專利名稱：與其它抗糖尿病藥組合的dpp-iv抑制劑、包含此類制劑的片劑，和其用途和制備方法
與其它抗糖尿病藥組合的DPP-IV抑制劑、包含此類制劑的 片劑，和其用途和制備方法本發(fā)明涉及包含DPP-4抑制劑藥物和組合藥物(partner drug)的固定劑量組合 的藥物組合物，其制備方法，及其治療某些疾病的用途。更詳細(xì)的方面，本發(fā)明涉及所選二肽基肽酶-4ΦΡΡ-4)抑制劑藥物與某些組合藥 物的固定劑量組合(fixed dose combination, FDC)的口服固體劑型。該FDC制劑在化學(xué) 上穩(wěn)定的，且a)顯示出與自由組合相似的體外溶出特性和/或與其生物等價，或b)允許將 體外和體內(nèi)性能調(diào)節(jié)至期望水平。在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及化學(xué)上穩(wěn)定的FDC 制劑，其能在合理的片劑大小下保持各單獨實體的相應(yīng)單片劑的初始溶出特性。酶DPP_4(也稱為⑶26)是一種絲氨酸蛋白酶，已知其可導(dǎo)致二肽從在N末端具有 脯氨酸或丙氨酸殘基的許多蛋白質(zhì)的N-末端裂解。由于此特性，DPP-4抑制劑干擾生物活 性肽包括肽GLP-I在內(nèi)的血漿水平，且被認(rèn)為是用于治療糖尿病的具有前景的藥物。例如，DPP-4抑制劑及其用途在 WO 2002/068420、WO 2004/018467、WO 2004/018468、WO 2004/018469、WO 2004/041820、WO 2004/046148、WO 2005/051950、WO 2005/082906、WO 2005/063750、WO 2005/085246、WO 2006/027204、WO 2006/029769 或 WO 2007/014886 中公開；或在 WO 2004/050658、WO 2004/111051、WO 2005/058901, WO 2005/097798 ；WO 2006/068163、WO 2007/071738、WO 2008/017670、WO 2007/128721 或 WO 2007/128761 中公開。作為其它的DPP-4抑制劑，可提及以下化合物-西他列汀(Sitagliptin)(MK-0431)，其具有以下結(jié)構(gòu)式A，其為 (3R) -3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5· 6. 7. 8-四氫 _5Η_[1· 2. 4]三唑并[4. 3-a]吡 嗪-7-基]-4-(2. 4. 5-三氟苯基)丁 -1-酮，也稱為(2R)-4-氧代-4_[3_(三氟甲 基)-5· 6-二氫[1.2. 4]三唑并[4. 3-a]吡嗪-7 (8H)-基]-1-(2. 4. 5-三氟苯基)丁 _2_胺，
權(quán)利要求
藥物組合物，其包含下列物質(zhì)或由下列物質(zhì)制成DPP 4抑制劑、組合藥物、一種或多種藥物賦形劑，和用于穩(wěn)定所述DPP 4抑制劑免于降解的親核試劑和/或堿性試劑。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其包含DPP-4抑制劑、組合藥物、一種或多種藥物賦形劑， 和用于穩(wěn)定所述DPP-4抑制劑免于降解的緩沖劑。
3.權(quán)利要求1或2的藥物組合物，其中所述DPP-4抑制劑經(jīng)過穩(wěn)定免于化學(xué)降解。
4.權(quán)利要求1、2或3的藥物組合物，其中所述組合藥物選自雙胍，包括鹽酸二甲雙胍、 噻唑烷酮，包括鹽酸吡格列酮、他汀，包括阿托伐他汀，和ARB，包括替米沙坦。
5.權(quán)利要求1-4中任一項的藥物組合物，其中所述親核試劑和/或堿性試劑或緩沖劑 為具有分子內(nèi)氨基和堿性特征的堿性氨基酸，包括L-精氨酸、L-賴氨酸和L-組氨酸。
6.權(quán)利要求1-5中任一項的藥物組合物，其中所述DPP-4抑制劑具有分子內(nèi)游離伯氨 基或仲氨基。
7.權(quán)利要求1-6中任一項的藥物組合物，其中所述DPP-4抑制劑選自維格列汀、沙格列 汀和阿格列汀。
8.權(quán)利要求1-6中任一項的藥物組合物，其中所述DPP-4抑制劑為1_[(4-甲基-喹唑 啉-2-基)甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基)-8- (3- (R)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤 游離堿。
9.權(quán)利要求1-8中任一項的藥物組合物，其中所述DPP-4抑制劑以約0.5毫克至約20 毫克，尤其是約0. 5毫克至約10毫克的劑量范圍存在。
10.權(quán)利要求8或9的藥物組合物，其中所述DPP-4抑制劑以0.5、1、2. 5、5或10毫克的劑量強度存在。
