專利名稱：載藥的聚合物納米微粒及其制備和使用方法
載藥的聚合物納米微粒及其制備和使用方法相關(guān)申請(qǐng)本申請(qǐng)要求2008年6月16日提交的U. S. S. N. 61/061760 ；2008年10月16日提 交的 U. S. S. N. 61/105916 ；2008 年 10 月 20 日提交的 U. S. S. N. 61/106777 ；2009 年 4 月 15 日提交的 U. S. S. N. 61/169514 ；2009 年 5 月 4 日提交的 U. S. S. N. 61/175209 ；2008 年 6 月 16 日提交的 U. S. S. N61/061704 ；2009 年 4 月 15 日提交的 U. S. S. N. 61/169519 ；2009 年 5 月 4 日提交的 U. S. S. N. 61/175219 ；2008 年 6 月 16 日提交的 U. S. S. N. 61/061697 ；2008 年 8 月 12 日提交的 U. S. S. N. 61/088159 ；2009 年 4 月 15 日提交的 U. S. S. N. 61/169541 ；2009 年 5 月 4 日提交的 U. S. S. N. 61/175226 ；2009 年 4 月四日提交的 U. S. S. N. 61/173784 ；2009 年 5 月 29 日提交的 U. S. S. N. 61/182300 和 2009 年 4 月 29 日提交的 U. S. S. N. 61/173790 的優(yōu) 先權(quán)；它們中的每一個(gè)均通過引用整體并入本文。
背景技術(shù)：
長(zhǎng)期以來，已經(jīng)公認(rèn)將某些藥物遞送至患者(例如，靶向特定的組織或細(xì)胞類型 或靶向具體的疾病組織而非正常組織)的系統(tǒng)或控制藥物釋放的系統(tǒng)是有益的。例如，包含活性藥物和例如，靶向特定的組織或細(xì)胞類型或靶向特異性的疾病組 織而非正常組織的那些的治療劑，可以減少藥物在機(jī)體非靶向組織中的量。當(dāng)治療諸如癌 癥(其中希望細(xì)胞毒劑量的藥物遞送至癌細(xì)胞而不殺傷周圍的癌性組織)的病癥時(shí)，這是 特別重要的。有效的藥物靶向作用可以減少在抗癌治療中常見的不希望的和有時(shí)威脅生命 的副作用。此外，這種治療劑可以允許藥物到達(dá)某些它們以其它方式不能到達(dá)的組織。提供控制釋放和/或靶向療法的治療劑也必須能夠遞送有效量的藥物，所述藥物 在其它納米微粒遞送系統(tǒng)中是公知的限制。例如，它可以解決下述問題制備納米微粒系統(tǒng) (含有適當(dāng)量的藥物相關(guān)的各納米微粒)，同時(shí)保持所述納米微粒的尺寸足夠小，從而具有 有利的遞送特性。希望用高量的治療劑裝載納米微粒，而使用過高的藥物負(fù)荷(drug load) 的納米微粒制劑將產(chǎn)生對(duì)實(shí)際治療應(yīng)用而言過大的納米微粒。相應(yīng)地，存在對(duì)納米微粒治療劑和制備所述納米微粒方法的需求，它可以遞送治 療水平的藥物以治療疾病諸如癌癥，同時(shí)也減少患者的副作用。

發(fā)明內(nèi)容
在一方面，本發(fā)明提供治療性納米微粒，所述治療性納米微粒包括活性劑或治療 劑，例如紫杉烷和一、二或三種生物相容的聚合物。例如，本文公開治療性納米微粒，所述 治療性納米微粒包含約0. 2-約35重量百分比的治療劑；約10-約99重量百分比的聚乳 酸-嵌段-聚乙二醇共聚物或聚乳酸-共聚-聚乙醇酸-嵌段-聚乙二醇共聚物；和約0-約 50重量百分比的聚乳酸或聚乳酸-共聚-聚乙醇酸。示例性治療劑包括抗腫瘤藥劑，諸如 紫杉烷，例如多西他賽和可以包含約10-約30重量百分比的治療劑，例如，紫杉烷藥劑。公開的納米微粒的流體力學(xué)直徑可以是，例如，約60-約120nm或約70-約120nm。示例性治療性納米微粒可以包含約40-約90重量百分比的聚乳酸-聚乙二醇共聚物或約40-約80重量百分比的聚乳酸-聚乙二醇共聚物。這種聚乳酸-嵌段-聚 乙二醇共聚物可以包括具有約15-20kDa (或例如約15-約IOOkDa,例如約15-約80kDa) 的數(shù)均分子量的聚乳酸，和具有約2-約IOkDa,例如，約4-約6kDa的數(shù)均分子量的聚乙 二醇。