間位取代二苯甲酮類化合物的兩步一鍋合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種間位取代二芳基甲酮類化合物的合成方法，具體地說(shuō)，以過(guò)渡金 屬鈀作催化劑，芳香酸與苯甲酰甲酸類化合物發(fā)生基于羧基鄰位C一Η官能化、脫羧偶聯(lián)反 應(yīng)，兩步一鍋法合成間位取代二芳基甲酮類化合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 間位取代二苯甲酮類化合物是醫(yī)藥合成的重要中間體（J.0rg.Chem.2014,79: 8453-8456；J.Org.Chem.2014,79:1454-1460；Chem.Commun.2014,50:3874-3877； Eur.J.Org.Chem. 2009，1585-1591)。傳統(tǒng)上以間位取代苯甲酸為原料，通過(guò)氯化、付克?；?化兩步反應(yīng)合成間位取代二苯甲酮類化合物。傳統(tǒng)方法不但存在反應(yīng)路線繁長(zhǎng)、中間產(chǎn)物 損耗大、原子利用率低、收率低等缺點(diǎn)，而且需要過(guò)量當(dāng)量的A1C13為催化劑，且反應(yīng)過(guò)程中 產(chǎn)生大量有害的HC1氣體。在此反應(yīng)條件下對(duì)酸敏感的很多官能團(tuán)不能兼容。
[0003]芳香羧酸(鹽）的脫羧偶聯(lián)克服了其它偶聯(lián)反應(yīng)在區(qū)域選擇性上的一些局限性，且 芳香羧酸具有價(jià)廉、易得、穩(wěn)定、易存儲(chǔ)、品種多樣等諸多優(yōu)點(diǎn)（Chem.Soc.Rev. 2015，44: 291-314;Adv·Synth.Catal·2014，356:1419-1422;Ackermann，L.Acc·Chem.Res·2014，47: 28 1 -295 )。因此，脫羧偶聯(lián)反應(yīng)作為構(gòu)建C-C鍵的重要手段受到了極大關(guān)注 (Org.Lett.2015,17,38-41；Org.Lett.2014,16,2664-2667；0rg.Lett.2013,15,816-819； Org.Lett.2013,15,2330-2333 ;Angew.Chem.Int.Ed.2014,54,2199-2203)，已廣泛應(yīng)用于 合成生物活性分子和藥物分子等（Chem.Soc.Rev.2011，40,5030;Shang，R.;Liu, L.Sci.ChinaChem. 2011,54,1670-1687)。但大多數(shù)脫羧偶聯(lián)反應(yīng)，C-C鍵的形成都選擇性 地發(fā)生在羧基的原位。盡管在羧基鄰位形成C-C鍵的脫羧偶聯(lián)反應(yīng)也能進(jìn)行，但僅有寥寥可 數(shù)的幾例報(bào)道（Chem.Eur.J. 20 14,20,15000-15004;J.Org.Chem.2015,80,99; Org.Lett.2014,16,6080-6083；Angew.Chem.Int.Ed.2014,54,2199-2203；Org.Lett.2015, 17，38-41)。通過(guò)脫羧偶聯(lián)反應(yīng)合成間位取代二苯甲酮類化合物文獻(xiàn)未見報(bào)道。眾所周知， 芳環(huán)上付-克酰基化反應(yīng)，無(wú)法在取代基的間位直接引入含碳取代基（間位定位基，即吸電 子的鈍化基，使付-克反應(yīng)不能發(fā)生，給電子的活化基定位于鄰、對(duì)位）。因此，間位取代二苯 甲酮類化合物的制備要比類似鄰位取代的二苯甲酮類化合物更難。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題在于克服上述間位取代二苯甲酮類化合物合成方法 的缺點(diǎn)，提供一種原料簡(jiǎn)單易得、操作簡(jiǎn)單、環(huán)境污染小的間位取代二苯甲酮類化合物的合 成方法。
