和雜芳基-C 1-6~焼基_，其中上述基團(tuán)可任選被一個或多個彼此獨(dú)立地選自下列的取代基所取代氟、氯、溴、 碘、氧代基團(tuán)、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、R10-O-C1^6-烷 基- _、Cl—6_ 焼基 _、C2_6“ -烯基-、c2_6-炔基-、c3_7-環(huán)烷基-、c3_7-環(huán)烷基- ~Cl-6~焼基_、方基、 芳基-Cu-烷基_、雜芳基、雜芳基-Cu-烷基-、N-連結(jié)的-吡啶-2-酮、N-連結(jié)的-吡 啶-2-酮-Cu-烷基-、C3_7-雜環(huán)烷基_、C3_「雜環(huán)烷基-Cu-烷基-、四氫呋喃基-0-、四氫 吡喃基-0-，哌啶基-0-，其中哌啶基通過其環(huán)C-原子之一結(jié)合至0，吡咯烷基-0-，其中吡 咯烷基通過其環(huán) C-原子之一結(jié)合至 0，(R10)2N-, (Rltl)2N-CV6-烷基-、R1(l-0-、(R10)2N-CO-, (R10)2N-CO-C1^6-烷基 _、Rltl-CO-(Riq) N-、R10-CO-(R10)N-C1^6-烷基-、R10O-CO-O-和 / 或 R10O-CO- (R10) N-,其中上述任一 c3_7-環(huán)烷基-、c3_7-雜環(huán)烷基-、芳基、雜芳基、N-連結(jié)的-吡啶-2-酮、四 氫呋喃基、四氫吡喃基、哌啶基、吡咯烷基_、(R10)2N-CO-C1^6-烷基-基團(tuán)可任選被一個或多 個彼此獨(dú)立地選自下列的取代基所取代氟、氯、溴、NC-、O2N-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, F3C-O-、HF2C-O-、C3_7-雜環(huán)烷基-,I^-O-Ch-烷基-、(ν6-烷基-、R1CI_0-、Rici-CO-、RiciO-CO-、 芐基-O-和/或(Rltl)2N-CO-,而其中哌啶基或吡咯烷基優(yōu)選被Rltl-CO-取代； R2與任一其它R2彼此獨(dú)立，且選自H-和CV6-烷基-，且若R2連接至也環(huán)成員氮原子時，則該R2與任一其它R2彼此獨(dú)立，且應(yīng)為=H-Wh-烷 基-co-、C1^6-烷基-0-C0-、C1^6-烷基-、苯基-CO-、苯基-0-C0-、((V6-烷基)2n-co-， 其中上述基團(tuán)可任選彼此獨(dú)立地被一個或多個氟取代基取代； R3選自H-、羥基和Cp6-烷基-0-，其中CV6-烷基-0-可任選被一個或多個氟、氯、溴和 HO-取代；R4與R5彼此獨(dú)立地選自H-、氟和甲基，優(yōu)選均為H ；R10與任一其它Rki彼此獨(dú)立，且為CV6-烷基-、苯基和吡啶基，且若Rw為氮原子的取代6基時，則Rw選自H、CV6-烷基-、苯基和吡啶基，其中上述基團(tuán)可任選被一個或多個彼此獨(dú)立地選自下列的取代基所取代氟、F3C-, HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、CH3-O-C1^6-烷基-、C1^6-烷基-和 烷基-0-；χ獨(dú)立于任何y :x = 0、1、2、3或4，優(yōu)選χ = 0、1或2，優(yōu)選χ = 0或1，更優(yōu)選χ = 0 ； y獨(dú)立于任何χ :y = 0或1，更優(yōu)選y = 0 ； 及其藥學(xué)上可接受的鹽， 條件是若也為氧雜環(huán)丁烷基，且其通過該氧雜環(huán)丁烷基的緊鄰氧的碳原子連接時，則沒有 CH2-基團(tuán)連接至該碳原子。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中墜選自四氫吡喃基、四氫呋喃基、哌啶基、吡咯烷基和哌嗪基，更優(yōu)選選自四氫吡喃基、 四氫呋喃基、哌啶基、吡咯烷基，而其中優(yōu)選選自3-四氫吡喃基和4-四氫吡喃基、3-哌啶基 和4-哌啶基，和3-吡咯烷基；R1選自Cp8-烷基-、C3_7-環(huán)烷基-、C3_7-環(huán)烷基-C1^-烷基-、C3_7-雜環(huán)烷基-、C3_7-雜 環(huán)烷基-C 1—6_焼基_、方基、方基-C1-6_ 烷基_、雜芳基和雜芳基-C 1-6~焼基_，其中上述基團(tuán)可任選被一個或多個彼此獨(dú)立地選自下列的取代基所取代氟、氯、溴、 碘、氧代基團(tuán)、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、R10-O-C1^6-烷 基- _、Cl—6_ 焼基 _、C2_6“ -烯基-、c2_6-炔基-、c3_7-環(huán)烷基-、c3_7-環(huán)烷基- ~Cl-6~焼基_、方基、 芳基-Cu-烷基_、雜芳基、雜芳基-Cu-烷基-、N-連結(jié)的-吡啶-2-酮、N-連結(jié)的-吡 