一種醫(yī)藥中間體二芳基取代乙醇類(lèi)化合物的合成方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種下式(III)所示醫(yī)藥中間體二芳基取代乙醇類(lèi)化合物的合成方法，所述方法包括在有機(jī)溶劑中，于催化劑和堿存在下，下式(I)化合物與下式(II)化合物密封反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)后處理，從而得到所述式(III)化合物，其中，R1-R2各自獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或鹵素，或者R2與其所連接的苯環(huán)一起形成萘環(huán)。所述方法通過(guò)特定的反應(yīng)底物、催化劑、堿和有機(jī)溶劑的綜合選擇與協(xié)同，從而可以良好的產(chǎn)率得到二芳基取代乙醇類(lèi)化合物，在醫(yī)藥中間體合成領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景和工業(yè)化生產(chǎn)潛力。
【專(zhuān)利說(shuō)明】
一種醫(yī)藥中間體二芳基取代乙醇類(lèi)化合物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種醇類(lèi)化合物的合成方法，特別地涉及一種醫(yī)藥中間體二芳基取代 乙醇類(lèi)化合物的合成方法，屬于醫(yī)藥中間體合成技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 在現(xiàn)代有機(jī)合成化學(xué)中，過(guò)渡金屬催化的碳-碳鍵交叉偶聯(lián)反應(yīng)發(fā)揮著重要作用。 通常使用鹵代烴或磺酸酯等作為親電試劑。與傳統(tǒng)的親電試劑相比，環(huán)氧化合物作為重要 的有機(jī)合成單元，具有易于以烯烴和羰基化合物作為原料來(lái)制備的特點(diǎn)。由于擁有較大極 性和環(huán)張力，鍵能較低，極易與各種親核試劑發(fā)生開(kāi)環(huán)反應(yīng)，生成取代的醇。良好的區(qū)域 選擇性和立體選擇性的開(kāi)環(huán)反應(yīng)被廣泛的應(yīng)用在藥物分子的合成策略中。特別是，內(nèi)消旋 環(huán)氧化合物的不對(duì)稱(chēng)開(kāi)環(huán)反應(yīng)是一種獲得兩個(gè)相鄰手性中心的合理、高效的策略。
[0003] 目前，已經(jīng)研發(fā)出了多種環(huán)氧化合物的開(kāi)環(huán)反應(yīng)方法，從而可以得到多種相應(yīng)的 醇類(lèi)化合物，例如：
[0004] Crimmins^ A(Crimmins ,M. T. ；King,B.ff. Asymmetric Total Synthesis of Callystatin A:Asymmetric Aldol Additions with Titanium Enolatesof Acyloxazolidinethiones .J .Am. Chem. Soc ? 1998，120，9084_9085)報(bào)道了在鵬化亞銅的催 化下，TBDPS作為保護(hù)基團(tuán)，S-縮水甘油與乙烯基溴化鎂反應(yīng)，在較高收率下獲得手性開(kāi)環(huán) 產(chǎn)物，其反應(yīng)式如下：
[0006] Tanaka等人（0hno，H. ;Hiramatsu，K. ;Tanaka，T.Asymmetric construction of quaternary carbon centers by titaniummediated stereosp-ecific allylation of 2,3_epoxy alcohol derivatives.Tetrahedron Lett.2004,45,75_78)報(bào)道了在Ti(OPh) 3C1的催化下，成功實(shí)現(xiàn)了以2,3-環(huán)氧醇衍生物與烯丙基溴化鎂試劑反應(yīng)，合成非對(duì)稱(chēng)季碳 中心的的策略，該反應(yīng)首次實(shí)現(xiàn)通過(guò)使用鈦試劑，利用手性環(huán)氧化合物開(kāi)環(huán)反應(yīng)合成非對(duì) 稱(chēng)手性季碳中心，但產(chǎn)率普遍偏低，其反應(yīng)式如下：
[0008] Jiang，N等人（Jiang，N ?; Hu，Q ? Y ?; Reid，C ? S ? et al ? A novel pal ladium-catalyzed coupling of epoxides with allyl bromide mediated by indium(I) chloride :a cascade epoxide rearrangement-carbonyl al lylat ion. Chem.Commun. 2003,2318-2319)報(bào)道了在介孔二氧化娃負(fù)載零價(jià)納米鈀的催 化下，1.1當(dāng)量氯化銦作為添加劑，氧化苯乙烯烴歷異構(gòu)為醛的歷程，與烯丙基溴反應(yīng)，合成 高烯丙醇，其反應(yīng)式如下：
