專利名稱：：制備和干燥固體雷沙吉蘭堿的方法制備和干燥固體雷沙吉蘭堿的方法本申請要求于2008年6月19日提交的美國專利臨時申請?zhí)?1/132，487的利益，該臨時申請的全部內(nèi)容被參考結(jié)合于此。在本申請中參考了各種出版物和公開專利。這些出版物全面公開的內(nèi)容被作為參考并于本申請，以便更完整地描述與本發(fā)明所屬的現(xiàn)有技術(shù)。
背景技術(shù)：
：R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚滿(R(+)-N-propargyl-l-aminoindan，“R-PAI”)，也稱為雷沙吉蘭(rasagiline)，已被報告為一種B型單胺氧化酶(“ΜΑ0-Β”)的選擇性抑制劑，用于治療帕金森氏癥(Parkinson’sdisease)和多種其他狀況。雷沙吉蘭甲磺酸鹽獲準(zhǔn)作為單一療法或者作為其他療法的輔助用于治療帕金森氏癥。參見，例如AGILECT，Physician，sDeskReference(2007),61thEdition,ThomsonHealthcare.美國專利5，532，415披露了雷沙吉蘭的合成，其中的實施例3描述了在色譜分離后，作為一種油回收了雷沙吉蘭堿。美國專利5，532，415中的其他合成例子顯示了從其粗品形式或者其外消旋體制備雷沙吉蘭鹽，此外消旋體進(jìn)一步與合適的酸反應(yīng)形成藥學(xué)可接受鹽。在藥用組合物中，結(jié)晶度是活性藥物成分的一個合乎理想的性質(zhì)。晶體物質(zhì)便于加工及配制成絕大多數(shù)的藥物劑型。雷沙吉蘭堿能以結(jié)晶形式被分離出。利用結(jié)晶制備的固體雷沙吉蘭堿通常不是完全”干的”，確實尚含有溶劑。需要有一種合適的方法來去除溶劑，干燥固體雷沙吉蘭堿，同時又使得因為升華造成的收率損失降低到最少。發(fā)明概要本發(fā)明提供了含水量低于0.5%重量的結(jié)晶R(+)-N_炔丙基-1-氨基茚滿。本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，其包含含水量在0.5%重量的R(+)-N-炔丙基-ι-氨基茚滿以及藥用可接受的載體。本發(fā)明還提供了一種干燥固體R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚滿的方法，該方法包括使固體R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚滿處于40°C以下的溫度和2-1013.3mbar的壓力下適當(dāng)長的時間以干燥該固體R(+)_N-炔丙基-1-氨基茚滿。本發(fā)明還提供了一種制備包含含水量在0.5%重量的結(jié)晶R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚滿以及藥用可接受載體的藥物組合物的方法，該方法包括a)在40°C以下的溫度和2-1013.3mbar的壓力下對固體R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚滿干燥適當(dāng)長的時間以干燥該固體R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚滿；以及b)將由步驟a)獲得的干燥的R(+)_N-炔丙基-1-氨基茚滿與藥用可接受的載體合在一起，從而制備該藥物組合物。本發(fā)明還提供了一種生產(chǎn)包含結(jié)晶R(+)-N_炔丙基-1-氨基茚滿與至少一種藥用可接受的用于分布的載體的藥品驗證批次的方法，該方法包括a)生產(chǎn)一批該藥品；b)測定該批次的樣品的水分重量含量；以及C)僅當(dāng)該批次的結(jié)晶R(+)_N-炔丙基-1-氨基茚滿的含水量低于0.5%重量時，驗證該批次。本發(fā)明還提供了一種生產(chǎn)結(jié)晶R(+)-N_炔丙基-1-氨基茚滿的方法，該方法包括a)純化R(+)-N_炔丙基氨基茚滿的鹽；b)將該純化的R(+)-N_炔丙基-1-氨基茚滿鹽溶于水中形成溶液；c)將所述的溶液冷卻至0_15°C；d)將所述的溶液堿化至pH為9.5-12.5形成一懸浮液；以及e)將所述結(jié)晶雷沙吉蘭R(+)-N_炔丙基氨基茚滿從該懸浮液中分離。本發(fā)明還提供了一種生產(chǎn)結(jié)晶R(+)-N_炔丙基-1-氨基茚滿的方法，該方法包括a)獲得R(+)-N_炔丙基氨基茚滿在一種可溶于水的有機(jī)溶劑中的溶液；b)將該溶液與水并在一起；c)將所述的溶液冷卻至0-20°C之間，形成結(jié)晶R⑴-N-炔丙基氨基茚滿；d)將結(jié)晶R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿分離；以及e)如果S(+)-N-炔丙基-1-氨基茚滿的量大于在步驟d)中所獲得的R(+)_N_炔丙基-1-氨基茚滿總量的0.1%重量，則重復(fù)步驟a)-d)。