[0005]解決上述技術(shù)問(wèn)題所采用的技術(shù)方案是:將式I所示的芳香酸與式Π所示的苯甲 酰甲酸類化合物、三氟乙酸鈀、碳酸銀、無(wú)水醋酸鈉按摩爾比為1:2~4:0.08~0.15:1~3:1 ~3加入乙二醇二甲醚中，在密閉條件下反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，然后加入芳香酸摩 爾量1.5~3倍的CuO,并加入N，N-二甲基甲酰胺作為溶劑，在密閉條件下反應(yīng)，分離純化產(chǎn) 物，得到式m所示的間位取代二芳基甲酮類化合物，其反應(yīng)方程式如下所示：
[0007] 式中1?1、1?2、1?3、1? 4各自獨(dú)立的代表11、(：1~(：3烷基、(：1~(： 3烷氧基、鹵素中的任意一種， 且R\R3不同時(shí)為H。
[0008] 本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選R1、R2、R3、R4各自獨(dú)立的代表Η、甲基、甲氧基、鹵素中的任意一 種，且R\R3不同時(shí)為Η。
[0009] 上述的芳香酸與苯甲酰甲酸類化合物、三氟乙酸鈀、碳酸銀、無(wú)水醋酸鈉的摩爾比 優(yōu)選為1:3:0.10:2.5:2，CuO的加入量?jī)?yōu)選為芳香酸摩爾量的2倍。
[0010] 上述的在密閉條件下反應(yīng)的溫度為130~160°C、反應(yīng)時(shí)間為24~36小時(shí)，優(yōu)選溫 度為150°C、反應(yīng)時(shí)間為28小時(shí)。
[0011] 本發(fā)明先以過(guò)渡金屬鈀作為催化劑、無(wú)水醋酸鈉為添加劑，使芳香酸與苯甲酰甲 酸類化合物發(fā)生基于羧基鄰位C一Η官能化反應(yīng)，然后通過(guò)CuO和添加劑無(wú)水醋酸鈉的協(xié)同 作用，無(wú)需分離產(chǎn)物直接進(jìn)行脫羧偶聯(lián)反應(yīng)，兩步一鍋法合成間位取代二芳基甲酮類化合 物。在合成過(guò)程中，羧基作為一種獨(dú)特的可移除導(dǎo)向基，從簡(jiǎn)單易得的鄰、對(duì)位取代苯甲酸 類化合物，可以高效合成難于合成的間位取代二芳基二苯甲酮類化合物。本發(fā)明反應(yīng)原料 簡(jiǎn)單易得，催化劑廉價(jià)易得，操作簡(jiǎn)單，環(huán)境友好，且產(chǎn)物收率較高。
【具體實(shí)施方式】
[0012] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不僅限于這些實(shí) 施例。
[0013] 實(shí)施例1
[0014]以制備結(jié)構(gòu)式如下的3-甲基二苯甲酮為例，所用原料以及制備方法如下：
[0016] 在10mL耐壓反應(yīng)管中加入0.0136g(0.lmmol)對(duì)甲基苯甲酸、0.0450g(0.3mmol)苯 甲酰甲酸、0.00338(0.01臟〇1)三氟乙酸鈀、0.06898(0.25111111〇1)碳酸銀、0.01648(0.2臟〇1) 無(wú)水醋酸鈉、lmL乙二醇二甲醚，在密閉條件下150°C攪拌反應(yīng)28小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室 溫，再加入0.01598(0.2臟〇1)〇10、0.21111^，1二甲基甲酰胺，在密閉條件下150°(3攪拌反應(yīng) 28小時(shí)，利用柱層析硅膠柱過(guò)濾除去鹽和催化劑，用薄層色譜分離，得到3-甲基二苯甲酮， 其收率為55 %，結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：
[0017] 咕NMR(400MHz，CDCl3)J(ppm)=7.80(d，J= 7.7Hz，2H)，7.63(s，lH)，7.59(t，J= 7·4Ηζ，2Η)，7.48(t，J= 7.5Hz，2H)，7.38(dd，J=13.6、7.4Hz，2H)，2.42(s，3H);13C匪R (100ΜΗζ，αχη3):δ(ρρπι) = 196·9，138·1，137·8，137·6，133·2，132·3，130·4，130·0，128·2， 128.1，127·3,21.3;HRMS(ESI)m/z:Ci4Hi2〇[M+Na]理論值 219.0888,實(shí)測(cè)值 219.0783。