[0010] Wang等人（Wang，Z. ;Kuninobu，Y. ;Kanai，M.Palladium -Catalyzed Oxirane-Opening Reaction with Arenes via C-H Bond Activation.J.Am.Chem.Soc.2015,137, 6140-6143)報(bào)道了一種鈀催化的帶有定位基團(tuán)的芳烴與環(huán)氧化合物的C-H活化反應(yīng)，該反 應(yīng)使用二苯基吡啶作為Csp 2-H鍵活化試劑，首次實(shí)現(xiàn)過(guò)渡金屬催化的通過(guò)C-H鍵活化實(shí)現(xiàn) 帶有定位基團(tuán)的芳烴對(duì)環(huán)氧化合物的直接偶聯(lián)反應(yīng)，反應(yīng)條件溫和，是一個(gè)原子經(jīng)濟(jì)的環(huán) 氧開(kāi)環(huán)反應(yīng)，但反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，其反應(yīng)式如下：
[0012] K jel lgren等人（K jel lgren，J ? ; Aydin，J ? ; Wal lner，0 ? A ? et al ? Pal ladium Pincer Complex Catalyzed Cross-Coupling of Vinyl Epoxides and Aziridines with Organoboronic Acids? Chem.Eur.J.2005，11,5260-5268)報(bào)道了在四氛咲喃和水的混合溶 劑中，使用鉗形鈀絡(luò)合物作為催化劑，一鍋法高效催化乙烯基環(huán)氧化合物和芳基硼酸反應(yīng)， 但在反應(yīng)過(guò)程中得到了一定比例的環(huán)氧直接開(kāi)環(huán)的產(chǎn)物，其反應(yīng)式如下：
[0014] 如上所述，先有技術(shù)中公開(kāi)了通過(guò)環(huán)氧化合物開(kāi)環(huán)而合成醇類(lèi)化合物的多種方 法，但這些方法仍存在一些缺陷，例如底物范圍過(guò)窄、催化劑過(guò)于昂貴或者用量過(guò)大、產(chǎn)物 產(chǎn)率過(guò)低等等。
[0015] 因此，對(duì)于合成通過(guò)環(huán)氧化合物開(kāi)環(huán)而得到醇類(lèi)化合物的新型方法，仍存在繼續(xù) 研究的必要，這也是目前本領(lǐng)域中的研究熱點(diǎn)和重點(diǎn)，更是本發(fā)明得以完成的動(dòng)力所在和 基礎(chǔ)所倚。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0016] 如上所述，為了解決上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的如底物過(guò)于單純、收率過(guò)低等諸多缺 陷，本發(fā)明人對(duì)于醫(yī)藥中間體二芳基取代乙醇類(lèi)化合物的合成進(jìn)行了深入研究，在付出大 量創(chuàng)造性勞動(dòng)后，從而完成了本發(fā)明。
[0017] 需要指出的是，本發(fā)明是在國(guó)家自然科學(xué)基金(項(xiàng)目編號(hào)：21572162)和浙江省自 然科學(xué)基金(項(xiàng)目編號(hào):LY14B020009)的資助下完成的，在此表示感謝。
[0018]具體而言，本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體下式（III)所示二芳基取代乙醇類(lèi)化合物 的合成方法，所述方法包括在有機(jī)溶劑中，于催化劑和堿存在下，下式（I)化合物與下式 (II)化合物密封反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)后處理，從而得到所述式（III)化合物，
[0020] 其中，RX-R2各自獨(dú)立地選自H、Q-C6烷基、Q-C6烷氧基或鹵素，或者R2與其所連接 的苯環(huán)一起形成萘環(huán)。
[0021] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述Q-C6烷基的含義是指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈 或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔 丁基、正戊基、異戊基或正己基等。
[0022] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述Q-C6烷氧基的含義是指具有上述含義的Q-C6 烷基與氧原子相連后得到的基團(tuán)。
[0023] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述鹵素為鹵族元素，例如可為F、Cl、Br或I。
