專利名稱：3-或4-取代的哌啶化合物的制作方法
3-或4-取代的脈啶化合物技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明一般涉及外消旋或?qū)τ钞悩?gòu)體富集的新型3或4-取代的哌啶衍生物及其 藥學(xué)上有用的鹽，包含有效量的外消旋或?qū)τ钞悩?gòu)體富集的新型3或4-取代的哌啶衍生物 的組合物作為單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑以治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，以及治療哺乳動物中 樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法。本發(fā)明涉及具有各種唑類部分的外消旋或?qū)τ钞悩?gòu)體富集的新型 3或4-取代的哌啶衍生物及其藥學(xué)上有用的鹽，用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病如如抑郁、 焦慮和和疼痛病癥。
5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺這三種生物胺是與CNS疾病如抑郁最相關(guān)的物 質(zhì)。目前使用的絕大部分的抗抑郁藥選擇性抑制5-羥色胺和/或去甲腎上腺素的再攝取。 雖然認(rèn)為強(qiáng)效抑制多巴胺再攝取活性存在不希望的中樞刺激效果的風(fēng)險(xiǎn)，許多報(bào)道揭示三 聯(lián)單胺神經(jīng)遞質(zhì)，即5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺再攝取抑制劑可用于治療CNS疾病 如抑郁、焦慮、注意缺陷障礙伴多動癥、肥胖、藥物成癮和疼痛病癥。例如，國際專利申請WO 2004/072071揭示了可用作單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑的新型8-氮雜-二環(huán)[3，2，1]辛烷 衍生物。
3-取代的哌啶化合物可有效用于控制各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)病癥。例如，國際 專利申請WO 02/51837揭示了適用于治療焦慮、抑郁、睡眠障礙的3-取代的哌啶衍生物。針 對3-取代的哌啶化合物在治療CNS病癥中的應(yīng)用一直都存在積極的研究和開發(fā)努力。發(fā)明內(nèi)容
技術(shù)問題
本發(fā)明的主要目的是提供以下結(jié)構(gòu)式⑴所代表的3或4-取代的哌啶衍生物或 其任意的異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽
權(quán)利要求
1. 一種以下結(jié)構(gòu)式(I)所代表的外消旋或?qū)τ钞悩?gòu)體富集的3-或4-取代的哌啶化合 物或其任意的異構(gòu)體及其藥學(xué)上可接受的鹽
2.如權(quán)利要求1所述的外消旋或?qū)τ钞悩?gòu)體富集的3-取代的哌啶化合物，其特征在 于，所述化合物選自以下結(jié)構(gòu)式(III)所代表的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
3.如權(quán)利要求2所述的外消旋或?qū)τ钞悩?gòu)體富集的3-取代的哌啶化合物，其特征在 于，所述化合物選自以下結(jié)構(gòu)式(XXII)所代表的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
