甾體皂苷苷元衍生物,及其制備方法與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種含噻吩骨架的二氫吡唑哌嗪C21甾體皂 苷苷元衍生物，及其制備方法與應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 噻吩是含硫的雜環(huán)化合物，其廣泛分布于Asteraceas科（菊科）的許多種中，包 括許多具有已知醫(yī)藥用途的種。據(jù)認(rèn)為天然噻吩化合物在植物化學(xué)性防御食草性昆蟲和其 它害蟲中起著重要的作用。已有人描述天然噻吩在暴露于長波紫外光時具有細(xì)胞毒性活 性。光化學(xué)研宄表明，噻吩的光毒性主要是因?yàn)橥ㄟ^II型光動力學(xué)過程產(chǎn)生了毒性的單 氧。
[0003] 哌嗪，又稱六氫吡嗪，是分子中含2個氮原子的六元雜環(huán)，其生成焓高、熱穩(wěn)定性 好，是富氮雜環(huán)化合物的理想結(jié)構(gòu)單元，為很多藥物的重要組成部分。哌嗪化合物與傳統(tǒng)的 有機(jī)藥物相比，具有更好的氮平衡對稱結(jié)構(gòu)。哌嗪類藥物大多具有作用起效快、副反應(yīng)小、 毒性低、無成癮性等特點(diǎn)，因而受到科研界的廣泛關(guān)注。但是，這類藥物大多水溶性較差，限 制了它作為口服藥和注射藥劑的臨床應(yīng)用。
[0004] C21甾體皂苷，是從中藥通關(guān)藤中經(jīng)過提取分離純化得到的甾體皂苷類成分，其苷 元是由21個C原子構(gòu)成的獨(dú)特甾體皂苷結(jié)構(gòu)，因此稱其為C21甾體皂苷。具有C21甾體皂苷 母核的化合物具有免疫調(diào)節(jié)、平喘等藥理活性，在臨床上已經(jīng)作為藥物的指標(biāo)性活性成分 在臨床上已經(jīng)得到了較廣泛的應(yīng)用。
[0005] 吡唑是一類重要的雜環(huán)化合物，廣泛分布在自然界中。自從含吡唑環(huán)的安替吡啉 被發(fā)現(xiàn)具有鎮(zhèn)痛、消炎及退熱作用以來，該類化合物因其具有高效、低毒，以及其環(huán)上取代 基的多方位變換的性質(zhì)，而在藥物領(lǐng)域中得到廣泛應(yīng)用。例如二氫吡唑，是極為重要的含氮 的五元雜環(huán)化合物，它具有很多優(yōu)異的生物活性，比如抗腫瘤、抗菌、抗病毒、抗真菌、抗結(jié) 核、殺蟲等活性。它是一個具有各種藥理特性的結(jié)構(gòu)性存在亞基，存在普遍藥用生物活性的 活性化合物先導(dǎo)。除此之外，由于二氫吡唑多是手性的，可以導(dǎo)致環(huán)上的取代及分子的構(gòu)象 具有更大的多變性，因而，具有更好的生物活性潛質(zhì)。
[0006] 基于上述化合物的各自的特點(diǎn)，如果能夠?qū)⒕哂袃?yōu)秀生物活性的噻吩骨架以及哌 嗪基團(tuán)引入到二氫吡唑衍生物中，同時結(jié)合具有很好活性的C21留體皂苷苷元骨架，從而得 到一類新的化合物，并應(yīng)用于抗癌領(lǐng)域，是值得人們研宄的課題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 發(fā)明目的：本發(fā)明合成了一系列的含噻吩骨架的二氫吡唑哌嗪C21甾體皂苷苷元 衍生物，并提供了該類化合物的制備方法以及其在抗腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用。
[0008] 技術(shù)方案：本發(fā)明以具有C21留體皂苷母核的化合物為起始化合物，對其進(jìn)行結(jié)構(gòu) 修飾研宄，得到了一類含噻吩骨架的二氫吡唑哌嗪C21留體皂苷苷元衍生物，并通過藥理研 宄，結(jié)果表明此類化合物具有顯著的抗腫瘤活性。
[0009] 本發(fā)明公開了一系列的含噻吩骨架的二氫吡唑哌嗪C21甾體皂苷苷元衍生物，該 類化合物具有以下通式：
[0010]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種含唾吩骨架的二氨化挫嗽嗦C21醬體皂巧巧元衍生物，其特征在于具有W下通 式：
其中，Ri為H或CH3;R2為H或CH3。
2. -種含唾吩骨架的二氨化挫嗽嗦C21醬體皂巧巧元衍生物的制備方法，其特征在于 包括W下步驟： 將對阱基苯甲酸與無水甲醇、氯化亞諷混合，反應(yīng)得到對阱基苯甲酸甲醋； 將結(jié)構(gòu)式如式I所示的C,1醬體皂巧與稀鹽酸、無水己醇反應(yīng)，得到如式II所示的C,1醬體皂巧巧元；將如式II所示的C21醬體皂巧巧元與重氮甲燒己離混合液、S氣化棚-己離 絡(luò)合物反應(yīng)，得到如式III所示的晶體狀中間物；將如式III所示的中間物與KOH水溶液、 不同取代基的唾吩-2-甲醒、己醇反應(yīng)，得到如式IV所示的中間物； 將如式IV所示的化合物與無水己醇、對阱基苯甲酸甲醋、冰醋酸反應(yīng)，得到如式V所示 的中間物；將如式V所示的中間物KOH加入到甲醇、THF水的混合溶液中，反應(yīng)得到如式VI 所示的化合物； 將如式VI所示的化合物和N-甲基嗽嗦加入到二氯甲燒里，滴加含有DCC/DMAP的二氯 甲燒混合溶液，反應(yīng)得到如式VII所示的中間物；將如式VII所示的中間物與與二氯甲燒、 =漠化棚反應(yīng)，得到如式VIII所示的晶體狀目標(biāo)化合物，