[0024]在本發(fā)明的所述合成方法中，所述催化劑為三(三苯基膦)氯化銠(Rh(PPh3)3Cl)、 三氯化銠(RhCl3)、二(三苯基膦)羰基氯化銠(Rh(CO)(PPh3)2Cl)、雙（1，5_環(huán)辛二烯氯化銠） ([Rh(C0D)Cl] 2)或乙酸銠二聚體（[Rh(CH3⑶0)2]2)中的任意一種，優(yōu)選為三(三苯基膦)氯 化銠(Rh(PPh 3)3Cl)或二(三苯基膦)羰基氯化銠(Rh(⑶）（PPh3)2Cl)，最優(yōu)選為三(三苯基 膦)氯化銠(Rh(PPh 3)3Cl)。
[0025]在本發(fā)明的所述合成方法中，所述堿為碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鈉、磷酸 鈉、磷酸鉀、乙酸鈉、K0H、乙醇鈉、氟化鉀、氟化銫或叔丁醇鉀中的任意一種，優(yōu)選為碳酸鈉 或碳酸鉀，最優(yōu)選為碳酸鈉。
[0026]在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機(jī)溶劑為四氫呋喃(THF)、N，N_二甲基甲酰胺 (DMF)、甲苯、乙腈、甲基叔丁基醚、1，4_二氧六環(huán)、硝基甲烷、叔丁醇、異丙醇、丙酮、二甲基 亞砜(DMS0)或2-甲基四氫呋喃（2-MeTHF)中的任意一種，優(yōu)選為四氫呋喃(THF)、丙酮或2-甲基四氫呋喃(2-MeTHF)，最優(yōu)選為四氫呋喃(THF)。
[0027] 其中，所述有機(jī)溶劑的用量并沒(méi)有嚴(yán)格的限定，本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)實(shí)際情況 進(jìn)行合適的選擇與確定，例如其用量大小以方便反應(yīng)進(jìn)行和后處理即可，在此不再進(jìn)行詳 細(xì)描述。
[0028] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與式（II)化合物的摩爾比為1 : 1.5-2.5,例如可為 1:1.5、1:2或 1:2.5。
[0029] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與催化劑的摩爾比為1:0.005-0.015,例如可為1:0.005、1:0.01或1:0.015。
[0030] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與堿的摩爾比為1:1.5-2.5，例如 可為 1:1.5、1:2 或 1:2.5。
[0031] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)溫度為100-130°C，例如可為100°C、110°C、120 。(:或 130。。。
[0032]在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)時(shí)間并無(wú)特別的限定，例如可通過(guò)液相色譜檢 測(cè)目的產(chǎn)物或原料的殘留百分比而確定合適的反應(yīng)時(shí)間，其通常為4-8小時(shí)，例如可為4小 時(shí)、6小時(shí)或8小時(shí)。
[0033] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)結(jié)束后的后處理可具體如下:反應(yīng)結(jié)束后，將反 應(yīng)體系減壓濃縮，除去溶劑，殘留物上300-400目硅膠柱色譜，以體積比為8-10:1的石油醚 與乙酸乙酯的混合物進(jìn)行淋洗，收集洗脫液，減壓除去洗脫溶劑，得到目的產(chǎn)物。
[0034] 綜上所述，本發(fā)明通過(guò)合適底物、催化劑、堿和有機(jī)溶劑的綜合選擇與協(xié)同，從而 拓展了底物的范圍，并可以良好產(chǎn)率得到二芳基取代乙醇類(lèi)化合物，從而在醫(yī)藥中間體合 成領(lǐng)域中具有良好的應(yīng)用前景和研究?jī)r(jià)值，為該類(lèi)化合物的合成提供了全新的方法。
【具體實(shí)施方式】
[0035] 下面通過(guò)具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，但這些例舉性實(shí)施方式的用途和 目的僅用來(lái)例舉本發(fā)明，并非對(duì)本發(fā)明的實(shí)際保護(hù)范圍構(gòu)成任何形式的任何限定，更非將 本發(fā)明的保護(hù)范圍局限于此。
[0036] 實(shí)施例1
[0038] 室溫下，向適量溶劑四氫呋喃中加入lOOmmol上式（I)化合物、150mmol上式（II)化 合物、0.5mmo 1催化劑三(三苯基膦)氯化銘(Rh (PPh3) 3C1)、150mmo 1堿碳酸鈉，然后密封下攪 拌升溫至l〇〇°C，并在該溫度下攪拌反應(yīng)8小時(shí)；
[0039]反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系減壓濃縮，除去溶劑，殘留物上300-400目硅膠柱色譜，以 體積比為8:1的石油醚與乙酸乙酯的混合物進(jìn)行淋洗，收集洗脫液，減壓除去洗脫溶劑，從 而得到上式（III)化合物，產(chǎn)率為84.3%。