4.如權(quán)利要求1所述的外消旋或?qū)τ钞悩?gòu)體富集的4-取代的哌啶化合物，其特征在 于，所述化合物是以下結(jié)構(gòu)式(IV)所代表的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
5.如權(quán)利要求3所述的3-取代的哌啶化合物，其特征在于，所述化合物選自 3-[萘-2-基QH-四唑-2-基)甲基]哌啶，(3R)-3-[(R)-萘-2-基QH-四唑-2-基)甲基]哌啶， (3S)-3-[(S)_萘-2-基QH-四唑-2-基)甲基]哌啶， (3R)-3-[(S)-萘-2-基QH-四唑-2-基)甲基]哌啶， (3S)-3-
哌啶， 3-[(6-氯萘-2-基)^1-四唑-2-基)甲基]哌啶， (3幻-3-
哌啶， (35)-3-[(5)-(6-氯萘-2-基)0!1-四唑-2-基)甲基]哌啶， (3幻-3-[(5)-(6-氯萘-2-基)0!1-四唑-2-基)甲基]哌啶， (35)-3-[(1 )-(6-氯萘-2-基)0!1-四唑-2-基)甲基]哌啶， 3-[(6-氟萘-2-基)^1-四唑-2-基)甲基]哌啶， (3幻-3-
哌啶， (35)-3-[(5)-(6-氟萘-2-基)0!1-四唑-2-基)甲基]哌啶， (3幻-3-[(5)-(6-氟萘-2-基)0!1-四唑-2-基)甲基]哌啶，和 (35)-3-[(1 )-(6-氟萘-2-基)0!1-四唑-2-基)甲基]哌啶。
6.如權(quán)利要求1所述的3-或4-取代的哌啶化合物，其特征在于，所述化合物選自 (3R)-3-[(R)-萘-2-基QH-四唑-2-基)甲基]哌啶(3S)-3-[(S)_萘-2-基QH-四唑-2-基)甲基]哌啶 (3R)-3-[(S)-萘-2-基QH-四唑-2-基)甲基]哌啶 (3S)-3-
哌啶 (3R)-3-[(R)-萘-2-基(1H-四唑-1-基)甲基]哌啶 (3S)-3-[(S)_萘-2-基(1H-四唑-1-基)甲基]哌啶 (3R)-3-[(S)_萘-2-基(1H-四唑-1-基)甲基]哌啶 (3S)-3-[(R)-萘-2-基(1H-四唑-1-基)甲基]哌啶 (3S)-3-[(R)-(5-甲基-2H-四唑-2-基)(萘-2-基)甲基]哌啶 (3S)-3-[(S)-(5-甲基-2H-四唑-2-基)(萘-2-基)甲基]哌啶 (3R)-3-[(S)-(5-甲基-2H-四唑-2-基)(萘-2-基)甲基]哌啶 (3R)-3-[(R)-(5-甲基-2H-四唑_2_基)(萘-2-基)甲基]哌啶 (3R)-3-[(R)-萘-2-基(2H-1，2，3-三唑-2-基)甲基]哌啶 (3S)-3-[(S)_ 萘-2-基(2H-1，2，3-三唑-2-基)甲基]哌啶 (3幻-3-
哌啶(3S-3-⑶-(3，4- 二氯苯基)QH-四唑-2-基)甲基]哌啶(3R-3-(R)-(4-氯苯基)QH-四唑-2-基)甲基]哌啶(3S-3-⑶-(4-氯苯基)QH-四唑-2-基)甲基]哌啶(3R-3-⑶-(4-氯苯基)QH-四唑-2-基)甲基]哌啶(3S-3-(R)-(4-氯苯基)QH-四唑-2-基)甲基]哌啶(3R-3-(R)-奈-1-基OH-四唑-2-基)甲基]哌啶(3S-3-⑶-奈-1-基OH-四唑-2-基)甲基]哌啶(3R-3-(R)-(4-異丙基苯基)QH-四唑-2-基)甲基]哌啶(3S-3-⑶-(4-異丙基苯基)QH-四唑-2-基)甲基]哌啶(3R-3-⑶-(4-異丙基苯基)QH-四唑-2-基)甲基]哌啶(3S-3-(R)-(4-異丙基苯基)QH-四唑-2-基)甲基]哌啶(3S-3-⑶_(3，4- 二甲氧基苯基)QH-四唑-2-基)甲基]哌啶(3S-3-(R)_(3，4- 