啶-2-酮-Cu-烷基-、C3_7-雜環(huán)烷基_、C3_「雜環(huán)烷基-Cu-烷基-、四氫呋喃基-0-、四氫 吡喃基-0-，哌啶基-0-，其中哌啶基通過其環(huán)C-原子之一結(jié)合至0，吡咯烷基-0-，其中吡 咯烷基通過其環(huán) C-原子之一結(jié)合至 0，(R10)2N-, (Rltl)2N-CV6-烷基-、R1(l-0-、(R10)2N-CO-, (Rltl)2N-CO-CV6-烷基 _、Rltl-CO-(Riq) N-、R10-CO-(R10)N-C1^6-烷基-、R10O-CO-O-和 / 或 R10O-CO- (R10) N-,其中上述任一 c3_7-環(huán)烷基-、c3_7-雜環(huán)烷基-、芳基、雜芳基、N-連結(jié)的-吡啶-2-酮、四 氫呋喃基、四氫吡喃基、哌啶基、吡咯烷基_、(R10)2N-CO-C1^6-烷基-基團(tuán)可任選被一個或多 個彼此獨(dú)立地選自下列的取代基所取代氟、氯、溴、NC-、O2N-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, F3C-O-、HF2C-O-、C3_7-雜環(huán)烷基-,I^-O-Ch-烷基-、(ν6-烷基-、R1CI_0-、Rici-CO-、RiciO-CO-、 芐基-O-和/或(Rltl)2N-CO-,而其中哌啶基或吡咯烷基優(yōu)選被Rltl-CO-取代； R2與任一其它可能的R2彼此獨(dú)立，且選自H-和CV6-烷基-，且若R2連接至也環(huán)成員氮原子時，則該R2與任一其它R2彼此獨(dú)立，且應(yīng)為=H-Wh-烷 基-co-、C1^6-烷基-0-C0-、C1^6-烷基-、苯基-CO-、苯基-0-C0-、((V6-烷基)2n-co-； 其中上述基團(tuán)可任選彼此獨(dú)立地被一個或多個氟取代基取代； R3選自H-、羥基和Cp6-烷基-0-，其中CV6-烷基-0-可任選被一個或多個氟、氯、溴和 HO-取代；R4與R5彼此獨(dú)立地選自H-、氟和甲基，優(yōu)選R4與R5為H ；R10與任一其它Rki彼此獨(dú)立，且選自CV6-烷基-、苯基和吡啶基，且若Rw為氮原子的取 代基時，則Rw選自H、CV6-烷基-、苯基和吡啶基，其中上述基團(tuán)可任選被一個或多個彼此獨(dú)立地選自下列的取代基所取代氟、F3C-,HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、CH3-O-C1^6-烷基-、C1^6-烷基-和 烷基-0-；χ獨(dú)立于任何y :x = 0、1、2、3或4，優(yōu)選χ = 0、1或2，優(yōu)選χ = 0或1，更優(yōu)選χ = 0 ； y獨(dú)立于任何χ :y = 0或1，更優(yōu)選y = 0 ； 及其藥學(xué)上可接受的鹽。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中墜選自四氫吡喃基、四氫呋喃基、哌啶基、吡咯烷基和哌嗪基，而其中優(yōu)選地，四氫吡喃 基為3-四氫吡喃基或4-四氫吡喃基，四氫呋喃基為3-四氫呋喃基，且哌啶基為3-哌啶基 或4-哌啶基；更優(yōu)選地，也為四氫吡喃基、四氫呋喃基、哌啶基、吡咯烷基，而其中優(yōu)選為 3-四氫吡喃基和4-四氫吡喃基、3-哌啶基和4-哌啶基，和3-吡咯烷基；R1選自苯基、2-吡啶基-、3-吡啶基-、4-吡啶基_、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、環(huán)丙基、環(huán) 丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)戊基甲基、乙基、丙基、1-丁基-、2- 丁基-、1-戊基-、2-戊 基-、3_戊基_、四氫呋喃基和四氫吡喃基，其中這些基團(tuán)可任選被一個或多個彼此獨(dú)立地選自下列的取代基所取代氟、氯、溴、 碘、氧代基團(tuán)、HO^NC-Xh6-烷基-O-Xh6-烷基-、C3_7-環(huán)烷基-、C3_7-環(huán)烷基-0-、C3_7-環(huán) 烷基-Cu-烷基-0-、CF3O-、CF3-、C3_7-雜環(huán)烷基 _、C3_7-雜環(huán)烷基-Ch6-烷基-、HO-C1^6-烷 基-、嗝二唑基、嗝唑基、異喵唑基、三唑基、噻唑基、批咯基、呋喃基、批唑基、批啶基、噠嗪 基、嘧啶基、(Riq) A-CO-CV6-烷基-、(Riq) 2N-C0-和/或苯基，其中上述的噹二唑基、嗝唑基、 異嘌唑基、三唑基、噻唑基、批咯基、呋喃基、批唑基、批啶基、噠嗪基、嘧啶基和苯基可任選 被一個或多個彼此獨(dú)立地選自下列的取代基所取代氟、CH3-、CF3-、CH3O-, CF3O-, H2NCO-, NC-、嗎啉基和/或芐基-0-；R2與任一其它可能的R2彼此獨(dú)立，且選自H-和CV6-烷基-，且若R2連接至也環(huán)成員氮原子時，則該R2與任一其它R2彼此獨(dú)立，且應(yīng)為=H-Wh-烷 