[0040]核磁共振JH NMR(500MHz，CDCl3)S2.00(s，lH)，2.95-3.05(m，2H)，4.86-4.89(m， lH)，7.18-7.35(m，10H)〇
[0041 ] 實(shí)施例2
[0043] 室溫下，向適量溶劑四氫呋喃中加入lOOmmol上式（I)化合物、200mmol上式（II)化 合物、lmmo 1催化劑三(三苯基膦)氯化銘(Rh (PPh3)3CI)、200mmo 1堿碳酸鈉，然后密封下攪拌 升溫至110°C，并在該溫度下攪拌反應(yīng)6小時(shí)；
[0044]反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系減壓濃縮，除去溶劑，殘留物上300-400目硅膠柱色譜，以 體積比為9:1的石油醚與乙酸乙酯的混合物進(jìn)行淋洗，收集洗脫液，減壓除去洗脫溶劑，從 而得到上式（III)化合物，產(chǎn)率為75.8%。
[0045] 核磁共振 JH NMR(500MHz，CDC13)S1.95(s，1H)，2.25(s，3H)，2.88-3.00(m，2H)， 5.06-5.09(m,lH),7.09-7.30(m,8H),7.52(d ,J = 7.4Hz,lH)〇
[0046] 實(shí)施例3
[0048] 室溫下，向適量溶劑四氫呋喃中加入lOOmmol上式（I)化合物、250mmol上式（II)化 合物、1.5mmo 1催化劑三(三苯基膦)氯化銘(Rh (PPh3) 3CI)、250mmo 1堿碳酸鈉，然后密封下攪 拌升溫至120°C，并在該溫度下攪拌反應(yīng)4小時(shí)；
[0049]反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系減壓濃縮，除去溶劑，殘留物上300-400目硅膠柱色譜，以 體積比為10:1的石油醚與乙酸乙酯的混合物進(jìn)行淋洗，收集洗脫液，減壓除去洗脫溶劑，從 而得到上式（III)化合物，產(chǎn)率為74.5%。
[0050]核磁共振：MMR(500MHz，CDC13)S2 ? 19(s，1H)，2 ? 99-3 ? 03(m，1H)，3 ? 20-3 ? 24(m， 1H),5.58-5.60(m,lH),7.17-7.30(m,5H),7.41-7.52(m,3H),7.61(d,J=7.1Hz,lH),7.75 (d ,J = 8.2Hz,lH),7.85(d ,J = 8.1Hz,lH),8.10(d ,J = 8.2Hz,lH)〇 [0051 ] 實(shí)施例4
[0053] 室溫下，向適量溶劑四氫呋喃中加入lOOmmol上式（I)化合物、150mmol上式（II)化 合物、0.5mmo 1催化劑三(三苯基膦)氯化銘(Rh (PPh3) 3C1)、150mmo 1堿碳酸鈉，然后密封下攪 拌升溫至130°C，并在該溫度下攪拌反應(yīng)5小時(shí)；
[0054]反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系減壓濃縮，除去溶劑，殘留物上300-400目硅膠柱色譜，以 體積比為8:1的石油醚與乙酸乙酯的混合物進(jìn)行淋洗，收集洗脫液，減壓除去洗脫溶劑，從 而得到上式(III)化合物，產(chǎn)率為76.8%。
[0055] 核磁共振 JH NMR(500MHz，CDC13)S2.14(s，1H)，S2.91-2.98(m，2H) ,54.81-4.84 (m，1H)，6?97-7?01(m，2H)，7?12-7?14(m，2H)，7?20-7?29(m，5H)。
[0056] 實(shí)施例5
[0058] 室溫下，向適量溶劑四氫呋喃中加入lOOmmol上式（I)化合物、200mmol上式（II)化 合物、1.5mmo 1催化劑三(三苯基膦)氯化銘(Rh (PPh3) 3CI)、250mmo 1堿碳酸鈉，然后密封下攪 拌升溫至120°C，并在該溫度下攪拌反應(yīng)7小時(shí)；
[0059]反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系減壓濃縮，除去溶劑，殘留物上300-400目硅膠柱色譜，以 體積比為9:1的石油醚與乙酸乙酯的混合物進(jìn)行淋洗，收集洗脫液，減壓除去洗脫溶劑，從 而得到上式（III)化合物，產(chǎn)率為75.6%。
[0060]核磁共振 JH NMR(500MHz，CDC13)S2.01(s，1H)，2.97(d，J = 6.4Hz，2H)，4.84(t，J =8?4Hz，1H)，6?94-6?97(m，2H)，7?09-7?11(m，2H)，7?24-7?35(m，5H)。
[0061 ] 實(shí)施例6
[0063] 室溫下，向適量溶劑四氫呋喃中加入lOOmmol上式（I)化合物、175mmol上式（II)化 合物、1 ? 25mmo 1催化劑三(三苯基膦)氯化銘(Rh (PPh3)3CI)、200mmo 1堿碳酸鈉，然后密封下 攪拌升溫至ll〇°C，并在該溫度下攪拌反應(yīng)6小時(shí)；