二甲氧基苯基)QH-四唑-2-基)甲基]哌啶(3S-3-⑶_(3，4-二甲氧基苯基)(1H-四唑-1-基)甲基]哌啶(3S-3-(R)_(3，4-二甲氧基苯基)(1H-四唑-1-基)甲基]哌啶(3S-3-⑶-苯基OH-四唑-2-基)甲基]哌啶(3S-3-(R)-苯基OH-四唑-2-基)甲基]哌啶(3S-3-⑶-2H-四唑-2-基三氟甲基)苯基]甲基}哌啶(3S-3-(R)-2H-四唑-2-基三氟甲基)苯基]甲基}哌啶(3S-3-⑶-(6-甲氧基萘-2-基)OH-四唑-2-基)甲基]哌啶(3S-3-(R)-(6-甲氧基萘-2-基)OH-四唑-2-基)甲基]哌啶(3S-3-⑶-(4-甲基苯基)QH-四唑-2-基)甲基]哌啶(3S-3-(R)-(4-甲基苯基)QH-四唑-2-基)甲基]哌啶(3S-3-⑶-(3-氯苯基)QH-四唑-2-基)甲基]哌啶(3S-3-(R)-(3-氯苯基)QH-四唑-2-基)甲基]哌啶(3S-3-⑶-(2,4- 二氟苯基)QH-四唑-2-基)甲基]哌啶(3S-3-(R)-(2,4- 二氟苯基)QH-四唑-2-基)甲基]哌啶(3S-3-⑶-(4-甲氧基苯基)QH-四唑-2-基)甲基]哌啶(3S-3-(R)-(4-甲氧基苯基)QH-四唑-2-基)甲基]哌啶(3S-3-⑶-(4-甲氧基苯基)(1H-四唑-1-基)甲基]哌啶(3S-3-(R)-(4-甲氧基苯基)(1H-四唑-1-基)甲基]哌啶(3S-3-⑶-(4-苯氧基苯基)QH-四唑-2-基)甲基]哌啶(3S-3-(R)-(4-苯氧基苯基)QH-四唑-2-基)甲基]哌啶(3S-3-⑶-(4-苯氧基苯基)(1H-四唑-1-基)甲基]哌啶(3S-3-(R)-(4-苯氧基苯基)(1H-四唑-1-基)甲基]哌啶(3S-3-⑶-(4-氟苯基)QH-四唑-2-基)甲基]哌啶(3S-3-(R)-(4-氟苯基)QH-四唑-2-基)甲基]哌啶(3S-3-⑶-聯(lián)苯-4-基QH-四唑-2-基)甲基]哌啶(3S-3-(R)-聯(lián)苯-4-基QH-四唑-2-基)甲基]哌啶(3S)-3-{(S)-2H-四唑-2-基[3-(三氟甲基)苯基]甲基}哌啶 (3S)-3-{(R)-2H-四唑-2-基[3-(三氟甲基)苯基]甲基}哌啶 (3S) -3- [ (S) - (4-丙基苯基)QH-四唑-2-基)甲基]哌啶 (35)-3-[(1 )-(4-丙基苯基)0!1-四唑-2-基)甲基]哌啶 (3S)-3-[(S)-(4-甲基-萘-1-基M2H-四唑-2-基)甲基]哌啶 (3S)-3-[(R)-(4-甲基-萘-1-基M2H-四唑_2_基)甲基]哌啶 (3S)-3-[(S)-(3-甲基苯基M2H-四唑-2-基)甲基]哌啶 (3S)-3-[(R)-(3-甲基苯基M2H-四唑-2-基)甲基]哌啶 (3S)-3-[(S)-(3-甲氧基苯基M2H-四唑-2-基)甲基]哌啶 (3S)-3-[(R)-(3-甲氧基苯基M2H-四唑-2-基)甲基]哌啶 (3S)-3-[(S)-I-苯并噻吩-5-基QH-四唑-2-基)甲基]哌啶 (3S)-3-[(R)-I-苯并噻吩-5-基QH-四唑-2-基)甲基]哌啶 (3幻-3-
哌啶 (3S) -3-[⑶-(6-氯萘-2-基)QH-四唑-2-基)甲基]哌啶 (3幻-3-[(5)-(6-氯萘-2-基)^1-四唑-2-基)甲基]哌啶 (35)-3-[(1 )-(6-氯萘-2-基)0!1-四唑-2-基)甲基]哌啶 (3S) -3-[⑶-(6-氟萘-2-基)QH-四唑-2-基)甲基]哌啶 (35)-3-[(1 )-(6-氟萘-2-基)0!1-四唑-2-基)甲基]哌啶 (3S)-1-乙基-3-[(S)-萘-2-基QH-四唑-2-基)甲基]哌啶 (3R)-3-[(R)_萘-2-基-(5-苯基-四唑-2-基)甲基]哌啶 (3S)-3-[⑶-萘-2-基-(5-苯基-四唑-2-基)甲基]哌啶 (3R)-3-[(S)_萘-2-基-(5-苯基-四唑-2-基)甲基]哌啶 (3S)-3-