基-co-、C1^6-烷基-0-C0-、C1^6-烷基-、苯基-CO-、苯基-0-C0-、((V6-烷基)2n-co-， 其中上述基團(tuán)可任選彼此獨(dú)立地被一個或多個氟取代基取代； R3選自H-、羥基和Cp6-烷基-0-，其中CV6-烷基-0-可任選被一個或多個氟、氯、溴和 HO-取代；R4與R5彼此獨(dú)立地選自H-、氟和甲基，優(yōu)選R4與R5均為H ； R10與任一其它Rw彼此獨(dú)立，且選自H、C1^6-烷基-、苯基和吡啶基， 其中上述基團(tuán)可任選被一個或多個彼此獨(dú)立地選自下列的取代基所取代氟、F3C-, HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、CH3-O-C1^6-烷基-、C1^6-烷基-和 烷基-0-；χ與其它各個χ彼此獨(dú)立，χ = 0、1、2、3或4，優(yōu)選χ = 0、1或2 ；優(yōu)選χ = 0或1，更優(yōu) 選χ = 0 ；y與其它各個y彼此獨(dú)立，y = 0或1，更優(yōu)選y = 0 ； 及其藥學(xué)上可接受的鹽。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中墜選自四氫吡喃基、四氫呋喃基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基，優(yōu)選四氫吡喃基、四氫呋 喃基、哌啶基、吡咯烷基，而其中優(yōu)選3-四氫吡喃基和4-四氫吡喃基、3-哌啶基和4-哌啶 基，和3-吡咯烷基；R1選自苯基、2-吡啶基-、3-吡啶基-、4-吡啶基_、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、乙基、1-丙基、2-丙基、1- 丁基-、2_ 丁基-、1-戊基-、2_戊基-、3_戊基_、四氫呋喃基和四 氫吡喃基，其中這些基團(tuán)可任選被一個或多個彼此獨(dú)立地選自下列的取代基所取代氟、氯、溴、 碘、氧代基團(tuán)-、(^-烷基-ο-、(ν6-烷基-、CF3O-、CF3-、喁二唑基、三唑基、吡唑基、呋喃 基、吡啶基和/或苯基，其中上述的嘌二唑基、三唑基、吡唑基、呋喃基、吡啶基和苯基可任 選被一個或多個彼此獨(dú)立地選自下列的取代基所取代氟、CH3-、CH3O-, H2NCO-和/或NC-； R2與任一其它R2彼此獨(dú)立，且選自H-和CV6-烷基-，且若R2連接至也環(huán)成員氮原子時，則該R2與任一其它R2彼此獨(dú)立，且應(yīng)為=H-Wh-烷 基-co-、C1^6-烷基-0-C0-、C1^6-烷基-、苯基-CO-、苯基-0-C0-、((V6-烷基)2n-co-， 其中上述基團(tuán)可任選彼此獨(dú)立地被一個或多個氟取代基取代； R3選自H-、羥基和Cp6-烷基-0-，其中CV6-烷基-0-可任選被一個或多個氟、氯、溴和 HO-取代；R4與R5彼此獨(dú)立地選自H-、氟和甲基，優(yōu)選R4與R5均為H ；χ獨(dú)立于任何y :x = 0、1、2、3或4，優(yōu)選χ = 0、1或2，優(yōu)選χ = 0或1，更優(yōu)選χ = 0 ； y獨(dú)立于任何χ :y = 0或1，更優(yōu)選y = 0 ； 及其藥學(xué)上可接受的鹽。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中墜選自哌啶基和吡咯烷基，優(yōu)選3-哌啶基或4-哌啶基和3-吡咯烷基； R1選自苯基、2-吡啶基-、3-吡啶基-、4-吡啶基_、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、乙 基、1-丙基、2-丙基、1- 丁基-、2- 丁基-、1-戊基-、2-戊基-、3-戊基_、四氫呋喃基和四 氫吡喃基，其中這些基團(tuán)可任選被一個或多個彼此獨(dú)立地選自下列的取代基所取代氟、氯、溴、 碘、氧代基團(tuán)、NC-、CV6-烷基-O^Ch6-烷基-、CF30-、CF3-、嘌二唑基、三唑基、吡唑基、呋喃 基、吡啶基和/或苯基，其中上述的喝二唑基、三唑基、吡唑基、呋喃基、吡啶基和苯基可任選被一個或多個彼 此獨(dú)立地選自下列的取代基所取代氟、CH3-、CH3O-, H2NCO-和/或NC-； R2與任一其它R2彼此獨(dú)立，且選自H-和CV6-烷基-，且若R2連接至也環(huán)成員氮原子時，則該R2與任一其它R2彼此獨(dú)立，且應(yīng)為=H-Wh-烷 基-co-、C1^6-烷基-0-C0-、C1^6-烷基-、苯基-CO-、苯基-0-C0-、((V6-烷基)2n-co-， 其中上述基團(tuán)可任選彼此獨(dú)立地被一個或多個氟取代基取代； R3選自H-、羥基和Cp6-烷基-0-，其中CV6-烷基-0-可任選被一個或多個氟、氯、溴和 HO-取代；R4與R5彼此獨(dú)立地選自H-、氟和甲基，優(yōu)選R4與R5均為H ；χ獨(dú)立于任何y :x = 0、1、2、3或4，優(yōu)選χ = 0、1或2，優(yōu)選χ = 0或1，更優(yōu)選χ = 0 ； y獨(dú)立于任何χ :y = 0或1，更優(yōu)選y = 0 ； 及其藥學(xué)上可接受的鹽。