[0064]反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系減壓濃縮，除去溶劑，殘留物上300-400目硅膠柱色譜，以 體積比為10:1的石油醚與乙酸乙酯的混合物進(jìn)行淋洗，收集洗脫液，減壓除去洗脫溶劑，從 而得到上式（III)化合物，產(chǎn)率為75.9%。
[0065] 核磁共振 JH NMR(500MHz，CDC13)S2.01(s，1H)，2.31(s，3H)，3.09-2.83(m，2H)， 4?82-4?85(m，1H)，7?14-6?97(m，4H)，7?41-7?19(m，5H)。
[0066] 由上述實(shí)施例1-6可看出，當(dāng)采用本發(fā)明的反應(yīng)方法時(shí)，能夠由簡(jiǎn)單的反應(yīng)底物而 以良好產(chǎn)率得到二芳基取代乙醇類(lèi)化合物，從而在工業(yè)上具有良好的應(yīng)用前景和價(jià)值。 [0067]實(shí)施例7-30:催化劑的考察
[0068]實(shí)施例7-12:除將催化劑由三(三苯基膦)氯化銠替換為雙（1，5_環(huán)辛二烯氯化銠） ([Rh(C0D)Cl]2)外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-6,順次得到實(shí)施例7-12。 [0069]實(shí)施例13-18:除將催化劑由三(三苯基膦)氯化銠替換為三氯化銠(RhCl 3)外，其 它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-6,順次得到實(shí)施例13-18。
[0070]實(shí)施例19-24:除將催化劑由三(三苯基膦)氯化銠替換為二(三苯基膦)羰基氯化 銠(Rh(CO)(PPh3)2Cl)外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-6,順次得到實(shí)施例19-24。
[0071]實(shí)施例25-30:除將催化劑由三（三苯基膦）氯化銠替換為乙酸銠二聚體（[Rh (CH3COO)2]2)外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-6,順次得到實(shí)施例25-30。 [0072]結(jié)果見(jiàn)下表1。
[0073]表 1
[0075]由此可見(jiàn)，在所有的催化劑中，Rh(⑶）（PPh3)2C1和三(三苯基膦)氯化銠具有良好 的催化效果，而三(三苯基膦)氯化銠具有最好的催化效果;其它催化劑均導(dǎo)致產(chǎn)率有大幅 度降低，甚至[Rh(CH3COO) 2]2或RhCl3不反應(yīng)，無(wú)法得到產(chǎn)物。
[0076] 實(shí)施例31-90 :堿的考察
[0077]實(shí)施例31-36:除將堿碳酸鈉替換為碳酸鋰外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了 實(shí)施例1-6,順次得到實(shí)施例31-36。
[0078]實(shí)施例37-42:除將堿碳酸鈉替換為碳酸銫外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了 實(shí)施例1-6，順次得到實(shí)施例37-42。
[0079]實(shí)施例43-48:除將堿碳酸鈉替換為碳酸氫鈉外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施 了實(shí)施例1-6，順次得到實(shí)施例43-48。
[0080] 實(shí)施例49-54:除將堿碳酸鈉替換為碳酸鉀外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了 實(shí)施例1-6，順次得到實(shí)施例49-54。
[0081] 實(shí)施例55-60:除將堿碳酸鈉替換為磷酸鉀外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了 實(shí)施例1-6，順次得到實(shí)施例55-60。
[0082] 實(shí)施例61-66:除將堿碳酸鈉替換為磷酸鈉外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了 實(shí)施例1-6，順次得到實(shí)施例61-66。
[0083]實(shí)施例67-72:除將堿碳酸鈉替換為乙酸鈉外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了 實(shí)施例1-6，順次得到實(shí)施例67-72。
[0084]實(shí)施例73-78:除將堿碳酸鈉替換為K0H外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施 例1-6，順次得到實(shí)施例73-78。
[0085]實(shí)施例67-72:除將堿碳酸鈉替換為乙醇鈉外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了 實(shí)施例1-6，順次得到實(shí)施例67-72。