附圖的簡要說明圖1顯示了在60°C，壓力對液體雷沙吉蘭堿蒸發(fā)/升華速率的影響。圖2顯示了壓力和溫度對固體雷沙吉蘭堿升華速率的影響。圖3比較了小規(guī)模與大規(guī)模制備雷沙吉蘭堿時的溫度變化曲線。圖4顯示了雷沙吉蘭酒石酸鹽在純化前的粒度與形狀。圖5顯示了雷沙吉蘭酒石酸鹽在純化后的粒度與形狀。發(fā)明的詳細(xì)描述由于熔點(diǎn)低而且能升華，已觀察到利用常規(guī)技術(shù)來干燥固體雷沙吉蘭會導(dǎo)致收率損失。在此提供的是一種在讓因為升華引起的收率損失降低至最小程度的條件下脫除溶劑干燥固體雷沙吉蘭堿的方法。本發(fā)明提供了含水量低于0.5%重量的結(jié)晶R(+)-N_炔丙基-1-氨基茚滿。在一個實施例中，該結(jié)晶R(+)-N_炔丙基-1-氨基茚的水分含量不高于0.06%重量。本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，其包含含水量在0.5%重量的R(+)-N-炔丙基-ι-氨基茚滿以及藥用可接受的載體。在一個實施例中，該藥物組合物被配制用于口服。在另一個實施例中，該組合物被配制用于經(jīng)皮應(yīng)用。在還有一個實施例中，該藥用組合物是透皮貼劑的形式。本發(fā)明還提供了一種干燥固體R(+)-N_炔丙基-1-氨基茚滿的方法，該方法包括使固體R(+)_N-炔丙基-1-氨基茚滿處于40°C以下的溫度和2-1013.3mbar的壓力下適當(dāng)長的時間以干燥該固體R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚滿。在一個實施例中，干燥室被加熱至40°C以下。在另一個實施例中，干燥室被加熱至35°C以下。在還有一個實施例中，干燥室被加熱至25°C以下。在還有一個實施例中，干燥室被加熱至22°C以下。在一個實施例中，干燥室的壓力處于2-1013.3mbar之間。在另一個實施例中，干燥室的壓力處于3-500mbar之間。在還有一個實施例中，干燥室的壓力處于5_250mbar之間。在還有一個實施例中，干燥室的壓力處于IO-IOOmbar之間。在還有一個實施例中，干燥室的壓力處于20-50mbar之間。在還有一個實施例中，干燥室的壓力處于22-28mbar之間。在還有一個實施例中，干燥室的壓力處于20-25mbar之間。在還有一個實施例中，干燥室的壓力處于2-3mbar之間。在還有一個實施例中，干燥室的壓力處于4-5mbar之間。在還有一個實施例中，干燥室的壓力處于2-5mbar之間。在一個實施例中，干燥室被加熱至40°C以下，且該干燥室的壓力處于2-1013.3mbar之間。在另一個實施例中，干燥室被加熱至35°C以下，且該干燥室的壓力處于20-50mbar之間。在還有一個實施例中，干燥室被加熱至35°C以下，且該干燥室的壓力處于22-28mbar之間。在還有一個實施例中，干燥室被加熱至35°C以下，且該干燥室的壓力處于20-25mbar之間。在還有一個實施例中，干燥室被加熱至25°C以下，且該干燥室的壓力處于22-28mbar之間。在還有一個實施例中，干燥室被加熱至25°C以下，且該干燥室的壓力處于20-25mbar之間。在另一個實施例中，干燥時間至少為45小時。所謂40°C以下的溫度，指的是在該溫度范圍內(nèi)的所有分位和整數(shù)位攝氏度都被明確地披露為本發(fā)明的部分內(nèi)容。因此，39.9，39.8，39.7°C，…，和39，38，37°C，…，等被披露為本發(fā)明的實施例。同樣，所謂在2-1013.3mbar之間的壓力，指的是在該壓力范圍內(nèi)的所有分位和整數(shù)位都被明確地披露為本發(fā)明的部分內(nèi)容。因此，2.1，2.2，2.3，-1013.1,1013.2，1013.3作為本發(fā)明的實施例被包括在其中。本發(fā)明還提供了一種制備包含含水量在0.5%重量的結(jié)晶R(+)-N_炔丙基-1-氨基茚滿以及藥用可接受的載體的藥物組合物的方法，該方法包括a)在40°C以下的溫度和2-1013.3mbar的壓力下對固體R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚滿干燥適當(dāng)長的時間以干燥該固體R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚滿；以及b)將由步驟a)獲得的干燥的R(+)_N-炔丙基-1-氨基茚滿與藥用可接受的載體組合在一起，從而制備藥物組合物。