例如，公開的治療性納米微?？梢园s70-約90重量百分比的PLA-PEG和約 15-約25重量百分比的多西他賽、或約30-約50重量百分比的PLA-PEGJ々30-約50重 量百分比的PLA或PLGA，和約15-約25重量百分比的多西紫杉醇(doxetaxel)。這種 PLA (聚乳酸)可以具有約5-約IOkDa的數(shù)均分子量。這種PLGA (聚乳酸-乙醇酸共聚物 (poly (lacticacid-co-glycolic acid)))可以具有約 8-約 12kDa 的數(shù)均分子量。公開的治療性納米微?？梢允欠€(wěn)定的(例如基本上保留大多數(shù)活性劑)，在25°C 保持至少5天，例如可以在體外(例如在蔗糖溶液中)保持穩(wěn)定超過5天。在另一個(gè)實(shí)施 方式中，當(dāng)將公開的微粒放置在室溫、或37°C的磷酸鹽緩沖溶液中時(shí)，它可以基本上立即釋 放低于約2%或低于約5%、或甚至低于約10%的治療劑。在一個(gè)實(shí)施方式中，公開的納米 微?？梢员Ａ舫叽绾?或分子量超過一周或一個(gè)月或更長(zhǎng)。在一些實(shí)施方式中，公開的納米微粒可以進(jìn)一步包含約0. 2-約10重量百分比的 PLA-PEG(其被靶向配體官能化)和/或可以包含約0. 2-約10重量百分比的聚乳酸-共 聚-聚乙醇酸-嵌段-PEG (其被靶向配體官能化)。在一些實(shí)施方式中，這種靶向配體可以 共價(jià)結(jié)合至PEG，例如，經(jīng)由亞烷基連接子(alkylene linker)結(jié)合至PEG，例如PLA-PEG-亞 烷基-GL2。例如，公開的納米微?？梢园s0. 2-約10摩爾百分比的PLA-PEG-GL2或聚 乳酸-共聚-聚乙醇酸-PEG-GL2。應(yīng)當(dāng)理解參考PLA-PEG-GL2或PLGA-PEG-GL2涉及下述
部分可以包含將PEG連接至GL2的亞烷基連接子(例如C1-C2tl，例如，(CH2)5) 的納米微?？梢允沁x自下述的聚合物化合物
權(quán)利要求
1.治療性納米微粒，包含約0. 2-約35重量百分比的治療劑；約10-約99重量百分比的二嵌段聚乳酸-聚乙二醇共聚物或二嵌段聚乳酸-共聚-聚 乙醇酸-聚乙二醇共聚物；和約0-約75重量百分比的聚乳酸或聚乳酸-共聚-聚乙醇酸。
2.權(quán)利要求1的治療性納米微粒，其中所述治療劑是紫杉烷。
3.權(quán)利要求1的治療性納米微粒，其中所述治療劑是長(zhǎng)春花生物堿。
4.權(quán)利要求3的治療性納米微粒，其中所述治療劑是長(zhǎng)春新堿或長(zhǎng)春瑞濱。
5.權(quán)利要求1的治療性納米微粒，其中所述治療劑是mTOR抑制劑。
6.權(quán)利要求5的治療性納米微粒，其中所述治療劑是西羅莫司、坦羅莫司或依維莫司。
7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的治療性納米微粒，其中所述治療性納米微粒的流體力學(xué)直 徑是約60-約120nm。
8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的治療性納米微粒，其中所述流體力學(xué)直徑是約70-約 120nm。
9.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的治療性納米微粒，其中所述治療性納米微粒在25°C基本上 保留治療劑至少5天。
10.權(quán)利要求1-2或7-9中任一項(xiàng)的治療性納米微粒，包含約10-約20重量百分比的 紫杉烷藥劑。
11.權(quán)利要求1、3、4或7-9中任一項(xiàng)的治療性納米微粒，包含約10-約20重量百分比 的長(zhǎng)春花生物堿。
12.權(quán)利要求1或5-9中任一項(xiàng)的治療性納米微粒，包含約10-約20重量百分比的西羅莫司。
13.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的治療性納米微粒，包含約40-約90重量百分比的聚乳 酸-聚乙二醇共聚物。
