專利名稱：肽的組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般地涉及肽、多肽、蛋白、其類似物或衍生物的組合物，及其制備方法。
背景技術(shù)：
各種生物活性的肽、多肽和蛋白已經(jīng)被廣泛地用于醫(yī)學(xué)治療。對于大多數(shù)的醫(yī)學(xué) 治療，需要向動物或人類運送持續(xù)水平的生物活性肽或蛋白以提供穩(wěn)定的治療作用。此外， 還需要將生物活性肽或蛋白儲存長的一段時間并仍舊保持它們的活性。然而，許多天然存 在的和合成的肽和蛋白和它們的類似物顯示了形成凝膠、聚集體、原纖維(fibril)、二聚 體、其他聚合物、凝結(jié)物等的趨勢。在一些情況中，所形成的物質(zhì)能夠恢復(fù)回到活性單體形 式。在其他情況中，所述改變的狀態(tài)可能是永久的并表現(xiàn)為降解的狀態(tài)。一些示例性生物 活性肽包括胰島素、胰高血糖素樣肽(GLP-I)和促性腺激素釋放激素(&iRH)類似物。肽的 不穩(wěn)定性已經(jīng)成為制備、加工、儲存和運輸這些肽的重大障礙。迄今為止，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一些方法可以用于穩(wěn)定肽或蛋白的溶液。例如，美國專利第 6，124，261號描述了可以用于穩(wěn)定肽的非水性極性質(zhì)子惰性肽制劑。在另一個實例中，檸檬 酸鹽緩沖劑可以用于降低脂肪酸?；牡鞍椎哪z凝。參見美國專利第5，631，347號。然而，由于生物活性肽和蛋白的多樣性，持續(xù)地需要發(fā)現(xiàn)具有改善的穩(wěn)定性的新 的肽或蛋白的組合物和制備肽或蛋白的組合物的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供包含治療有效量的至少一種肽、多肽、蛋白、其類似物或衍生物和足量 的用于改善所述肽、多肽、蛋白、其類似物或衍生物在溶液中的穩(wěn)定性的至少一種穩(wěn)定劑的 組合物，其中至少一種穩(wěn)定劑為中鏈脂肪酸鹽、或酯、醚、或中鏈脂肪酸的衍生物，并具有約 4至約20個碳原子的碳鏈長度，或者為表面活性劑。在一些實施方案中，至少一種肽、多肽、 蛋白、其類似物或衍生物為胰島素或其類似物或衍生物。在一個實施方案中，至少一種肽、 多肽、蛋白、及其類似物或衍生物為胰高血糖素樣肽(GLP)或其類似物或衍生物。在另一個 實施方案中，穩(wěn)定劑選自由辛酸鈉、癸酸鈉和月桂酸鈉組成的組中。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了用于制備至少一種肽、多肽、蛋白、其類似物或衍 生物的組合物的方法。在一些實施方案中，所述方法包括將肽、多肽、蛋白、其類似物或衍生 物與足量的用于改善所述肽、多肽、蛋白、其類似物或衍生物的穩(wěn)定性的至少一種穩(wěn)定劑混 合，且所述穩(wěn)定劑為中鏈脂肪酸鹽、或酯、醚、或中鏈脂肪酸的衍生物且具有約4至約20個 碳原子的碳鏈長度。在一個實施方案中，所述穩(wěn)定劑為具有約8至約14個碳原子的碳鏈長 度的中鏈脂肪酸鹽。


以下附圖構(gòu)成本發(fā)明說明書的一部分并被包括以進一步說明本發(fā)明的某些方面。 通過參考這些附圖中一個或多個并結(jié)合本文給出的具體實施方案的詳細描述可以更好地 理解本發(fā)明。圖1為描述制備不同acyline批次的表。圖2顯示不同acyline批次在丙二醇中的9%和16. 7%的acyline樣品的外觀。圖3顯示不同acyline批次在水中的0. 5%和的acyline樣品的外觀。圖4(a)顯示不同acyline批次的5mg和IOmg劑量的acyline微乳劑的外觀圖4(b)顯示微乳劑的制劑。