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中墜選自哌啶基和吡咯烷基，優(yōu)選3-哌啶基或4-哌啶基和3-吡咯烷基；R1選自苯基、2-吡啶基-、3-吡啶基-、4-吡啶基_、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)9庚基、環(huán)戊基甲基、乙基、丙基、1- 丁基-、2_ 丁基-、1-戊基-、2_戊基-、3_戊基_、四氫呋 喃基和四氫吡喃基，其中這些基團(tuán)可任選被一個或多個彼此獨(dú)立地選自下列的取代基所取代NC_、Ci e-烷 基-0-、CV6-烷基_、CF3O-, CF3-和鹵素，鹵素優(yōu)選選自氟、氯和溴； R2與任一其它R2彼此獨(dú)立，且選自H-和CV6-烷基_，且若R2連接至也環(huán)成員氮原子時，則該R2與任一其它R2彼此獨(dú)立，且應(yīng)為=H-Wh-烷 基-co-、C1^6-烷基-0-C0-、C1^6-烷基-、苯基-CO-、苯基-0-C0-、((V6-烷基)2n-co-， 其中上述基團(tuán)可任選彼此獨(dú)立地被一個或多個氟取代基取代； R4與R5均為H χ = 0 或 1 ； y = 0 ；及其藥學(xué)上可接受的鹽。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中墜選自四氫吡喃基和四氫呋喃基，優(yōu)選3-四氫吡喃基或4-四氫吡喃基和3-四氫呋喃基；R1選自苯基、2-吡啶基-、3-吡啶基-、4-吡啶基_、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、乙 基、1-丙基、2-丙基、1- 丁基-、2- 丁基-、1-戊基-、2-戊基-、3-戊基_、四氫呋喃基和四 氫吡喃基，其中這些基團(tuán)可任選被一個或多個彼此獨(dú)立地選自下列的取代基所取代氟、氯、溴、 碘、氧代基團(tuán)、NC-、CV6-烷基-O^Ch-烷基-、CF30-、CF3-、喁二唑基、三唑基、卩比唑基、呋喃 基、吡啶基和/或苯基，其中上述的〃惡二唑基、三唑基、吡唑基、呋喃基、吡啶基和苯基可任選被一個或多個彼 此獨(dú)立地選自下列的取代基所取代氟、CH3-、CH3O-, H2NCO-和/或NC-； R2與任一其它R2彼此獨(dú)立，且選自H-和CV6-烷基-， 其中上述的CV6-烷基-基團(tuán)可任選彼此獨(dú)立地被一個或多個氟取代基取代； R3選自H-、羥基和Cp6-烷基-0-，其中CV6-烷基-0-可任選被一個或多個氟、氯、溴和 HO-取代；R4與R5彼此獨(dú)立地選自H-、氟和甲基，優(yōu)選R4與R5均為H ；χ獨(dú)立于任何y :x = 0、1、2、3或4，優(yōu)選χ = 0、1或2，優(yōu)選χ = 0或1，最優(yōu)選χ = 0 ； y獨(dú)立于任何χ :y = 0或1，更優(yōu)選y = 0 ； 及其藥學(xué)上可接受的鹽。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中墜選自四氫吡喃基和四氫呋喃基，優(yōu)選3-四氫吡喃基或4-四氫吡喃基和3-四氫呋喃基；R1選自苯基、2-吡啶基-、3-吡啶基-、4-吡啶基_、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán) 庚基、環(huán)戊基甲基、乙基、丙基、1- 丁基-、2- 丁基-、1-戊基-、2-戊基-、3-戊基-、四氫呋 喃基和四氫吡喃基，其中這些基團(tuán)可任選被一個或多個彼此獨(dú)立地選自下列的取代基所取代NC_、Ci e-烷 基-0-、CV6-烷基-、CF3O-, CF3-和鹵素，鹵素優(yōu)選選自氟、氯和溴R2與任一其它R2彼此獨(dú)立，且選自H-和CV6-烷基_， 其中上述的(V6-烷基_基團(tuán)可任選彼此獨(dú)立地被一個或多個氟取代基取代； R3選自H-、羥基和Cp6-烷基-0-，其中CV6-烷基-0-可任選被一個或多個氟、氯、溴和 HO-取代；R4與R5彼此獨(dú)立地選自H-、氟和甲基，優(yōu)選R4與R5均為H ；χ獨(dú)立于任何y :x = 0、1、2、3或4，優(yōu)選χ = 0、1或2，優(yōu)選χ = 0或1，最優(yōu)選χ = 0 ； y獨(dú)立于任何χ :y = 0或1，更優(yōu)選y = 0 ； 及其藥學(xué)上可接受的鹽。