[0018] 對(duì)比例1
[0019] 在10mL耐壓反應(yīng)管中加入0.0136g(0.lmmol)對(duì)甲基苯甲酸、0.0450g(0.3mmol)苯 甲酰甲酸、0.00338(0.01_31)三氟乙酸鈀、0.06898(0.3_31)碳酸銀、11111^乙二醇二甲醚， 在密閉條件下150°C攪拌反應(yīng)28小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，再加入0.0159g(0.2mmol) CuO、0.0164g(0.2mmo1)無(wú)水醋酸鈉、0.2mLN，N-二甲基甲酰胺，在密閉條件下150°C攪拌反 應(yīng)28小時(shí)，用柱層析硅膠柱過(guò)濾，用薄層色譜分離，混合物中僅分離得到微量的3-甲基二苯 甲酮。
[0020] 對(duì)比例2
[0021 ] 在10mL耐壓反應(yīng)管中加入0.0136g(0.lmmol)對(duì)甲基苯甲酸、0.0450g(0.3mmol)苯 甲酰甲酸、0.00338(0.01_31)三氟乙酸鈀、0.06898(0.3_31)碳酸銀、11111^乙二醇二甲醚， 在密閉條件下150°C攪拌反應(yīng)28小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，再加入0.0159g(0.2mmol) Cu0、0.2mLN，N-二甲基甲酰胺，在密閉條件下150°C攪拌反應(yīng)28小時(shí)，用柱層析硅膠柱過(guò) 濾，用薄層色譜分離，混合物中沒有分離得到3-甲基二苯甲酮。
[0022] 對(duì)比例3
[0023] 在l〇mL耐壓反應(yīng)管中加入0.0240g(0.lmmol)5-甲基-2-羧基二苯甲酮、0.0159g (0.2mmol)Cu0、0.2mLN，N-二甲基甲酰胺，在密閉條件下150°C攪拌反應(yīng)28小時(shí)，用柱層析 硅膠柱過(guò)濾，用薄層色譜分離，混合物中沒有分離得到3-甲基二苯甲酮。
[0024] 對(duì)比例4
[0025] 在10mL耐壓反應(yīng)管中加入0.0240g(0.lmmol)5-甲基-2-羧基二苯甲酮、0.0159g (0.2mmo1)CuO、lmL乙二醇二甲醚、0.2mLN，N-二甲基甲酰胺，在密閉條件下150°C攪拌反應(yīng) 28小時(shí)，用柱層析硅膠柱過(guò)濾，用薄層色譜分離，混合物中沒有分離得到3-甲基二苯甲酮。
[0026]由上述對(duì)比例1和2可以看出，在整個(gè)反應(yīng)體系中不加無(wú)水醋酸鈉或者在第二步反 應(yīng)中再加入無(wú)水醋酸鈉，無(wú)法得到或僅能得到微量的產(chǎn)物3-甲基二苯甲酮；由對(duì)比例3和4 可以看出，以CuO為催化劑，即使改變?nèi)軇?-甲基-2-羧基二苯甲酮也無(wú)法直接原位脫酸得 到目標(biāo)化合物3-甲基二苯甲酮;而實(shí)施例1通過(guò)在第一步反應(yīng)中加入無(wú)水醋酸鈉，無(wú)需分離 第一步反應(yīng)產(chǎn)物，兩步一鍋即可得到高收率的3-甲基二苯甲酮。
[0027] 實(shí)施例2
[0028]以制備結(jié)構(gòu)式如下的3-甲氧基二苯甲酮為例，所用原料以及制備方法如下：
[0030] 在實(shí)施例1中，所用的對(duì)甲基苯甲酸用等摩爾的鄰甲氧基苯甲酸替換，其他步驟與 實(shí)施例1相同，得到3-甲氧基二苯甲酮，其收率為68%，結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：
[0031]咕NMR(400MHz，CDCl3)J(ppm)=7.81(d，J= 7.4Hz，2H)，7.59(t，J= 7