圖5圖示說明含有1 %和0 %吐溫80的0. lmg/mL的acy 1 ine樣品的膠凝的對比結(jié)果。圖6 圖示說明含有 5mg/mL、lmg/mL、0. lmg/mL 和 1 % 吐溫 80 的 0. lmg/mL 的 acyline樣品的膠凝的對比結(jié)果。圖7圖示說明含有和lmg/mL吐溫80的0. lmg/mL和0. 01mg/mL的acyline樣 品的膠凝的對比結(jié)果。圖8圖示說明含有0. 1 %，0. 5%和1 %吐溫80的0. Olmg/mL的acyline樣品的膠 凝的對比結(jié)果。圖9圖示說明癸酸鈉的濃度和acyline的膠凝之間的相互關(guān)系。圖10(a)說明微乳劑1-55% Capmul MCM的制劑。圖10(b)說明微乳劑2-45% Capmul PG-8的制劑。圖10(c)說明微乳劑3-55% Capmul MCM ClO的制劑。圖11圖示說明acyline的不同配方的相對生物利用度的對比結(jié)果。圖12圖表說明了(1)腸溶片劑IOmg acyline對比不含表面活性劑的acyline樣 品和⑵腸溶片劑IOmg acyline對比含有癸酸鈉樣品的5mg acyline的相對生物利用度 的對比結(jié)果。圖13(a)說明了含有或不含癸酸鈉的胰島素制劑的胰島素回收百分數(shù)的相互關(guān) 系。圖13(b)說明了自含有癸酸的胰島素制劑的胰島素回收百分數(shù)。
具體實施例方式現(xiàn)在將根據(jù)本文所提供的說明和方法學(xué)更為詳細地描述本發(fā)明的上述方面和其 他方面。應(yīng)當理解，所述發(fā)明可以以不同形式的方式實施，且不應(yīng)該理解為限于本文陳述的 實施方案。相反，提供這些實施例以使此公開相對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將是全面和完整 的，并完全地表達所述發(fā)明的范圍。本文所提到的所有專利、專利申請和公開都全文援引加入本文。在術(shù)語沖突的情 況下，以本說明書為準。本發(fā)明說明書中所用的術(shù)語僅是為了描述具體的實施方案，而不是為了限制本發(fā) 明。除非上下文清楚地另外指出，否則本發(fā)明實施方案的說明書和所附權(quán)利要求中所用的 單數(shù)形式意在還包括復(fù)數(shù)形式。同樣，如本文所用的，“和/或”指并包括相關(guān)的所列出項 目的一種或多種的任意和所有可能的組合。此外，本文所用的術(shù)語“約”當指可測量的值如化合物的量、劑量、時間、溫度等時，意指包括所述量的20 %、10 %、5 %、1 %、0. 5 %或甚至 0. 的變化。除非有不同的定義，否則本說明書中所用的所有術(shù)語，包括技術(shù)和科學(xué)術(shù)語， 都具有本發(fā)明所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員通常理解普通含義。本文所使用的“醇”指其中一個或多個羥基(OH)基團代替氫(H)原子連接到碳(C) 原子上的有機化合物。在一些實施方案中，醇包含1-6個碳原子。而在其他實施方案中，醇 包含1-4個碳原子。示范性的醇包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇、戊 醇、己醇。本文所使用的“膠凝”指所關(guān)注的化合物經(jīng)歷聚集以形成原纖維、二聚體、較長的 聚合物、凝結(jié)物或可導(dǎo)致形成膠體結(jié)構(gòu)或凝膠的結(jié)構(gòu)。本申請中所用的混合物的粘度可以 施用至水溶液或?qū)嶓w中的所關(guān)注的化合物?！澳z凝”可能以不同程度發(fā)生，且可能以常規(guī)工具不能檢測的方式發(fā)生。例如，其可 能不增加溶液的粘性或改變?nèi)芤旱牧鲃犹匦?。