11.權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中墜選自四氫吡喃基和四氫呋喃基，優(yōu)選3-四氫吡喃基或4-四氫吡喃基和3-四氫呋喃基；R1選自苯基、2-吡啶基-、3-吡啶基-、4-吡啶基-、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán) 庚基、環(huán)戊基甲基、乙基、丙基、1- 丁基-、2- 丁基-、1-戊基-、2-戊基-、3-戊基-、四氫呋 喃基和四氫吡喃基，其中這些基團(tuán)可任選被一個或多個彼此獨(dú)立地選自下列的取代基所取代NC_、Ci e-烷 基-0-、CV6-烷基-、CF3O-, CF3-和鹵素，鹵素優(yōu)選選自氟、氯和溴； R4與R5均為H x = 0； y = 0。
12.權(quán)利要求1的通式I的化合物Hc為單-、雙-或三環(huán)狀雜環(huán)基，其中環(huán)成員為碳原子和至少1個，優(yōu)選1、2或3個選 自氮、氧和硫的雜原子，其中硫呈-S(O)r-的形式，其中r為0、1或2，且-該雜環(huán)基為或包含1個非芳香、飽和或部分不飽和的單環(huán)狀環(huán)，該單環(huán)狀環(huán)包含至少 1個雜原子作為環(huán)成員，且-該雜環(huán)基通過該1個非芳香、飽和或部分不飽和的單環(huán)狀環(huán)連接至骨架，該單環(huán)狀環(huán) 包含至少1個雜原子作為環(huán)成員；Ri選自C^8-焼基~λ C2-s-火布基~λ C2-s-塊基_、(^—6_焼基-S-、?！?_焼基"S-C^3-焼基_、 C3-7_ if _、C3_7- if -C^6- ^^ _、C3_7- if ~C2_6- — _、C3_7- if ~C2_6- ^ 基-、c3_7-雜環(huán)烷基-、c3_7-雜環(huán)烷基-Ch6-烷基-、c3_7-雜環(huán)烷基-c2_6-烯基-、c3_7-雜環(huán) 焼基"C2_6~ 炔基-、芳基、芳基-CV6-烷基-、雜芳基和雜芳基-C 1-6-焼基_，其中上述基團(tuán)可任選彼此獨(dú)立地被一個或多個選自下列的取代基所取代氟、氯、溴、其中；HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、HO-CV6-烷基-、R10-O-C1^6-烷 基_、R10-S-C^6-燒基_、C^6-燒基_、C3_7_環(huán)燒基_、C3_7_環(huán)燒基燒基_、C3_7_環(huán)燒 基-o-、c3_7-環(huán)烷基- —Cl-6_ _0_、力_、力_ _Ci-6_ -烷基-、雜芳基、雜芳基-雜芳基-0-、雜芳基-Ch6-烷基-o-、c3_7-雜環(huán)烷基-、c3_7-雜環(huán)烷基-Ch6-烷基-，c3_7-雜環(huán) 烷基-0-，其中c3_7-雜環(huán)烷基通過其環(huán)C-原子之一結(jié)合至0，c3_7-雜環(huán)烷基-Cu-烷基-0-， 其中C3_7-雜環(huán)烷基通過其環(huán)-C-原子之一結(jié)合至Cu-烷基-，(R10)2N-, (R10)2N-C1^6-烷 基 _、Rltl-O-、Rltl-S-、Rltl-CO-、RltlO-CO-、(Rltl)2N-CO-、(R10)2N-CO-C1^6-烷基-、R10-CO-(Riq) N-、R10-CO- (R10) N-C1-J5-烷基-、Rici-CO-O-、RiciO-CO-O-、R10O-CO-O-C1^6-烷基-、R10O-CO- (R10) N-、R10O-CO- (Riq) N-Cp6-烷基 _、Φ, 2N-C0-0-C1_6-烷基-、(RIQ) ρ-Ο)- (RIQ) N-C1^6-烷基-、 R10-SO2- (R10) N-、R10-SO2- (R10) N-CV6-烷基 _、(R10) 2N-S02- (R10) N-C1^6-烷基-、(R10) 2N_S02_、 (R10) ^-SO2-Ch-烷基-和 CV6-烷基-SO2-；其中上述任一 C3_7-環(huán)烷基-、C3_7-雜環(huán)烷基_、芳基_、雜芳基-可任選被HO-、NC-、 O2N-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, F3C-O-, HF2C-O-, HO-C1-J5-燒基-、I^-O-Ch-烷基-、 R10-S-C1^6-烷基 _、CV6-烷基 _、(R10)2N-, (R10)2N-C1^6-烷基-、R10-O-, R10-S-, R10-CO-, R10O-CO-、(Riq) 2N-CO-、(Riq) ^-CO-C^e-烷基-、R10-CO- (Riq) N-、R10-CO- (Riq) N-C1^6-烷基-、 R10-CO-O-、RiciO-CO-O-、R10O-CO-O-C1^6-烷基-、RiciO-CO-(R1CI) N-、R10O-CO- (R10) N-C1^6-烷 基 _、(R10)2N-CO-O-, (Rici)2N-CO-(Riq) N-、(R10)2N-SO2-(Riq) N-, (R10)2N-CO-O-C1^6-烷 