本發(fā)明的其他實施例在說明書中有描述。本發(fā)明還提供了一種生產(chǎn)包含結(jié)晶R(+)-N_炔丙基-1-氨基茚滿與至少一種藥用可接受的用于分布的載體的藥品驗證批次的方法，該方法包括a)生產(chǎn)一批該藥品；b)測定該批次的樣品的水分重量含量；以及c)僅當(dāng)該批次的結(jié)晶R(+)_N-炔丙基-1-氨基茚滿的含水量低于0.5%重量時，驗證該批次的分布。在一個實施例中，僅當(dāng)該批次的結(jié)晶R(+)-N_炔丙基-1-氨基茚滿的含水量低于0.06%重量時，該批次被驗證。本發(fā)明還提供了一種生產(chǎn)結(jié)晶R(+)-N_炔丙基-1-氨基茚滿的方法，該方法包括f)純化R⑴-N-炔丙基-I-氨基茚滿的鹽；g)將該純化的R(+)-N_炔丙基-1-氨基茚滿的鹽溶于水中形成溶液；h)將所述的溶液冷卻至0_15°C；i)將所述的溶液堿化至pH為9.5-12.5形成一懸浮液；以及j)將所述的結(jié)晶雷沙吉蘭R(+)-N_炔丙基-1-氨基茚滿從該懸浮液中分離。在本方法的一個實施例中，步驟a)包括i)將該R(+)-N_炔丙基-1-氨基茚滿的鹽溶于水中形成溶液；ii)往該溶液中加入一種可溶于水的有機(jī)溶劑；iii)將該溶液冷卻至約0-10°C的溫度；以及iv)從該懸浮液中獲得純化的R(+)-N_炔丙基-1-氨基茚滿的鹽。在本方法的另一個實施例中，相對于結(jié)晶之前的R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚滿，從步驟iv)所獲得的該純化的R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚滿的鹽的光學(xué)純度有所提高。在本發(fā)明的另一個實施例中，該R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚滿的鹽是酒石酸鹽。本發(fā)明還提供了一種生產(chǎn)結(jié)晶R(+)-N_炔丙基-1-氨基茚滿的方法，該方法包括a)獲得R(+)-N_炔丙基氨基茚滿在一種可溶于水的有機(jī)溶劑中的溶液；b)將該溶液與水并在一起；c)將該溶液冷卻至0-20°C之間，形成結(jié)晶R⑴-N-炔丙基氨基茚滿；d)將結(jié)晶R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚滿分離；以及e)如果S(+)-N-炔丙基-1-氨基茚滿的量大于在步驟d)中所獲得的R(+)_N_炔丙基-1-氨基茚滿總量的0.1%重量，則重復(fù)步驟a)-d)。在本發(fā)明的一個實施例中，該可溶于水的有機(jī)溶劑是一種醇。在本方法的另一個實施例中，該醇或者是乙醇，或者是異丙醇，或者是乙醇和異丙醇的混合物。在本方法的另一個實施例中，相對于結(jié)晶之前的R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚滿，該結(jié)晶R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚滿的光學(xué)純度有所提高。這里所使用的”PAI”指的是N-炔丙基-1-氨基茚滿(N-propargyl-1-aminoindan)。這里所使用的“藥物”(drugsubstance)指的是藥品中的活性成分，它為疾病的診斷、治療、緩和、處理或預(yù)防、或者影響人體或動物體任何功能結(jié)構(gòu)，提供了藥理學(xué)活性或其他的直接效果。這里所使用的“藥品”(drugproduct)指的是制成劑型的藥物組合物，它包含有藥物以及至少一種藥用可接受的載體。這里所使用的“藥用可接受的載體”(pharmaceuticalIyacceptablecarrier)指的是一種載體或賦形劑，它適用于人體和/或動物而無與合理的利益/風(fēng)險比率相當(dāng)?shù)牟贿m的不利副作用(例如毒性，刺激作用，和過敏反應(yīng))。這里所使用的“穩(wěn)定性測試”(stabilitytesting)指的是在特定的時間間隔和多種環(huán)境條件(例如溫度和濕度)下進(jìn)行的實驗來測試一種藥品在經(jīng)歷其指定貨架壽命期內(nèi)是否以及至何種程度降解。特定的測試條件和時間是指那些能加速藥品在其貨架壽命期內(nèi)預(yù)期會遇到的狀況的條件。R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚滿能以結(jié)晶形式被獲取，通過粉末X-ray衍射圖譜來表征時，2θ在8.5，12.6，16.1和16.9°士0.2°處有峰值。