[0086]實(shí)施例73-78:除將堿碳酸鈉替換為氟化鉀外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了 實(shí)施例1-6，順次得到實(shí)施例73-78。
[0087] 實(shí)施例79-84:除將堿碳酸鈉替換為氟化銫外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施了 實(shí)施例1-6,順次得到實(shí)施例79-84。
[0088] 實(shí)施例85-90:除將堿碳酸鈉替換為叔丁醇鉀外，其它操作均不變，從而重復(fù)實(shí)施 了實(shí)施例1-6，順次得到實(shí)施例85-90。
[0089] 結(jié)果見(jiàn)下表2。
[0090]表 2
[0092]其中，實(shí)施例61 - 9 0所使用的堿即分別為具有上述對(duì)應(yīng)關(guān)系的磷酸鈉、乙酸鈉、 K0H、乙醇鈉、氟化鉀、氟化銫和叔丁醇鉀。
[0093]由此可見(jiàn)，在本發(fā)明的方法中，堿的種類(lèi)對(duì)于最終結(jié)果有著顯著的、不可預(yù)測(cè)的影 響，其中，碳酸鈉或碳酸鉀具有良好的效果，而碳酸鈉的效果最為優(yōu)異。其它堿，即便是與碳 酸鈉非常類(lèi)似的磷酸鈉、碳酸鋰、碳酸銫、碳酸氫鈉等，都將導(dǎo)致產(chǎn)率有顯著的降低，甚至是 不能得到產(chǎn)物。
[0094]實(shí)施例91-156:有機(jī)溶劑的考察
[0095]實(shí)施例91-96:除將有機(jī)溶劑四氫呋喃替換為甲苯外，其它操作均不變，從而重復(fù) 實(shí)施了實(shí)施例1-6,順次得到實(shí)施例91-96。
[0096]實(shí)施例97-102:除將有機(jī)溶劑四氫呋喃替換為甲基叔丁基醚外，其它操作均不變， 從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-6，順次得到實(shí)施例97-102。
[0097] 實(shí)施例103-108:除將有機(jī)溶劑四氫呋喃替換為1,4-二氧六環(huán)外，其它操作均不 變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-6，順次得到實(shí)施例103-108。
[0098] 實(shí)施例109-114:除將有機(jī)溶劑四氫呋喃替換為丙酮外，其它操作均不變，從而重 復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-6，順次得到實(shí)施例109-114。
[0099] 實(shí)施例109-114:除將有機(jī)溶劑四氫呋喃替換為丙酮外，其它操作均不變，從而重 復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-6，順次得到實(shí)施例109-114。
[0100] 實(shí)施例115-120:除將有機(jī)溶劑四氫呋喃替換為2-甲基四氫呋喃外，其它操作均不 變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-6，順次得到實(shí)施例115-120。
[0101] 實(shí)施例121-126:除將有機(jī)溶劑四氫呋喃替換為N，N-二甲基甲酰胺外，其它操作均 不變，從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-6，順次得到實(shí)施例121-126。
[0102] 實(shí)施例127-132:除將有機(jī)溶劑四氫呋喃替換為乙腈外，其它操作均不變，從而重 復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-6，順次得到實(shí)施例127-132。
[0103] 實(shí)施例133-138:除將有機(jī)溶劑四氫呋喃替換為硝基甲烷外，其它操作均不變，從 而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-6，順次得到實(shí)施例133-138。
[0104] 實(shí)施例139-144:除將有機(jī)溶劑四氫呋喃替換為叔丁醇外，其它操作均不變，從而 重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-6，順次得到實(shí)施例139-144。
[0105] 實(shí)施例145-150:除將有機(jī)溶劑四氫呋喃替換為異丙醇外，其它操作均不變，從而 重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-6，順次得到實(shí)施例145-150。
[0106] 實(shí)施例151-156:除將有機(jī)溶劑四氫呋喃替換為二甲基亞砜外，其它操作均不變， 從而重復(fù)實(shí)施了實(shí)施例1-6,順次得到實(shí)施例151-156。
[0107]結(jié)果見(jiàn)下表3。
[0108]表3
[0110] 其中，實(shí)施例121-156所使用的有機(jī)溶劑即分別為具有上述對(duì)應(yīng)關(guān)系的N，N-二甲 基甲酰胺、乙腈、硝基甲烷、叔丁醇、異丙醇和二甲基亞砜。