基 _、(R10)2N-CO-(R10)N-C1^6-烷基 _、R10-SO2-(Riq) N-、R10-SO2-(R10)N-C1^6-烷基-、 (Riq) 2N-S02- (Riq) N-Cp6-烷基-、(Riq) 2N-S02-、(Riq) P-SO2-CV6-烷基 _ 或 Ch-烷基-SO2-取 代；R2與任一其它R2彼此獨(dú)立，且選自H-、氟、NC-、F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-、羧基-、 -烷基_(優(yōu)選C2-6 -烷基)、 -烯基- -炔基- _、Ci—6_ 焼基"δ-Λ ^β-焼基"S-C^3-焼 S _、C3-7_ if _、C3-7_ if -C^6- ^^ _、C3—7_ if -C2_6- — _、C3—7_ if ~C2_6- ^ 基-、c3_7-雜環(huán)烷基-、c3_7-雜環(huán)烷基-Ch6-烷基-、c3_7-雜環(huán)烷基-c2_6-烯基-、c3_7-雜環(huán) 焼基~C2-Q~ -炔基-、芳基、芳基-CV6-烷基-、雜芳基、雜芳基-~Cl-6_ 焼基 _、R _0_C2—3_ 焼基 _、 (R10)2N-、RltlO-CO-、(Rltl)2N-CO-、R10-CO-(R10)N-, Rltl-CO-、(R10)2N-CO-(R10)N-, R10-SO2-(Riq) N-和 CV6-烷基-S02-，其中上述基團(tuán)可任選彼此獨(dú)立地被一個或多個選自下列的取代基所取代氟、氯、溴、 NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1^6-烷基-、C1^6-烷基-O-CV6-烷基 _、C1^6-烷 基-、(R10)2N-, (Riq)2N-Ch-烷基-和(Riq)2N-CO-,且若R2連接至墜環(huán)成員氮原子時，則該R2與任一其它R2彼此獨(dú)立，且應(yīng)為H-、 F3C-CH2-λ HF2C-CH2-Λ C1^-焼基 _、C2—6_-烯基--炔基-_、Ci—6_ 焼基"S-C^3-焼基 _、C3—7_ 環(huán) _、C3—7_ if -C^6- ^^ _、C3—7_ if ~C2_6- — _、C3—7_ if ~C2_6- ^^ _、C3—7_ 雜 環(huán)烷基-、c3_7-雜環(huán)烷基-Ch6-烷基-、c3_7-雜環(huán)烷基-c2_6-烯基-、c3_7-雜環(huán)烷基-c2_6-炔 基_、方基、方基"C1^-焼基_、雜方基、雜方基"C^6-焼基_、R "O-C^3-焼基_、R O-CO-λ (R10) 2N-C0-、Rici-CO-、R10-SO2-或 C^6-烷基-SO2-,其中上述基團(tuán)可任選被一個或多個彼此獨(dú)立地選自下列的取代基所取代氟、H0-、 NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1^6-烷基-、R10-O-C1^6-烷基-、C1^6-烷基-、 R10-O-、(R10)2N-, (Riq) J-Ch-烷基-和(Rltl)2N-CO-;R3獨(dú)立選自H-、羥基和Rltl-O-;R4與R5彼此獨(dú)立地選自H-、氟、F3C-, HF2C-, FH2C-和C^3-烷基-， 或R4與R5和與它們所連接的碳原子一起形成3-至6-員環(huán)烷基， 其中上述基團(tuán)，包括所形成的碳環(huán)，可任選彼此獨(dú)立地被一個或多個選自下列的取代 基所取代氟、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-CV6-烷基 _、CH3-O-C1^6-烷 基-、CV6-烷基-、CV6-烷基-ο-和(Cp6-烷基-)2n-co-；Riq與任一其它Riq彼此獨(dú)立，且選自H-(但若其為選自RiqO-CO^Riq-SO2-或Rltl-CO-的 基團(tuán)的一部分時，則不為H-)、F3C-CH2-, CV6-烷基-、C2_6-烯基-、C3_7-環(huán)烷基-、C3_7-環(huán)烷 基-C1-3_焼基_、方基、方基-C1-3_焼基_、雜方基禾口雜方基-C1-3_焼基_，且若其中兩個Rici基團(tuán)均結(jié)合至相同氮原子時，則它們可與該氮原子一起形 成3至7員雜環(huán)烷基環(huán)，且其中所形成的雜環(huán)烷基環(huán)的-CH2-基團(tuán)之一可優(yōu)選 被-0-、-S-、-NH-、-N (C3_6-環(huán)烷基)-、-N (C3_6-環(huán)烷基-Ch-烷基)-或-N (C1^4-烷基)-置 換，且特別優(yōu)選在(Rltl)2N-CO-的情況下，這兩個Rltl基團(tuán)和它們所結(jié)合的氮原子一起形成選 自哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、嗎啉基和硫嗎啉基的基團(tuán)，且其中上述基團(tuán)可任選彼此獨(dú)立地被一個或多個選自下列的取代基所取代氟、氯、 溴、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-CV6-烷基 _、CH3-O-C1^6-烷基-、C1^6-烷 基-和Cp6-烷基-0-；χ = 0、1、2、3或4，優(yōu)選χ = 0、1或2，優(yōu)選χ = 0或1，最優(yōu)選χ = 0 ；y = 或1，最優(yōu)選y = 0;及其藥學(xué)上可接受的鹽形式或溶劑合物，條件是若逝為氧雜環(huán)丁烷基，且其通過該氧雜環(huán)丁烷基的緊鄰氧的碳原子連接時，則不存在 通過-CH2-間隔基連接至該碳原子的取代基。