其還可以進(jìn)一步表征為粉末X-ray衍射圖譜2θ在20.3，20.9，25.4、26.4°和28.3士0.2°處有峰值；或者熔點(diǎn)為38-410Cο一種制備結(jié)晶R(+)-N_炔丙基-1-氨基茚滿的方法，其包括a)將R(+)-N_炔丙基-1-氨基茚滿的溶于水中形成溶液；b)將所述的溶液冷卻至約0-15°C;c)將所述的溶液堿化至大約PH11形成懸浮液；以及d)從該懸浮液中獲得所述的結(jié)晶雷沙吉蘭R(+)-N-炔丙基-ι-氨基茚滿。另一種制備結(jié)晶R(+)_N-炔丙基-1-氨基茚滿的方法包括a)獲得液體R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚滿的第一有機(jī)溶液；b)真空下將該溶劑從該第一有機(jī)溶液中完全蒸發(fā)掉形成一殘留物；c)將該殘留物溶于第二有機(jī)溶劑中形成第二有機(jī)溶液；d)真空下將該第二溶劑從該第二有機(jī)溶液中完全蒸發(fā)掉形成第二殘留物；以及e)將該第二殘留物保持在0-25°C的溫度下形成結(jié)晶R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚滿。還有一種制備結(jié)晶R(+)-N_炔丙基-1-氨基茚滿的方法包括a)獲得R(+)-N_炔丙基-1-氨基茚滿在一種可溶于水的有機(jī)溶劑中的溶液；b)將該溶液與水合并在一起；c)將該所述的溶液冷卻至0-20°C之間形成結(jié)晶R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚滿；以及d)將結(jié)晶R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚滿分離出。結(jié)晶雷沙吉蘭堿在水中的溶解度低于許多的雷沙吉蘭鹽，尤其是其甲磺酸鹽，它是水溶性的。雷沙吉蘭甲磺酸鹽在水中的溶解度在PH6.7時是9211^/1111，在？!13.3時是570mg/ml，二者都是在25°C下測定的。在同樣溫度下，雷沙吉蘭堿在水中的溶解度在pH11時是5.5mg/ml。結(jié)晶雷沙吉蘭堿可作為一種合成中間體以制備雷沙吉蘭鹽，例如雷沙吉蘭甲磺酸鹽或者雷沙吉蘭酒石酸鹽。結(jié)晶雷沙吉蘭堿可溶于溶劑中，與酸反應(yīng)形成藥用可接受的酸加成鹽。雷沙吉蘭堿的結(jié)晶有可能提供了其酸加成鹽的補(bǔ)充的純化。水溶性往往是活性藥物成分的一個重要特性，尤其是配制成口服的組合物。當(dāng)配制成其他藥物組合物時，有時候也希望活性藥物成分具有親脂性。結(jié)晶雷沙吉蘭堿可能對將其配制成希望低水溶解度的藥物組合物是有用的。例如，經(jīng)皮給藥的組合物可以由親脂性的化合物來配制。這樣的經(jīng)皮組合物包括軟膏劑，乳劑和貼劑?？捎糜谂渲瓶诜┬偷乃幱每山邮艿妮d體及賦形劑的具體例子可見2000年10月3日公布的授于Peskin等人的美國專利6，126，968。適用于本發(fā)明制備劑型的工藝及組合物見以下的參考資料7ModernPharmaceutics,Chapter9and10(Banker&Rhodes,Editors,1979)；PharmaceuticalDosageForms:Tablets(Liebermanetal.,1981)；Ansel,IntroductiontoPharmaceuticalDosageForms2ndEdition(1976)；Remington'sPharmaceuticalSciences,17thed.(MackPub1ishingCompany,Easton,Pa.,1985)；AdvancesinPharmaceuticalSciences(David6anderton,TrevorJones,Eds.,1992)；AdvancesinPharmaceuticalSciencesVol7.(DavidGanderton,TrevorJones,JamesMcGinity,Eds.,1995)；AqueousPolymericCoatingsforPharmaceuticalDosageForms(DrugsandthePharmaceuticalSciences,Series36(JamesMcGinity,Ed.,1989)；PharmaceuticalParticulateCarriersTherapeuticApplications:DrugandthePharmaceuticalSciences,Vol61(AlainRolland,Ed.,1993)；DrugDeliverytothegastrointestinalTract(EllisHorwoodBooksintheBiologicalSciences.SeriesinPharmaceuticalTechnology；J.G.Hardy,S.S.Davis,CliveG.Wilson,Eds.)