然而，由膠凝形成的物質(zhì)(以后稱為“凝膠”) 可以通過物理方法如過濾而除去，并因此可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的分析技術(shù)進行檢 測。在不同給藥形式的開發(fā)中，凝膠的存在可能導(dǎo)致重大問題。例如，當作為藥物物質(zhì)制備 技術(shù)一部分處理膠凝的系統(tǒng)以獲得藥物粉末時，在所述處理過程中可能形成干凝膠。本文 所用的“干凝膠”為自膠凝的系統(tǒng)除去液體后由凝膠形成的固體。由含有干凝膠的膠凝的 系統(tǒng)獲得的粉末可能具有與由不含膠凝的物質(zhì)的溶液獲得的粉末完全不同的特性。在一些 情況下，所獲得的粉末失去了生物活性。因此，在藥物物質(zhì)的處理階段或在制備劑型的階段 或儲存階段，凝膠的形成可能潛在地導(dǎo)致有害的作用。導(dǎo)致凝膠形成的團聚(agglomeration)或聚并(coalescence)的程度可以通過本 領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的各種方法進行測量，例如微過濾或粗過濾(macro filtration)隨后進 行濾液分析，離心隨后進行上清液分析，或不同的光吸收或衍射方法，包括那些采用可見光 或UV光的方法，或基于激光的方法。也可以使用測量液體的物理特性如表面張力、冰點下 降、粘性或其他依數(shù)性的方法。干凝膠形成的程度可以通過將物質(zhì)分散在水中并使用本文 所描述的技術(shù)而進行測量，或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法直接測量粉末，所述方法包 括X-射線粉末衍射、IR光譜，或可以在粉末物質(zhì)上進行的本領(lǐng)域已知的其他方法。
本文所用的術(shù)語“降低膠凝”指擾亂、阻止或消除化合物的凝膠形成。在膠凝可逆 的情況下，術(shù)語“降低膠凝”還指使凝膠回復(fù)至保持其生物學(xué)活性的化合物的單體形式。本 文所用的術(shù)語“抗膠凝劑”指當使用足量的抗膠凝劑時，可以抑制至少50%的所關(guān)注的化合 物的膠凝的試劑、化合物、組合物或它們的組合。在一些實施方案中，當使用足量的抗膠凝 劑時，抗膠凝劑可以抑制至少80%的所關(guān)注的化合物的膠凝。在一些實施方案中，當使用足 量的抗膠凝劑時，抗膠凝劑可以抑制至少90%的所關(guān)注的化合物的膠凝。本文所用的“治療有效量”或“治療可接受的量”指將在對象中引起治療上有利的 反應(yīng)。所述治療上有利的反應(yīng)可以提供提供對象中的至少一種臨床癥狀的一些減輕、緩解 或降低。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，治療上有利的反應(yīng)不需要是完全的或治愈的，只需為對象 提供一些益處即可。在一些實施方案中，對象是動物。在一些實施方案中，對象是人類。本文所用的術(shù)語“與水混溶的溶劑”指能夠與水混合形成溶液的溶劑。與水混溶 的溶劑可以被用于形成親水相。本發(fā)明提供的組合物包含治療有效量的至少一種肽、多肽、蛋白、其類似物或衍生物和足量的能夠改善所述肽、多肽、蛋白、其類似物或衍生物的穩(wěn)定性的至少一種穩(wěn)定劑， 基本上由以上成分組成，或由上述成分組成。本文所用的“穩(wěn)定劑”為能夠改善本文所描述 的肽、多肽、蛋白、及其類似物或衍生物的穩(wěn)定性的試劑。在一些實施方案中，至少一種穩(wěn)定劑為中鏈脂肪酸鹽、或中鏈脂肪酸的酯、醚或衍 生物，并具有約4至約20個碳原子的碳鏈長度。在一些實施方案中，至少一種穩(wěn)定劑為表 面活性劑。本發(fā)明提供了保持本文所描述的肽、多肽、蛋白、其類似物或衍生物的穩(wěn)定性的組 合物、以有足夠時間用于儲存、處理和/或用于治療給藥。