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中 Hc為選自式I. 1、I. 2和I. 3的雜環(huán)基 式 I. 1
14.權(quán)利要求12的化合物，其中 也為選自以下的雜環(huán)基
15.權(quán)利要求13的化合物，其中墜選自四氫吡喃基、四氫呋喃基、哌啶基、吡咯烷基； 且R2與任一其它R2彼此獨(dú)立，且選自H-和CV6-烷基-，且若R2連接至也環(huán)成員氮原子時，則該R2與任一其它R2彼此獨(dú)立，且應(yīng)為=H-Wh-烷 基-CO-、C1^6-烷基-0-C0-、C1^6-烷基-、苯基-CO-、苯基-0-C0-、((V6-烷基)2N-CO-， 其中上述基團(tuán)可任選彼此獨(dú)立地被一個或多個氟取代基取代； 且R4與R5為H 且R10與任一其它Rw彼此獨(dú)立，且選自CV6-烷基-、苯基和吡啶基， 其中上述基團(tuán)可任選彼此獨(dú)立地被一個或多個選自下列的取代基所取代氟、F3C-, HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、CH3-O-C1^6-烷基-、C1^6-烷基-和 烷基 _0_。
16.權(quán)利要求15的化合物，其中墜選自四氫吡喃基、四氫呋喃基、哌啶基、吡咯烷基；且R1選自苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、環(huán)丙基、環(huán)丁 基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)戊基甲基、乙基、丙基、1- 丁基-、2_ 丁基-、1-戊基-、2_戊 基-、3_戊基_、四氫呋喃基和四氫吡喃基，其中這些基團(tuán)可任選被一個或多個選自下列的取代基所取代H0-、NC-、CV6-烷 基-0-、C1^6-烷基-、C3_7-環(huán)烷基-0-、C3_7-環(huán)烷基-Ch-烷基-0-、CF3O-、CF3-、氟、氯、溴、 C3_7_雜環(huán)烷基-和C3_7-雜環(huán)烷基-Cu-烷基-；R2與任一其它R2彼此獨(dú)立，且選自H-和CV6-烷基-，且若R2連接至也環(huán)成員氮原子時，則該R2與任一其它R2彼此獨(dú)立，且應(yīng)為=H-Wh-烷 基-co-、C1^6-烷基-0-C0-、C1^6-烷基-、苯基-CO-、苯基-0-C0-、((V6-烷基)2n-co-， 其中上述基團(tuán)可任選彼此獨(dú)立地被一個或多個氟取代基取代； 且R3與任一其它R3彼此獨(dú)立，且選自H-、羥基和Cp6-烷基-0-，其中Cp6-烷基-0-可任 選被一個或多個氟、氯、溴和HO-取代；優(yōu)選R3為H ； 且R4與R5為H ； 且χ = 0、1、2、3或4，優(yōu)選χ = 0、1或2，優(yōu)選χ = 0或1，最優(yōu)選χ = 0 ；y = 或1，最優(yōu)選y = 0;及其藥學(xué)上可接受的鹽形式或溶劑合物。
17.權(quán)利要求1的化合物，其中墜選自四氫吡喃基、四氫呋喃基、哌啶基、吡咯烷基； 且R1選自苯基、2-吡啶基-、3-吡啶基-、4-吡啶基_、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán) 庚基、環(huán)戊基甲基、乙基、丙基、1- 丁基-、2- 丁基-、1-戊基-、2-戊基-、3-戊基-、四氫呋 喃基和四氫吡喃基，其中這些基團(tuán)可任選被一個或多個選自下列的取代基所取代NC-、(；_6-烷基-0-、 CV6-烷基_、CF3O-, CF3-和鹵素，鹵素優(yōu)選選自氟、氯和溴； R2與任一其它R2彼此獨(dú)立，且選自H-和CV6-烷基-，且若R2連接至也環(huán)成員氮原子時，則該R2與任一其它R2彼此獨(dú)立，且應(yīng)為=H-Wh-烷 基-co-、C1^6-烷基-0-C0-、C1^6-烷基-、苯基-CO-、苯基-0-C0-、((V6-烷基)2n-co-， 其中上述基團(tuán)可任選彼此獨(dú)立地被一個或多個氟取代基取代； 且R3與任一其它R3彼此獨(dú)立，且選自H-、羥基和Cp6-烷基-0-，其中Cp6-烷基-0-可任 選被一個或多個氟、氯、溴和HO-取代；優(yōu)選R3為H ； 且R4與R5為H ； 且χ = 0、1、2、3或4，優(yōu)選χ = 0、1或2，優(yōu)選χ = 0或1，最優(yōu)選χ = 0 ；y = 或1，最優(yōu)選y = 0;及其藥學(xué)上可接受的鹽形式或溶劑合物。