其中，Ri為H或CH3;R2為H或CH3。
3. 如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于按W下步驟進(jìn)行： 步驟1，在-5~5°C下，向反應(yīng)器中加入無水甲醇、氯化亞諷、對阱基苯甲酸，攬拌 0. 5~比左右后，常溫繼續(xù)攬拌3~化，反應(yīng)結(jié)束后，過濾，將得到的固體洗漆，干燥，重結(jié) 晶，得到對阱基苯甲酸甲醋； 步驟2,在室溫?cái)埌柘拢蚍磻?yīng)器中加入結(jié)構(gòu)式如I所示的C21醬體皂巧Tenacissoside A、稀鹽酸、無水己醇，攬拌0. 5~1.化后，接著回流反應(yīng)7~化，反應(yīng)結(jié)束后，過濾，將所得 固體洗漆，干燥，重結(jié)晶，得到部分還原化的晶體狀如式II所示的C,i醬體皂巧巧元； 步驟3,在冰水浴攬拌作用下，向反應(yīng)器中加入重氮甲燒己離混合液、=氣化棚-己離 絡(luò)合物、如式II所示的C21醬體皂巧巧元，攬拌0. 2~比左右后，再回流反應(yīng)5~化，反應(yīng) 結(jié)束后，過濾，將所得固體洗漆，干燥，重結(jié)晶，得到如式III所示的晶體狀中間物； 步驟4,在室溫?cái)埌柘拢蚍磻?yīng)器中加入如式m所示的中間物、K0H水溶液、不同取代 基的唾吩-2-甲醒、己醇，攬拌反應(yīng)3~化后，稀鹽酸酸化，調(diào)節(jié)抑為6~7,過濾，將所得 固體洗漆，干燥，得到如式IV所示的中間物； 步驟5,將如式IV所示的化合物、無水己醇、對阱基苯甲酸甲醋、冰醋酸加入到反應(yīng)器 中，室溫?cái)埌璺磻?yīng)0. 5~1.化后，仍有部分固體不溶；接著回流反應(yīng)5~化，反應(yīng)結(jié)束后， 過濾，將固體洗漆，干燥，重結(jié)晶，得到如式V所示的晶體狀中間物； 步驟6,將如式V所示的化合物、K0H加入到甲醇、THF水的混合溶液中，回流反應(yīng)5~ 7h，反應(yīng)結(jié)束后，稀鹽酸酸化調(diào)節(jié)抑值小于7,將溶液倒入飽和食鹽水中，過濾，將所得固體 洗漆，真空干燥，重結(jié)晶，得到如式VI所示的晶體狀化合物； 步驟7,把如式VI所示的化合物和N-甲基嗽嗦加入到二氯甲燒里，混勻溶解，在-5~ 5°C左右攬拌下滴加含有DCC/DMAP的二氯甲燒混合溶液，反應(yīng)0. 5~比左右后，在30~ 40°C攬拌下接著反應(yīng)6~lOh，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液倒入飽和食鹽水中，過濾，將所得固體 洗漆，干燥，重結(jié)晶，得到如式VII所示的晶體狀中間物； 步驟8,在-25~-15°C攬拌下，向反應(yīng)器中加入如式VII所示的中間物、二氯甲燒，并 逐步滴加=漠化棚，繼續(xù)攬拌反應(yīng)0. 5~1.化左右后，室溫繼續(xù)反應(yīng)10~1化，反應(yīng)結(jié)束 后，過濾，將所得固體洗漆，真空干燥，重結(jié)晶，得到如式VIII所示的晶體狀目標(biāo)化合物。
4. 如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述的步驟1~步驟7中采用TLC跟蹤反 應(yīng)，展開劑VAeOEt:VpE= 1:2 ;所述的步驟8中采用TLC跟蹤反應(yīng)，展開劑VAe〇Et:VlE己曉=1:2。
5. 如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述各步驟中洗漆的方法為：依次用稀 鹽酸、蒸饋水、冷己醇、蒸饋水洗漆。
6. 如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述的重結(jié)晶的溶劑為無水己醇。
7. -種如下式所示的C21醬體皂巧巧元衍生物的應(yīng)用，其特征在于將其應(yīng)用于制備抗 腫瘤藥物中，
其中，Ri為H或CH3;R2為H或CH3。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一類含噻吩骨架的二氫吡唑哌嗪C21甾體皂苷苷元衍生物，及其制備方法與應(yīng)用。本發(fā)明以具有C21甾體皂苷母核的化合物為起始化合物，對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾研究，得到了如下式所示的化合物。并通過藥理研究，結(jié)果表明此類化合物對人乳腺癌細(xì)胞、宮頸癌細(xì)胞、肺癌細(xì)胞和肝癌細(xì)胞有明顯的抑制作用。其中，R1為H或CH3；R2為H或CH3。
【IPC分類】A61K31-58, C07J71-00, A61P35-00
【公開號】CN104788531
【申請?zhí)枴緾N201510213028
【發(fā)明人】魏元剛, 嚴(yán)曉強(qiáng), 金顯友, 鐘慧, 楊永安
【申請人】江蘇耐雀生物工程技術(shù)有限公司
【公開日】2015年7月22日
【申請日】2015年4月29日