11.權(quán)利要求8、9或10的藥物組合物，其中所述DPP-4抑制劑以2.5毫克的劑量強度存在。
12.權(quán)利要求1-11中任一項的藥物組合物，其中所述組合藥物為鹽酸二甲雙胍。
13.權(quán)利要求12的藥物組合物，其中鹽酸二甲雙胍以約100毫克至約1500毫克的劑量范圍存在。
14.權(quán)利要求12或13的藥物組合物，其中鹽酸二甲雙胍以250、500、625、750、850或 1000毫克的劑量強度存在。
15.權(quán)利要求12、13或14的藥物組合物，其中鹽酸二甲雙胍為以500毫克、850毫克或 1000毫克的劑量強度存在。
16.權(quán)利要求1-15中任一項的藥物組合物，其中所述親核試劑和/或堿性試劑或緩沖 劑為L-精氨酸。
17.權(quán)利要求16的藥物組合物，其中L-精氨酸以約1毫克至約50毫克，優(yōu)選約1毫克 至約25毫克存在。
18.權(quán)利要求16或17的藥物組合物，其中所述DPP-4抑制劑和L-精氨酸以約1 20 至約10 1、或約1 15至約10 1，優(yōu)選約1 10至約10 1的重量比存在。
19.權(quán)利要求1-18中任一項的藥物組合物，其中所述賦形劑選自一種或多種填充劑， 包括D-甘露醇、玉米淀粉和預(yù)膠化淀粉；粘合劑，包括共聚維酮；潤滑劑，包括硬脂酸鎂；和 助流劑，包括膠體無水二氧化硅。
20.權(quán)利要求1-19中任一項的藥物組合物，其包含作為粘合劑的共聚維酮。
21.權(quán)利要求20的藥物組合物，其進一步包含一種或多種下列物質(zhì)填充劑玉米淀粉、 潤滑劑硬脂酸鎂，和助流劑膠體無水二氧化硅。
22.權(quán)利要求1-21中任一項的藥物組合物，其為片劑劑型。
23.權(quán)利要求22的藥物組合物，其中所述片劑選自單層片劑、雙層片劑、壓制包衣片劑 (包括雙層片片劑和牛眼片劑)，和用于負(fù)載藥物的膜包衣片劑。
24.權(quán)利要求22或23的藥物組合物，其中所述片劑包含膜包衣。
25.權(quán)利要求24的藥物組合物，其中所述膜包衣包含膜包衣劑，例如羥丙甲纖維素；增 塑劑，例如丙二醇；任選地助流劑，例如滑石；和任選地一種或多種色素，例如二氧化鈦、氧 化鐵紅和/或氧化鐵黃。
26.前述權(quán)利要求中任一項的藥物組合物，其中該藥物組合物為單層片劑，其中可實施 一種或多種下列情況-鹽酸二甲雙胍的百分比為整個片芯的約85重量％， -DPP-4抑制劑的百分比為整個片芯的約0. 2重量％ -0. 4重量％， -L-精氨酸的百分比為整個片芯的約2重量％， -該片劑破碎強度高于或等于100N， -該片劑脆碎度低于或等于0. 5%， -該片劑厚度為約5. 7-約8. 4毫米， -該片芯重量為約590-約1180毫克，和 -該片劑崩解時間小于或等于15分鐘。
27.權(quán)利要求22-26中任一項的藥物組合物，其為立即釋放劑型，特征在于在溶出測試 中，45分鐘后，至少75重量％的各活性成份溶解。
28.固體藥物組合物，其包含下列物質(zhì)或由下列物質(zhì)制成1- [ (4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基)-8- (3- (R)-氨基-哌 啶-1-基)_黃嘌呤， 鹽酸二甲雙胍， L-精氨酸，和一種或多種填充劑、一種或多種粘合劑、一種或多種助流劑和/或一種或多種潤滑劑。
29.權(quán)利要求8或28的藥物組合物，其中1-[(4_甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲 基-7- (2- 丁炔-1-基)-8- (3- (R)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤具有X90 < 200微米的粒 度分布。
30.一種制備權(quán)利要求1、2、19或28的藥物組合物的方法，該方法包括將活性成份和 L-精氨酸摻入一種或多種藥物賦形劑，例如一種或多種選自下列的藥物賦形劑D-甘露 醇、玉米淀粉、預(yù)膠化淀粉、共聚維酮、硬脂酸鎂，和膠體無水二氧化硅。
31.前述權(quán)利要求中任一項的藥物組合物，其通過混合所述成分制成。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含DPP-4抑制劑藥物與組合藥物的固定劑量組合，其制備方法，及其治療某些疾病的用途。
文檔編號A61K45/06GK101983073SQ200980112028
公開日2011年3月2日 申請日期2009年4月2日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月3日
發(fā)明者丸山芽含, 托馬斯·弗里德爾, 江草健司, 藤田晃, 西岡孝章, 邁克爾·布朗 申請人:貝林格爾.英格海姆國際有限公司