測量穩(wěn)定性的一種方法為測量 肽、多肽、蛋白、其類似物或衍生物的在具體條件下被保留的百分數(shù)。本文所用的術(shù)語“肽、 多肽、蛋白、其類似物或衍生物被保留”指在一段時間之后，所述肽、多肽、蛋白、其類似物或 衍生物不形成凝膠、聚集體、原纖維、二聚體、其他聚合物、凝結(jié)物，而是保持其單體形式或 保持其生物活性。在一個實施方案中，將所述組合物在約37°C下保持至少約M小時之后， 本發(fā)明組合物中保留至少約50%的所述肽、多肽、蛋白、其類似物或衍生物。在一些實施方 案中，將所述組合物在約37°C下保持至少約M小時之后，本發(fā)明組合物中保留至少約80% 的肽、多肽、蛋白、其類似物或衍生物。在一些實施方案中，將所述組合物在約37°C下保持至 少約M小時之后，本發(fā)明組合物中保留至少約90%的肽、多肽、蛋白、其類似物或衍生物。 在一些實施方案中，將所述組合物在約37°C下保持至少約M小時之后，本發(fā)明組合物中保 留至少約95%的肽、多肽、蛋白、其類似物或衍生物。在一些實施方案中，當肽、多肽、蛋白、 其類似物或衍生物的膠凝降低時，穩(wěn)定性改善。本文描述的組合物可以直接用于儲存、處理或給藥?；蛘撸鼋M合物還可以用于 與適合的介質(zhì)(如，溶劑、微乳劑或固體塊)混合用于儲存、處理或給藥。如本文所述，在其 中使用介質(zhì)的情況下，改善了肽、多肽、蛋白、其類似物或衍生物在介質(zhì)中的穩(wěn)定性。在一些實施方案中，穩(wěn)定劑為抗膠凝劑。在一個實施方案中，本發(fā)明提供包含治療 有效量的一種或多種肽、多肽、蛋白、其類似物或衍生物和足量的用于降低所述肽、多肽、蛋 白、其類似物或衍生物的膠凝的至少一種抗膠凝劑的組合物。在一個實施方案中，組合物中的穩(wěn)定劑和肽、多肽、蛋白、其類似物或衍生物的溶 出率基本相同。I .肽、多肽、蛋白、其類似物和衍生物。本發(fā)明可以應(yīng)用于具有聚集、二聚、聚合、凝結(jié)、膠凝或形成原纖維的趨勢的任何 肽、多肽、蛋白、其類似物或衍生物。這些術(shù)語中包括任意肽、多肽或蛋白的類似物、衍生物 和藥學(xué)上可接受的鹽。本文所用的所述“聚集、二聚、聚合、凝結(jié)、膠凝或形成原纖維的趨勢” 指所關(guān)注的化合物的至少50%經(jīng)歷聚集以形成原纖維、二聚體、聚合物、凝結(jié)物、或在將系 統(tǒng)靜置一段時間后(例如約至少M小時)，在某溫度下(例如37°C )可能導(dǎo)致在所述系統(tǒng) 中形成膠體結(jié)構(gòu)或凝膠的結(jié)構(gòu)。在一些實施方案中，至少一種肽、多肽、蛋白、其類似物或衍生物為胰島素或其類 似物或衍生物。在一個實施方案中，至少一種肽、多肽、蛋白、其類似物或衍生物為胰高血糖素樣 肽(GLP)、或其類似物或衍生物。在另一個實施方案中，至少一個GLP選自由GLP-1、GLP-1 類似物、其衍生物、GLP-2、GLP-2類似物、其衍生物、和毒蜥外泌肽_4、其類似物和衍生物組成的組中。更多示例性的肽、多肽、蛋白、其類似物或衍生物包括但不限于&1RH激動劑和拮 抗劑、生長抑素、ACTH、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子、血管緊張素、降鈣素、抑胃肽、生長激 素、生長激素釋放因子、垂體腺苷酸、毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽-3、環(huán)化酶激活肽、促胰液素、 胃腸素(enterogastrin)、生長抑素、生長激素、生長調(diào)節(jié)素、甲狀旁腺激素、血小板生成素、 促紅細胞生成素、下丘腦釋放因子、催乳素、促甲狀腺素、內(nèi)啡肽、腦啡肽、加壓素、催產(chǎn)素、 阿片樣物質(zhì)及其類似物、超氧化物歧化酶、干擾素、天門冬酰胺酶、精氨酸酶、精氨酸脫氨 酶、腺苷脫氨酶、核糖核酸酶、FVII、FXIII、FVII和FXIII的混合物、IL-20、IL-21、IL48a、 IL-29、IL-31、其類似物和衍生物。