；ModernPharmaceuticsDrugsandthePharmaceuticalSciences,Vol40(GilbertS.Banker,ChristopherT.Rhodes，Eds.)0片劑可包含合適的粘合劑，潤滑劑，崩解劑，著色劑，調(diào)味劑，流動誘導(dǎo)劑，以及融化齊U。例如，對于口服單位劑型的片劑或膠囊劑來說，活性藥物成分可與口服的、無毒性的、藥用可接受的惰性載體，諸如乳糖、明膠、瓊脂、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、磷酸二鈣、硫酸鈣、甘露醇、山梨糖醇、微晶纖維素等結(jié)合。適合的粘合劑包括淀粉、明膠、像葡萄糖或β-乳糖、玉米淀粉那樣的天然糖，像阿拉伯膠、西黃菁膠(tragacanth)，或者海藻酸鈉那樣的天然和合成膠，聚維酮(pividone)，羧甲基纖維素，聚乙二醇，石蠟，等。用于這些劑型的潤滑劑包括油酸鈉，硬脂酸鈉，苯甲酸鈉，乙酸鈉，氯化鈉，硬脂酸，硬脂酰富馬酸鈉，滑石等。崩解劑包括但不限于淀粉，甲基纖維素，瓊脂，膨潤土(bentonite)，黃原膠(xanthangum)，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，羥基乙酸淀粉鈉等。US6,126，968的全部內(nèi)容被參照結(jié)合于此，它披露了包含PAI的組合物的穩(wěn)定性可以通過摻合較大量的特定醇得以顯著提高。尤其是，該醇選自五羥基醇或六羥基醇類(美國專利6，126，968)。典型地，該醇選自甘露醇，木糖醇或者山梨糖醇(US6，1，968)。該組合物還可以進(jìn)一步包含檸檬酸(US6，126，968)。(R)-PAI本身可以按照例如W095/11016的實施例6B所描述的方法來制備。經(jīng)皮劑型和透皮貼劑經(jīng)皮劑型是置于皮膚的粘有藥物的貼劑，其隨時間透過皮膚釋放藥物進(jìn)入血流。種類繁多的藥物可以利用透皮貼劑來輸送，例如，戒煙用的煙堿，用于暈動病的東莨菪堿，用于更年期以及防止骨質(zhì)酥松的雌激素，用于心絞痛的硝酸甘油，減緩帶狀皰癥疼痛的利多卡因。某些藥物必須與別的物質(zhì)摻合，比如醇，以提高它們穿透皮膚的能力。然而，胰島素和許多其他的藥物的分子太大，穿不過皮膚。經(jīng)皮膚的貼劑有幾個重要的組成，包括一層在儲存時保護(hù)膏藥的襯墊，藥物，粘合劑，一層膜(以控制藥物從儲池中的釋放)，一層襯底以保護(hù)膏藥不受外部環(huán)境的影響。兩種最普通類型的經(jīng)皮膚的膏藥是基質(zhì)型和儲池型。(“TransdermalPatches，，Wikipedia.Novemberl5，2007，WikipediaFoundation，Inc.，December13，2007http://en.wikipedia.orR/wiki/Transdermalpatch；以及Reminmgton，TheScienceandPracticeofPharmacy,20thEdition，2000)。在儲池型貼劑中，藥物與不揮發(fā)的惰性液體比如礦物油結(jié)合，而在基質(zhì)型貼劑中的藥物被分散至親脂的或親水的聚合物基質(zhì)中，比如丙烯酸或者乙烯的聚合物中。粘合聚合物，比如聚異丁烯，被用來把貼劑固定在皮膚上。(ManleyScheindlin,(2004)"TransdermalDrugDelivery:PAST,PRESENT,FUTURE,'lolecularlnterventions,4:308-312)。經(jīng)皮膚輸送藥物的主要限制在于皮膚固有的屏障性質(zhì)。往往向經(jīng)皮膚的藥物劑型中加入穿透增強(qiáng)劑以瓦解皮膚表面，加快藥物的輸送。典型的穿透增強(qiáng)劑包括高沸點(diǎn)的醇類，二元醇，脂肪酸酯，油酸和甘油酯基的溶劑，一般添加的濃度為1-20%(w/w)0(MelindaHopp,"DevelopingCustomAdhesiveSystemsforTransdermalDrugDeliveryProducts，，，DrugDeliver)在經(jīng)皮貼劑中，也可以將雷沙吉蘭與其他藥物比如左旋多巴(Levodopa)，L-卡比多巴(L-carbidopa),beserazide,ladostigil，或者利魯唑(riluzole)摻合在一起。