哌啶 1-{(S)-萘-2-基[(3S)-哌啶-3-基]甲基}-IH-苯并三唑1-{(R)-萘-2-基[(3S)-哌啶-3-基]甲基}-IH-苯并三唑2-{(S)-H -2-基[(3S)-哌啶-3-基]甲基} -2H-苯并三唑 2- {(R)-萘-2-基[(3S)-哌啶-3-基]甲基} -2H-苯并三唑 (3S)-3-[(R)-I-苯并噻吩-3-基QH-四唑-2-基)甲基]哌啶 (3幻-3-
哌啶 (3R)-3-[⑶-(6-氟萘-2-基M2H-四唑-2-基)甲基]哌啶 (3S)-3-[(S)-(6-甲基萘-2-基M2H-四唑_2_基)甲基]哌啶 (3S)-3-[(R)-(6-甲基萘-2-基M2H-四唑-2-基)甲基]哌啶 (35)-3-[(5)-(4-氟萘-1-基)0!1-四唑_2_基)甲基]哌啶 (35)-3-[(1 )-(4-氟萘-1-基)^1-四唑-2-基)甲基]哌啶 (3S)-3-[(R)-萘-2-基(4H-1，2，4-三唑-4-基)甲基]哌啶 (3S)-3-[(S)_ 萘-2-基(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]哌啶 (3S)-3-[(R)-萘-2-基(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]哌啶 (3S)-3-[(R)-萘-2-基(1H-吡唑-1-基)甲基]哌啶(3S)-3-[(S)-I-苯并噻吩-2-基QH-四唑-2-基)甲基]哌啶(3S-3-[(R)--苯并噻吩-2-基QH-四唑-2-基)甲基]哌啶(3S-3-[(S)-3，4-二氟苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶(3S-3-[(R)-3，4-二氟苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶(3S-3-[(S)-2，3-二氯苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶(3S-3-[(R)-2，3-二氯苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶(3R-3-[(R)-1-氟萘-2-基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶(3S-3-[(S)-1-氟萘-2-基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶(3R-3-[(S)-1-氟萘-2-基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶(3S-3-[(R)-1-氟萘-2-基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶(3R-3-[(R)-1-氟萘-2-基)(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基]哌啶(3S-3-[(S)-1-氟萘-2-基)(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基]哌啶(3R-3-[(S)-1-氟萘-2-基)(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基]哌啶(3S-3-[(R)-1-氟萘-2-基)(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基]哌啶(3R-3-[(R)-1-氟萘-2-基)(5-苯基-2H-四唑-2-基)甲基]哌啶(3S-3-[(S)-1-氟萘-2-基)(5-苯基-2H-四唑-2-基)甲基]哌啶(3R-3-[(S)-1-氟萘-2-基)(5-苯基-2H-四唑-2-基)甲基]哌啶(3S-3-[(R)-1-氟萘-2-基)(5-苯基