在一些實施方案中，至少一種肽、多肽、蛋白、類似物或衍生物包括各種具有膠凝 趨勢的&iRH相關(guān)化合物。本文所用的“膠凝趨勢”指化合物的至少50%經(jīng)歷聚集以形成 原纖維、二聚體、聚合物、凝結(jié)物、或在將系統(tǒng)靜置一段時間后(例如至少約2小時)，在某 溫度(例如37°C)下，可能導(dǎo)致在所述系統(tǒng)中形成膠體結(jié)構(gòu)或凝膠的結(jié)構(gòu)。本文所用的 GnRH相關(guān)化合物包括&iRH拮抗劑和&iRH激動劑兩者。在一些實施方案中，本發(fā)明可以用 于GnRH拮抗劑。在一些實施方案，本發(fā)明包括但不限于以下GnRH拮抗劑aCyline (Ac_D2 Nal-D4Cpa-D3Pal-Ser4Aph(Ac)_D4Aph(Ac)-Leu-ILys-Pro-DAla-NH2)、乙?；?_β _[2_ 萘 基]-D-Ala-D-p-氯-Phe- β - [3-吡啶基]-D-Ala-Ser-N ε -[煙?；鵠-Lys-N ε -[煙酰 基]-D-Lys-Leu-N ε -[異丙基]-Lys-Pro-D-α -NH2 (本文也稱為安替肽(Antide))、乙酰 基-D2Nall、D4ClPhe2，D3Pal3，ARg5，Dglu6(AA)(本文也稱為 NalGlu)、乙?；?_D2Nal_D4CI Phe-D3Pal-Ser-Aph (Ac) -D-Aph (Ac) -Leu-Lys (Ipr) -Pro-D-Ala-NH2、阿巴瑞克(Abarelix， Specialty European Pharma, Dusseldorf, 惠 15 )、Nal-Lys> ^ Jfnf # (Synarel, Searle Peapack, N. J.)、力口尼瑞克(Ganirelix, Orgalutron/Antagon) (Organan, West Orange, N. J.) > H ￠1^3 I (Cetrorelix I, Aeterna Zentaris Inc, Frankfurt, H ) > H ft Ii (Cetrotide)、阿察林B (Azaline B)、在5位和6位引入ρ-脲基-苯基丙氨酸的新一代長 效 GanRH 類似物(如地加瑞克(Degarelix))、FE200486、Ac-D2Nal-D4Cpa-D3Pal-Ser_4A ph (L-氫化乳清酸)-D4Aph (氨基甲酰(Carbamoyl)) Leu-Ilys-Pro-DAla-NH2 (其乙酸鹽 為 FE200486)、Ac-D2Nal-D4Cpa-D3Pal-Ser_4Aph(Atz)_D4Aph(Atz)-Leu-ILys-Pro-DAla -NH2，其中Atz為3，-氨基-1H-1，，2，，4，，-三唑-5，-基、以及美國專利第5，506,207、 5，821，230,5，998，432,6，156，772,6，156，767,6，150，522,6，150，352,6，147，088, 6，077，858,6, 077，847,6, 025，366,6, 017，944,6, 004，984,6, 214，798 和 6，875，843 號中描 述的拮抗劑。在一些實施方案中，本發(fā)明的&iRH拮抗劑在離子的存在下具有膠凝趨勢。在 一些實施方案中，至少一種&iRH拮抗劑選自由acyline、阿巴瑞克、阿察林B、西曲瑞克、加 尼瑞克、替維瑞克(teverelix)、地加瑞克、安替肽、orntide和美國專利第7，098，305號中 描述的&iRH拮抗劑。在一個實施方案中，至少一種&1RH拮抗劑選自由阿巴瑞克、西曲瑞克、地加瑞克、 加尼瑞克、及其藥學(xué)上可接受的鹽組成的組中。整個說明書和權(quán)利要求書中所用的術(shù)語“阿巴瑞克”指具有式I結(jié)構(gòu)的化合物式 I