14.權(quán)利要求13的治療性納米微粒，其中所述聚乳酸-聚乙二醇共聚物包含具有約 15-100kDa的數(shù)均分子量的聚乳酸和具有約2-約IODa的數(shù)均分子量的聚乙二醇。
15.權(quán)利要求13的治療性納米微粒，其中所述聚乳酸-聚乙二醇共聚物包含具有約 15-20kDa的數(shù)均分子量的聚乳酸和具有約4-約6kDa的數(shù)均分子量的聚乙二醇。
16.權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的治療性納米微粒，其中當(dāng)所述微粒被放置在室溫的磷酸 鹽緩沖溶液中時(shí)，它在1小時(shí)內(nèi)基本上立即釋放低于約5%的治療劑。
17.權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的治療性納米微粒，其中當(dāng)所述微粒被放置在室溫的磷酸 鹽緩沖溶液中時(shí)，它在M小時(shí)內(nèi)基本上立即釋放低于約10%的治療劑。
18.權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的治療性納米微粒，其中當(dāng)所述微粒被放置在37°C的磷酸 鹽緩沖溶液中時(shí)，它基本上立即釋放低于約10%的治療劑。
19.權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)的治療性納米微粒，包含約30-約50重量百分比的 PLA-PEGJ々30-約50重量百分比的PLA或PLGA和約15-約25重量百分比的活性劑。
20.權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)的治療性納米微粒，其中所述PLA具有約5-約IOkDa的數(shù) 均分子量。
21.權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)的治療性納米微粒，其中所述PLA具有約5-約IOOkDa的數(shù)均分子量。
22.權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)的治療性納米微粒，其中所述PLGA具有約8-約12kDa的數(shù)均分子量。
23.權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)的治療性納米微粒，其中所述PLGA具有約8-約IOOkDa的數(shù)均分子量。
24.權(quán)利要求1-23中任-30重量百分比的PLA-PEG。
25.權(quán)利要求1-23中任-30重量百分比的聚乳酸-共聚-聚乙醇酸-PEG。
26.權(quán)利要求M或25的治療性納米微粒，其中所述靶向配體共價(jià)結(jié)合至PEGc-項(xiàng)的治療性納米微粒，還包含被靶向配體官能化的約0. 2-約-項(xiàng)的治療性納米微粒，還包含被靶向配體官能化的約0. 2-約
27.權(quán)利要求1-23中任一 10重量百分比的PLA-PEG。
28.權(quán)利要求1-27中任-項(xiàng)的治療性納米微粒，還包含被靶向配體官能化的約0. 2-約-項(xiàng)的治療性納米微粒，還包含約0. 2-約10摩爾百分比的PLA-PEG-GL2或聚乳酸-共聚-聚乙醇酸-PEG-GL2。
29.權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)的治療性納米微粒，還包含選自下述的聚合物化合物
30.權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)的治療性納米微粒，還包含由下式表示的聚合物化合物
31.治療性納米微粒，包含約0. 2-約35重量百分比的治療劑；約30-約99重量百分比的聚乳酸-聚乙二醇共聚物或聚乳酸-共聚-聚乙醇酸-聚 乙二醇共聚物；約O-約50重量百分比的聚乳酸或聚乳酸-共聚-聚乙醇酸；和 約0. 2-約10重量百分比的PLA-PEG-GL2或聚乳酸-共聚-聚乙醇酸-PEG-GL2。
32.權(quán)利要求31的治療性納米微粒，其中所述PLA-PEG-GL2包含具有約10，OOODa-約 20，OOODa的數(shù)均分子量的聚乳酸和具有約4，000-約8，000的數(shù)均分子量的聚乙二醇。