-2H-四唑-2-基)甲基]哌啶(3R-3-[(R)-6-氟萘-2-基)(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基]哌啶(3S-1-丁基--3-[(幻-萘-2-基QH-四唑-2-基)甲基]哌啶4-[S)-萘-2--基UH-四唑_2-基)甲基]哌啶4-[R)-萘-2--基UH-四唑_2-基)甲基]哌啶4-[S)-萘-2--基(1Η-四唑_2-基)甲基]哌啶4-[R)-萘-2--基(1Η-四唑_2-基)甲基]哌啶4-[S)-(4-甲基苯基)QH-四唑-2-基)甲基]哌啶4-[R)-(4-甲基苯基)QH-四唑-2-基)甲基]哌啶4-[S)-(4-甲基苯基)(1H-四唑-2-基)甲基]哌啶4-[R)-(4-甲基苯基)(1H-四唑-2-基)甲基]哌啶4-[S)-萘-2--基(2Η-1,2,3-三唑-2-基)甲基]哌啶4-[R)-萘-2--基(2Η-1,2,3-三唑-2-基)甲基]哌啶4-[S)-萘-2--基(1Η-1,2,3-三唑-2-基)甲基]哌啶4-[R)-萘Ι--基(1H-1,2,3-三唑-2-基)甲基]哌啶4-[S)-Ο， 4-二氯苯基)QH-四唑-2-基)甲基]哌啶，和4-[R)-(3,4-二氯苯基)QH-四唑-2-基)甲基]哌啶
7.—種藥物組合物，其包含一定量如權(quán)利要求1所述的外消旋或?qū)τ钞悩?gòu)體富集的式 (I)的化合物，能夠有效治療抑郁、焦慮和疼痛病癥。
8.—種藥物組合物，其包含一定量如權(quán)利要求2所述的外消旋或?qū)τ钞悩?gòu)體富集的式 (III)的化合物，能夠有效治療抑郁、焦慮和疼痛病癥。
9.一種藥物組合物，其包含一定量如權(quán)利要求3所述的外消旋或?qū)τ钞悩?gòu)體富集的式 (XXII)的化合物，能夠有效治療抑郁、焦慮和疼痛病癥。
10.一種藥物組合物，其包含一定量如權(quán)利要求4所述的外消旋或?qū)τ钞悩?gòu)體富集的 式(IV)的化合物，能夠有效治療抑郁、焦慮和疼痛病癥。
11.一種在需要這種治療的哺乳動物中治療抑郁、焦慮和疼痛病癥的方法，所述方法包 括給予所述哺乳動物有效量如權(quán)利要求1所述的外消旋或?qū)τ钞悩?gòu)體富集的式(I)的化合 物。
12.—種在需要這種治療的哺乳動物中治療抑郁、焦慮和疼痛病癥的方法，所述方法包 括給予所述哺乳動物有效量如權(quán)利要求2所述的外消旋或?qū)τ钞悩?gòu)體富集的式(III)的化 合物。
13.一種在需要這種治療的哺乳動物中治療抑郁、焦慮和疼痛病癥的方法，所述方法包 括給予所述哺乳動物有效量如權(quán)利要求3所述的外消旋或?qū)τ钞悩?gòu)體富集的式(XXII)的 化合物。
14.一種對需要治療的哺乳動物進(jìn)行抑郁、焦慮和疼痛治療的方法，所述方法包括給予 所述哺乳動物有效量的如權(quán)利要求4所述的外消旋或?qū)τ钞悩?gòu)體富集的式(IV)的化合物。
全文摘要
本發(fā)明揭示了以下結(jié)構(gòu)式(I)所代表的外消旋或?qū)τ钞悩?gòu)體富集的3-或4-取代的哌啶化合物或其任何異構(gòu)體，或其藥學(xué)上可接受的鹽。也揭示了包含所述化合物的藥物組合物。所述化合物可用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，具體是抑郁、焦慮和疼痛病癥。
文檔編號A61K31/445GK102036971SQ200980118470
公開日2011年4月27日 申請日期2009年6月5日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月6日
發(fā)明者尹海禎, 慎容濟(jì), 樸天應(yīng), 李基好, 柳銀珠, 申惟軫, 金元, 閔庚玄 申請人:Sk株式會社