權(quán)利要求
1.藥物組合物，其包含治療有效量的至少一種肽、多肽、蛋白、其類似物或衍生物，和足 量的用于改善所述肽、多肽、蛋白、其類似物或衍生物的穩(wěn)定性的至少一種穩(wěn)定劑，其中，至少一種穩(wěn)定劑為中鏈脂肪酸的鹽、酯、醚或衍生物，并具有約4至約20個碳原 子的碳鏈長度，或為表面活性劑。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述組合物在37°C下靜置至少約M小時之后，至 少90%的肽、多肽、蛋白、其類似物或衍生物被保留。
3.如權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中至少一種肽、多肽、蛋白、其類似物或衍生物為 胰島素或其類似物或衍生物。
4.如權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中至少一種肽、多肽、蛋白、其類似物或衍生物為 胰高血糖素樣肽(GLP)或其類似物或衍生物。
5.如權(quán)利要求4所述的組合物，其中至少一種GLP選自由GLP-1、GLP-1類似物和其衍 生物、GLP-2、GLP-2類似物和其衍生物、毒蜥外泌肽_4、其類似物和衍生物組成的組中。
6.如權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中至少一種肽、多肽、蛋白、其類似物或衍生物 選自以下組中&iRH激動劑和拮抗劑、生長抑素、ACTH、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子、血管 緊張素、降鈣素、抑胃肽、生長激素釋放因子、垂體腺苷酸、毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽-3、環(huán) 化酶激活肽、促胰液素、胃腸素、生長抑素、生長激素、生長調(diào)節(jié)素、甲狀旁腺激素、血小板 生成素、促紅細胞生成素、下丘腦釋放因子、催乳素、促甲狀腺素、內(nèi)啡肽、腦啡肽、加壓素、 催產(chǎn)素、阿片樣物質(zhì)及其類似物、超氧化物歧化酶、干擾素、天門冬酰胺酶、精氨酸酶、精氨 酸脫氨酶、腺苷脫氨酶、核糖核酸酶、FVII, FXIII、FVII和FXIII的混合物、IL-20、IL-21、 IL-28a, IL-29、IL-31、及其類似物和衍生物。
7.如權(quán)利要求1-6之一所述的組合物，其在室溫下為固體。
8.如權(quán)利要求1-7之一所述的組合物，其為固體口服劑型。
9.如權(quán)利要求1-8之一所述的組合物，其中所述穩(wěn)定劑為中鏈脂肪酸的鹽，并具有約8 至14個碳原子的碳鏈長度。
10.如權(quán)利要求1-9之一所述的組合物，其中所述穩(wěn)定劑選自由辛酸鈉、癸酸鈉和月桂 酸鈉組成的組中。
11.如權(quán)利要求1-10之一所述的組合物，其中穩(wěn)定劑在所述組合物中的濃度等于或大 于所述穩(wěn)定劑在組合物中的臨界膠束濃度。
12.如權(quán)利要求1-11之一所述組合物，其中所述組合物中的穩(wěn)定劑和肽、多肽、蛋白、 其類似物或衍生物的溶解速率基本上相同。
13.如權(quán)利要求1-12之一所述的合物，進一步包含一種或多種賦形劑，所述賦形劑選 自由速率控制聚合物物質(zhì)、稀釋劑、潤滑劑、崩解劑、增塑劑、抗粘劑、乳濁劑、顏料、調(diào)味劑 組成的組中。