33.權(quán)利要求32的治療性納米微粒，包含選自下述的聚合物化合物
34.權(quán)利要求33的治療性納米微粒，其中y是0。
35.權(quán)利要求33或34的治療性納米微粒，其中χ是約170-約沈0。
36.權(quán)利要求31-35中任一項(xiàng)的治療性納米微粒，其中ζ是約80-約130。
37.權(quán)利要求31-36中任一項(xiàng)的治療性納米微粒，其中PLA-PEG-GL2由下式表示
38.權(quán)利要求1-37中任一項(xiàng)的治療性納米微粒，還包含脂肪醇。
39.權(quán)利要求38的治療性納米微粒，其中所述脂肪醇是鯨蠟醇。
40.組合物，包含權(quán)利要求1-39中任一項(xiàng)的多個(gè)納米微粒，和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
41.權(quán)利要求39的組合物，包含低于約IOppm的鈀。
42.藥物組合物，包含多個(gè)聚合物納米微粒，各包含約0. 2-約35重量百分比的治療劑，約70-約99重量百分 比的生物相容的聚合物，和任選地脂肪醇；其中所述生物相容的聚合物選自a)聚乳酸-聚 乙二醇共聚物；b)聚乳酸-共聚-聚乙醇酸-聚乙二醇共聚物；c)a)或b)和聚乳酸或聚乳 酸-共聚-乙醇酸共聚物的組合；和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
43.權(quán)利要求42的藥物組合物，其中所述藥學(xué)上可接受的賦形劑是蔗糖。
44.權(quán)利要求43的藥物組合物，其中當(dāng)所述納米微粒被放置在25°C的磷酸鹽緩沖溶液 中一個(gè)小時(shí)時(shí)，它釋放低于約10%的紫杉烷藥劑。
45.權(quán)利要求42-44中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述納米微粒在25°C基本上保留治 療劑至少5天。
46.權(quán)利要求42-45中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述治療劑選自多西他賽、長(zhǎng)春新 堿、長(zhǎng)春瑞濱、西羅莫司和tersirolimus。
47.納米微粒配制劑，包含權(quán)利要求1-39中任一項(xiàng)的多個(gè)納米微粒；蔗糖；和水。
48.權(quán)利要求47的納米微粒配制劑，其中所述納米微粒/蔗糖/水是約5-10% /10-35% /60-90% (w/w/w)。
49.適用于治療實(shí)體瘤的在治療上可接受的納米微粒，包含
50.權(quán)利要求49的在治療上可接受的納米微粒，其中所述活性劑選自mTOR抑制劑、紫 杉烷或長(zhǎng)春花生物堿。
51.治療前列腺或乳腺癌的方法，包括給予有此需要的患者有效量的權(quán)利要求1-50中 任一項(xiàng)的任意治療性納米微粒或組合物。
52.治療前列腺或乳腺癌的方法，包括給予有此需要的患者有效量的治療性納米微粒， 所述治療性納米微粒包含約0. 2-約35重量百分比的多西紫杉醇；約30-約90重量百分比的聚乳酸-聚乙二醇共聚物或聚乳酸-共聚-聚乙醇酸-聚 乙二醇共聚物；任選地，約5-約75重量百分比的聚乳酸或聚乳酸-共聚-聚乙醇酸；和 約0. 2-約10重量百分比的PLA-PEG-GL2或聚乳酸-共聚-聚乙醇酸-PEG-GL2。
全文摘要
本發(fā)明涉及納米微粒，所述納米微粒具有約0.2-約35重量百分比的治療劑；和約10-約99重量百分比的生物相容的聚合物諸如二嵌段聚乳酸-聚乙二醇。本發(fā)明的其他方面包括制備這種納米微粒的方法。
文檔編號(hào)A61K31/337GK102099016SQ200980128123
公開日2011年6月15日 申請(qǐng)日期2009年6月16日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月16日
發(fā)明者G·特羅亞諾, J·賴特, J·赫卡馳, M·M·阿里, S·E·扎勒 申請(qǐng)人:佰恩德生物科學(xué)股份有限公司