[0111] 由此可見(jiàn)，在本發(fā)明的方法中，有機(jī)溶劑的種類(lèi)對(duì)于最終結(jié)果有著顯著的、不可預(yù) 測(cè)的影響，其中，四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃具有良好的效果，而四氫呋喃的效果最為優(yōu) 異。其它有機(jī)溶劑都將導(dǎo)致產(chǎn)率有顯著的降低，甚至是不能得到產(chǎn)物。
[0112] 綜上所述，由上述所有實(shí)施例可明確看出，當(dāng)采用本發(fā)明的方法時(shí)，通過(guò)特定的反 應(yīng)底物、催化劑、堿和有機(jī)溶劑的綜合選擇與協(xié)同，從而可以良好的產(chǎn)率得到醫(yī)藥中間體二 芳基取代乙醇類(lèi)化合物，在有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景和工業(yè)化生產(chǎn)潛力。
[0113] 應(yīng)當(dāng)理解，這些實(shí)施例的用途僅用于說(shuō)明本發(fā)明而非意欲限制本發(fā)明的保護(hù)范 圍。此外，也應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明作各 種改動(dòng)、修改和/或變型，所有的這些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書(shū)所限定的保 護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種下式（III)所示二芳基取代乙醇類(lèi)化合物的合成方法，所述方法包括在有機(jī)溶 劑中，于催化劑和堿存在下，下式（I)化合物與下式（II)化合物密封反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)后 處理，從而得到所述式（III)化合物，其中，Ri-R2各自獨(dú)立地選自H、Ci-Cs烷基、Ci-Cs烷氧基或面素，或者R2與其所連接的苯環(huán) 一起形成糞環(huán)。2. 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于:所述催化劑為Ξ(Ξ苯基麟)氯化錠(Rh ?？趠13)3(：1)、^氯化錠(化(：13)、二(^苯基麟)幾基氯化錠(化(0))?；?)2(：1)、雙（1，5-環(huán)辛 二締氯化錠）（[Rh(C0D)Cl]2)或乙酸錠二聚體（[Rh(C出COO)2]2)中的任意一種，優(yōu)選為Ξ (立苯基麟)氯化錠(化(PPh3)3Cl)或二(立苯基麟)幾基氯化錠(加(CO)(PPh3)2Cl)，最優(yōu)選 為Ξ (Ξ苯基麟)氯化錠(化(P化3) 3C1)。3. 如權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于:所述堿為碳酸裡、碳酸鋼、碳酸飽、碳 酸氨鋼、憐酸鋼、憐酸鐘、乙酸鋼、KOH、乙醇鋼、氣化鐘、氣化飽或叔下醇鐘中的任意一種，優(yōu) 選為碳酸鋼或碳酸鐘，最優(yōu)選為碳酸鋼。4. 如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于：所述有機(jī)溶劑為四氨巧喃 (THF)、N，N-二甲基甲酯胺(DMF)、甲苯、乙臘、甲基叔下基酸、1,4-二氧六環(huán)、硝基甲燒、叔下 醇、異丙醇、丙酬、二甲基亞諷(DMSO)或2-甲基四氨巧喃(2-MeTHF)中的任意一種，優(yōu)選為四 氨巧喃(THF)、丙酬或2-甲基四氨巧喃(2-MeTHF)，最優(yōu)選為四氨巧喃(THF)。5. 如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物與式（II)化 合物的摩爾比為1:1.5-2.5。6. 如權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物與催化劑的 摩爾比為 1:0.005-0.015。7. 如權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物與堿的摩爾 比為 1:1.5-2.5。8. 如權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于:反應(yīng)溫度為100-130°C。9. 如權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于:反應(yīng)時(shí)間為4-8小時(shí)。
【文檔編號(hào)】C07C33/18GK105967979SQ201610308650
【公開(kāi)日】2016年9月28日
【申請(qǐng)日】2016年5月11日
【發(fā)明人】王志翊, 陳嬋, 王志斌, 吳東方, 翁杰, 王賢親, 馬建設(shè)
【申請(qǐng)人】溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院