14.如權(quán)利要求13所述的組合物，其中至少一種速率控制物質(zhì)為由丙烯酸或甲基丙烯 酸衍生的聚合物、由丙烯酸或甲基丙烯酸衍生的酯或共聚物。
15.如權(quán)利要求1-14之一所述的組合物，其進一步包含腸溶包衣。
16.如權(quán)利要求15所述的組合物，其中腸溶包衣包括至少一種選自以下組中的聚合 物聚(丙烯酸)、聚丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸)、聚甲基丙烯酸酯、和其混合物。
17.如權(quán)利要求15所述的組合物，其中所述腸溶包衣的組合物為片劑或膠囊劑。
18.如權(quán)利要求1-17之一所述的組合物，其中所述組合物的形式選自由多顆粒形式、 緩釋形式和速釋形式組成的組中。
19.如權(quán)利要求1-18之一所述組合物，其進一步包含至少一種稀釋劑，所述稀釋劑為 選自微晶纖維素、乳糖、磷酸氫鈣、和糖的惰性填充劑。
20.如權(quán)利要求19所述的組合物，其中所述惰性填充劑為至少一種乳糖，其為一水乳 糖或無水乳糖。
21.如權(quán)利要求20所述的組合物，其中所述惰性填充劑為至少一種選自以下組中的 糖甘露糖醇、淀粉、山梨糖醇、蔗糖和葡萄糖。
22.如權(quán)利要求1-21之一所述的組合物，其進一步包含至少一種選自以下組中的潤滑 劑膠體二氧化硅、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和硬脂酸。
23.如權(quán)利要求1-22之一所述的組合物，其進一步包含至少一種選自以下組中的崩解 劑輕度交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮、玉米淀粉、土豆淀粉、玉米淀粉和改性淀粉、交聯(lián)羧甲纖 維素鈉、交聯(lián)聚維酮和羥基乙酸淀粉鈉。
24.用于制備肽、多肽、蛋白、其類似物或衍生物的組合物的方法，其中所述方法包括將 所述肽、多肽、蛋白、其類似物或衍生物與足量的用于改善所述肽、多肽、蛋白、其類似物或 衍生物的穩(wěn)定性的至少一種穩(wěn)定劑混合，所述穩(wěn)定劑為中鏈脂肪酸的鹽、酯、醚或衍生物， 并具有約4至約20個碳原子的碳鏈長度，或為表面活性劑。
25.如權(quán)利要求M所述的方法，其中所述組合物在37°C下靜置至少約M小時之后，至 少90%的肽、多肽、蛋白、其類似物或衍生物被保留。
26.如權(quán)利要求M所述的方法，其中所述穩(wěn)定劑為中鏈脂肪酸鹽。
27.如權(quán)利要求M所述的方法，其中，所述穩(wěn)定劑為具有約8至約14個碳原子的碳鏈 長度的中鏈脂肪酸鹽。
28.如權(quán)利要求M所述的方法，其中穩(wěn)定劑在所述組合物中的濃度等于或大于所述穩(wěn) 定劑在組合物中的臨界膠束濃度。
全文摘要
本發(fā)明提供包含治療有效量的至少一種肽、多肽、其類似物或衍生物和足量的用于改善所述肽、多肽、其類似物或衍生物的穩(wěn)定性的至少一種穩(wěn)定劑的組合物，其中至少一種穩(wěn)定劑為中鏈脂肪酸鹽、中鏈脂肪酸的酯、醚、或衍生物，并具有約4至約20個碳原子的碳鏈長度，或為表面活性劑。還提供用于制備肽、多肽、蛋白、其類似物和/或衍生物組合物的方法。所述方法包括將肽、多肽、蛋白、其類似物或衍生物與足量的用于改善所述肽、多肽、蛋白、其類似物或衍生物的穩(wěn)定性的至少一種穩(wěn)定劑混合，所述穩(wěn)定劑為中鏈脂肪酸鹽、酯、醚或衍生物，并具有約4至約20個碳原子的碳鏈長度，或為表面活性劑。
文檔編號A61K47/06GK102056615SQ200980121295
公開日2011年5月11日 申請日期2009年5月7日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月7日
發(fā)明者T·W·萊昂納 申請人:默里昂研究Ⅲ有限公司