側(cè)赫狐實施例1-利用拆開和提取分離雷沙吉蘭堿除了通過加入NaOH來拆開酒石酸鹽之外，雷沙吉蘭甲磺酸鹽的制備基本上是按照美國專利5，532，415實施例6B的描述進(jìn)行，雷沙吉蘭游離堿作為油被分離出來；隨后加入甲磺酸形成甲磺酸鹽。將120克的雷沙吉蘭甲磺酸鹽溶于700ml的去離子水中，再加入400ml的甲苯，此混合物用25%的NaOH溶液堿化至pH約14。攪拌后，分成兩相；用200ml的甲苯萃取下層的水相。分相，水相棄去。將兩個甲苯提取物合并，減壓下蒸出溶劑。得到88.5克的黃色油狀雷沙吉蘭堿，其熔點(diǎn)低于20°C。取25.1克的液體雷沙吉蘭堿作為樣品。將該樣品與乙醇混合，減壓下蒸出溶劑。乙醇蒸發(fā)掉之后剩下22.6克的雷沙吉蘭堿黃色油狀殘留物。該油狀雷沙吉蘭堿在油狀下保留數(shù)周而不自發(fā)結(jié)晶。實施例2-利用拆開和提取分離雷沙吉蘭堿155克基本上按照美國專利5，532，415實施例6B的描述所制備的雷沙吉蘭酒石酸鹽，和20克按照實施例1制備的雷沙吉蘭甲磺酸鹽溶于800ml的水中。往該溶液中加入400ml的甲苯，此混合物用25%的NaOH溶液堿化至pH約14，并加熱至45士5°C。攪拌后，分成兩相。用200ml的甲苯在45士5°C下將下層的水相提取兩次。合并有機(jī)相，水相棄去。用200ml去離子水洗滌合并的有機(jī)相。然后在減壓下蒸出溶劑，往得到的殘留物中加入50ml的異丙醇。減壓下蒸出溶劑，再加50ml的異丙醇，隨后減壓下蒸出溶劑。形成了IOOg糖漿樣的液體雷沙吉蘭堿。實施例3-從水中分離并自發(fā)結(jié)晶將15克的雷沙吉蘭甲磺酸鹽在攪拌下溶于150ml的水中。將該溶液冷卻至5°C，緩慢加入25%的NaOH溶液。加堿時，將批次溫度維持在3_5°C。在pH達(dá)到7.5時觀察到固體沉淀物。PH達(dá)到11之后，停止加入NaOH溶液，攪拌下冷卻料液1小時，過濾。過濾快速進(jìn)行。在過濾器上用水洗滌固體產(chǎn)物，減壓下干燥。得到8.8克的干的雷沙吉蘭堿固體，收率91.6%。測得該固體的熔點(diǎn)為38.2-38.4°C。實施例4-熔融結(jié)晶將6克由實施例1在蒸出甲苯后的獲得的糖漿狀的雷沙吉蘭堿溶于20ml的異丙醇。該溶液置于熱水浴中通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在12mbar真空下蒸發(fā)至溶劑被完全蒸出。再用20ml的異丙醇將該殘留物溶解，重復(fù)該蒸發(fā)過程。得到的殘留物置于室溫下數(shù)小時后自發(fā)結(jié)晶。固體結(jié)晶殘留物被確定為雷沙吉蘭堿。獲得了5.2克的固體結(jié)晶堿。收率是定量的。實施例5-往水中加入雷沙吉蘭的乙醇溶液2.4克由實施例1獲得的雷沙吉蘭堿溶于2.4克的乙醇中。攪拌下將此溶液滴加至5ml的冷水(0-5°C)中，在滴加過程中形成了白色沉淀。冷卻下攪拌該得到的混合物約30分鐘，然后過濾?？焖龠^濾，將固體產(chǎn)物在真空下干燥至恒重。得到2.15克的固體結(jié)晶雷沙吉蘭，收率89.6%。分析HPLC的色譜純度100%，HPLC含量99.0%。實施例6-往雷沙吉蘭的乙醇溶液中加入水3克由實施例1獲得的雷沙吉蘭堿溶于5ml的乙醇中。室溫下攪拌該溶液，并加入4.5ml的水。未發(fā)生沉淀。冷卻該得到的溶液，12°C時觀察到白色物質(zhì)的沉淀。將該混合物冷卻至0°C左右，在此溫度下攪拌30分鐘，然后過濾?？焖龠^濾，在過濾器上用水洗滌該固體產(chǎn)物，真空干燥。得到2.72克的固體結(jié)晶雷沙吉蘭，收率90.0%。分析HPLC的色譜純度100%，HPLC含量100.0%。實施例7-往水中加入雷沙吉蘭的異丙醇溶液8.2克由實施例1獲得的雷沙吉蘭堿溶于IOml的異丙醇中。室溫下攪拌該溶液，并加入Hml的水。未發(fā)生沉淀。冷卻該得到的溶液，17°C時觀察到白色物質(zhì)的沉淀。往該混合物中加入20ml的去離子水，將該混合物進(jìn)一步冷卻至0°C左右，在此溫度下攪拌30分鐘，然后過濾?？焖龠^濾。在過濾器上用水洗滌該固體產(chǎn)物，真空干燥。得到5.96克的固體結(jié)晶雷沙吉蘭，收率72.7%。分析HPLC的色譜純度100%，HPLC含量99.7%。實施例8-往雷沙吉蘭的異丙醇溶液中加入水批次A148克的雷沙吉蘭堿(48克來自實施例1，100克來自實施例2)溶于100.Oml的異丙醇中。將該溶液冷卻至17°C，在此溫度下加入252ml的水。將該溶液冷卻至10°C，投入固體雷沙吉蘭堿晶種。立即觀察到結(jié)晶發(fā)生。往該混合物中加入IOOml的水。將該混合物冷卻至1°C，在此溫度下攪拌30分鐘，然后過濾。在過濾器上用200ml水洗滌該固體產(chǎn)物，真空干燥。