18.權(quán)利要求1的化合物，其選自
19.權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)的化合物，其用作藥物，優(yōu)選用作用于治療CNS疾病的藥 物，更優(yōu)選用作用于治療其中可通過PDE9的抑制而治療的CNS疾病的藥物。
20.權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)的化合物在制備用于可通過PDE9的抑制而治療的疾病 的藥物中的用途。
21.權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療、改善或預(yù)防與知覺、專注、認(rèn) 知、學(xué)習(xí)或記憶有關(guān)的認(rèn)知缺損的藥物中的用途。
22.權(quán)利要求21的用途，其特征在于該藥物用于治療、改善或預(yù)防與以下有關(guān)的認(rèn)知 缺損與年齡有關(guān)的學(xué)習(xí)與記憶減弱、與年齡有關(guān)的記憶喪失、血管性癡呆、顱腦創(chuàng)傷、中 風(fēng)、中風(fēng)后出現(xiàn)的癡呆癥(中風(fēng)后癡呆癥)、外傷后癡呆癥、一般專注力減弱、在具有學(xué)習(xí)與 記憶問題的兒童中的專注力減弱、阿爾茨海默氏病、Lewy體癡呆癥，具有額葉退化的癡呆 癥，包括Pick氏綜合征、帕金森病、進(jìn)行性核麻痹，具有皮質(zhì)基底節(jié)變性的癡呆癥、肌萎縮 性側(cè)索硬化(ALS)、亨廷頓氏病、多發(fā)性硬化、丘腦變性、Creutzfeld-Jacob癡呆癥、HIV癡 呆癥、具有癡呆癥的精神分裂癥或Korsakoff氏精神病。
23.權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療阿爾茨海默氏病的藥物中的用途。
24.權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療由于阿爾茨海默氏病所致的認(rèn) 知缺損的藥物中的用途。
25.權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療睡眠癥狀、雙相性精神障礙、代 謝綜合征、肥胖、糖尿病、高血糖、血脂障礙、葡萄糖耐量降低，或睪丸、腦、小腸、骨骼肌、心、 肺、胸腺或脾臟的疾病的藥物中的用途。
26.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)的化合物，與藥物載體。
27.一種在患者中治療權(quán)利要求19至25中任一項(xiàng)的疾病的方法，其包括向所述患者給 藥治療有效量的權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)的化合物。
28.權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)的化合物與另一種用于治療阿爾茨海默氏病的活性劑的 組合。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的式(I)的1，6-二取代的吡唑并嘧啶酮，其具有單-、雙-或三-環(huán)狀雜環(huán)基，其中環(huán)成員為碳原子和至少1個，優(yōu)選1、2或3個選自氮、氧和硫的雜原子，該硫呈-S(O)r-的形式，其中r為0、1或2，且該雜環(huán)基為或包含1個非芳香、飽和或部分不飽和的單環(huán)狀環(huán)，該單環(huán)狀環(huán)包含至少1個雜原子作為環(huán)成員，且該雜環(huán)基通過該1個非芳香、飽和或部分不飽和的單環(huán)狀環(huán)連接至骨架，該單環(huán)狀環(huán)包含至少1個雜原子作為環(huán)成員。根據(jù)本發(fā)明一個方面，該新化合物用于制備藥物，特別是用于治療關(guān)于知覺、專注、學(xué)習(xí)或記憶的缺陷的藥物。該新化合物也用于制備治療阿爾茨海默氏病的藥物。
文檔編號A61K31/519GK101983199SQ200980112026
公開日2011年3月2日 申請日期2009年4月1日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月2日
發(fā)明者丹尼斯·費(fèi)根, 克勞斯·富克斯, 克里斯琴·?？嗣窢? 尼克拉斯·海因, 托馬斯·?？怂? 格哈德·謝恩茲爾, 科妮莉亞·多爾納-西奧塞克, 里卡多·喬萬尼尼, 霍爾格·羅森布羅克 申請人:貝林格爾.英格海姆國際有限公司