得到138.9克的固體結(jié)晶雷沙吉蘭，收率93.8%。敞口毛細(xì)管法測得的熔點(diǎn)為39.0-39.2"C。分析HPLC的色譜純度100%，HPLC含量98.5%。批次B將批次A的母液和洗滌液合并，有固體產(chǎn)物從該混合物中沉淀出來。利用過濾分離出黃色物質(zhì)，真空下干燥。得到1.5克的固體結(jié)晶雷沙吉蘭堿，收率1.0%。碰發(fā)現(xiàn)在實施例3-8所合成的固體結(jié)晶雷沙吉蘭堿具有高的純度。對所有批次的結(jié)晶雷沙吉蘭堿都測得同樣的熔點(diǎn)數(shù)值(利用差示掃描量熱法(DSC)為41°C，敞口毛細(xì)管法測得的熔點(diǎn)為38-40°C)。通過卡爾費(fèi)歇爾水分測定法(KF)和熱重分析法(TGA)發(fā)現(xiàn)低水平的揮發(fā)物(水分和殘留溶劑)。這表明結(jié)晶雷沙吉蘭堿是不吸濕的。發(fā)現(xiàn)結(jié)晶雷沙吉蘭堿完全溶于極性和非極性的溶劑-醇類，丙酮，乙酸乙酯，甲苯，二乙醚，二噁烷，己烷，和正庚烷。通過粉末X-ray衍射(XRD)和DSC法的分析，發(fā)現(xiàn)所有批次的固體雷沙吉蘭堿為高度結(jié)晶。特征XRD和傅立葉紅外(FTIR)圖譜以及可重現(xiàn)的窄的熔化范圍和焓顯示實施例3-8的所有實驗批次具有相同的多晶型組成。該晶形被指定為晶形I。所采用的X-ray衍射儀是kintagX-ray粉末衍射儀，型號VTRA，銅管，固態(tài)檢測器。樣品架圓形標(biāo)準(zhǔn)鋁樣品架，帶零本底石英盤，共振腔直徑25(直徑)*0.5(深)mm。掃描參數(shù)范圍2θ2-40°；掃描模式連續(xù)掃描；步進(jìn)長度0.05°；速度5°/分鐘。按照實施例4制備的樣品的峰值列于下表中。最特征的峰值用粗體字列出。權(quán)利要求1.含水量低于0.5%重量的結(jié)晶R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚滿。2.如權(quán)利要求1所述的結(jié)晶R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚滿，其含水量不高于0.06%重量。3.—種藥物組合物，該組合物包含含水量低于0.5%重量的R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚滿以及藥用可接受的載體。4.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，該組合物被配制用于口服。5.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，該組合物被配制用于經(jīng)皮應(yīng)用。6.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物為透皮貼劑。7.一種干燥固體R(+)_N-炔丙基-1-氨基茚滿的方法，該方法包括使固體R(+)-_炔丙基-1-氨基茚滿暴露于溫度在40°C以下和壓力在2-1013.3mbar之間適當(dāng)長的時間以干燥固體R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚滿。8.一種制備包含含水量為0.5%重量的R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚滿以及藥用可接受的載體的藥物組合物的方法，該方法包括a)在40°C以下的溫度下和壓力在2-1013.3mbar之間對固體R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚滿干燥適當(dāng)長的時間以干燥固體R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚滿；以及b)將由步驟a)獲得的干燥的R(+)_N-炔丙基-1-氨基茚滿與藥用可接受的載體合并在一起，從而制備藥物組合物。9.如權(quán)利要求7或8所述的方法，其特征在于，其干燥溫度在35°C以下。10.如權(quán)利要求7-9的任意一項所述的方法，其特征在于，其干燥溫度在25°C以下。11.如權(quán)利要求7-10的任意一項所述的方法，其特征在于，其干燥壓力高于20mbar。12.如權(quán)利要求7-11的任意一項所述的方法，其特征在于，其干燥時間至少為45小時。13.—種生產(chǎn)包含結(jié)晶R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚滿與至少一種藥用可接受載體的藥品驗證批次的方法，該方法包括a)生產(chǎn)一批該藥品；b)測定該批次的樣品的水分重量含量；以及c)僅當(dāng)該批次的結(jié)晶R(+)_N-炔丙基-1-氨基茚滿的含水量低于0.5%重量時，驗證該批次的分布。14.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，僅當(dāng)該批次的結(jié)晶R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚滿的含水量低于0.06%重量時，驗證該批次。15.一種生產(chǎn)結(jié)晶R(+)_N-炔丙基-1-氨基茚滿的方法，該方法包括a)純化R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚滿的鹽；b)將該純化的R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚滿鹽溶于水中形成溶液；c)將所述的溶液冷卻至0-15°C；d)將所述的溶液堿化至pH為9.5-12.5形成一懸浮液；以及e)將所述的結(jié)晶雷沙吉蘭R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚滿從該懸浮液中分離。16.如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，步驟a)包括i)將該R(+)_N-炔丙基-1-氨基茚滿鹽溶于水中形成溶液；)往該溶液中加入一種可溶于水的有機(jī)溶劑；iii)將該溶液冷卻至約0-10°C；以及iv)從該懸浮液中獲得純化的R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚滿鹽。17.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，相對于結(jié)晶之前的R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚滿，從步驟iv)所獲得的該純化的R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚滿鹽的光學(xué)純度有所提高。18.如權(quán)利要求15-17的任意一項所述的方法，其特征在于，該R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚滿鹽是酒石酸鹽。19.一種生產(chǎn)結(jié)晶R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚滿的方法，該方法包括a)獲得R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚滿在一種可溶于水的有機(jī)溶劑中的溶液；b)將該溶液與水合并在一起；c)將所述的溶液冷卻至0-20°C之間，形成結(jié)晶R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚滿；d)分離結(jié)晶R(+)_N-炔丙基-1-氨基茚滿；以及e)如果S(+)-N-炔丙基-1-氨基茚滿的量大于在步驟d)中所獲得的R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚滿總量的0.重量，則重復(fù)步驟a)-d)。20.如權(quán)利要求19所述的方法，其特征在于，該可溶于水的有機(jī)溶劑是一種醇。21.如權(quán)利要求20所述的方法，其特征在于，該所述的醇或是乙醇，或是異丙醇，或者是乙醇和異丙醇的混合物。22.如權(quán)利要求19-21的任意一項所述的方法，其特征在于，相對于結(jié)晶之前的R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚滿，該結(jié)晶R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚滿的光學(xué)純度有所提高。全文摘要披露了含水量低于0.5％重量的結(jié)晶R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚滿，和包含它的一種藥物組合物，以及制備和驗證的方法。同時還披露了固體雷沙吉蘭堿的制備方法。文檔編號A61K31/135GK102065853SQ200980123560公開日2011年5月18日申請日期2009年6月19日優(yōu)先權(quán)日2008年6月19日發(fā)明者冉那·本-戴維,安東·弗倫克爾申請人:泰華制藥工業(yè)有限公司