專利名稱：胞苷類似物的口服制劑和其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了用于在個(gè)體中口服給予的含有胞苷類似物或其鹽、溶劑化物、水合 物、前體和/或衍生物的藥物制劑。本發(fā)明還提供了制造所述制劑的方法和使用所述制劑 來治療疾病和紊亂，包括癌癥、與異常細(xì)胞增殖相關(guān)的紊亂、血液紊亂和免疫紊亂的方法。
III.
背景技術(shù)：
癌癥是全球主要的公共健康問題，僅在美國2005年就預(yù)計(jì)有大約570，000癌癥相 關(guān)的死亡。參見，例如，Jemal等人，CA Cancer J. Clin. 55(1) 10-30 (2005)。許多類型的 癌癥已在醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中記載。例子包括血液癌、骨癌、肺癌(例如，非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺 癌)、結(jié)腸癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、腦癌和腸癌。隨著一般人口老化和隨著癌癥新形式 的發(fā)展，癌癥的發(fā)病率持續(xù)攀升。持續(xù)需要存在治療癌癥個(gè)體的有效治療方法。骨髓增生異常綜合征(MDS)指多種造血干細(xì)胞紊亂。MDS影響大約40，000-50, 000 美國人口和75，000-85, 000歐洲個(gè)體。由于產(chǎn)生無效的血細(xì)胞，MDS的特征在于細(xì)胞骨髓形 態(tài)和成熟受損(骨髓異常形成)、外周血細(xì)胞減少和發(fā)展成急性白血病的可變風(fēng)險(xiǎn)。參見， 例如，The Merck Manual 953 (第 17 版，1999) ；List 等人，J. Clin. Oncol. 8 1424 (1990)。由于在一個(gè)或多個(gè)造血系中存在發(fā)育不良變化，包括在骨髓、紅血球和巨核細(xì)胞 系列中的發(fā)育不良變化，因此MDS被歸類在一起。這些變化在這三個(gè)譜系的一個(gè)或多個(gè)中 導(dǎo)致血細(xì)胞減少?；糓DS的患者可能會(huì)發(fā)展與貧血病、嗜中性白血球減少癥(感染)和/ 或血小板減少癥(出血)相關(guān)的并發(fā)癥。約10% 約70%的患MDS者可能會(huì)發(fā)展急性白 血病。在MDS的早期階段，血細(xì)胞減少的主要原因是增加的程序性細(xì)胞死亡(凋亡)。隨 著疾病進(jìn)展并轉(zhuǎn)化成白血病，白血病細(xì)胞的增殖壓制了健康的骨髓。在具有無痛疾病表現(xiàn) 和其他侵略性表現(xiàn)的一些病例中，該疾病過程不同于轉(zhuǎn)化為白血病急性形式的極短臨床過 程。多數(shù)高危MDS人群最終經(jīng)歷骨髓衰竭。在發(fā)展成AML之前，高達(dá)50%的MDS患者死于 并發(fā)癥，如感染或出血。通過考慮患者的過往病史來定義原發(fā)性和次發(fā)性MDS:與化療、放射治療或接觸 有毒物質(zhì)的專業(yè)治療相關(guān)的以往治療是描繪從原發(fā)性MDS到次發(fā)性MDS (sMDS)的因素。在 細(xì)胞遺傳學(xué)分析上，兩者之間的一個(gè)區(qū)別是異常核型的復(fù)雜性，單染色體畸變是典型的原 發(fā)性MDS，而多種變化更為頻繁地在次發(fā)性紊亂中看到。一些藥物可能有具體的目標(biāo)，如羥 基脲針對(duì)17p，拓?fù)洚悩?gòu)體酶抑制劑針對(duì)llq23和21q22。MDS的惡性細(xì)胞的遺傳變化主要 導(dǎo)致遺傳物質(zhì)的損失，包括可能的腫瘤抑制基因。 禾4·白勺 Bll^ 只，F(xiàn)rench-American-British (FAB) Cooperative Group, MDS分為五個(gè)亞 類，使它們與急性骨髓性白血病相區(qū)別。參見，例如，The Merck Manual 954(第 17 版，1999) ；Bennett J. Μ.等人，Ann. Intern. Med.，103 (4) :620_5(1985)和 Besa Ε. C, Med. Clin. North Am. 76 (3) :599_617 (1992)。在所有亞型中發(fā)現(xiàn)患者骨髓細(xì)胞增中的基本 三系發(fā)育不良變化?？梢垣@得關(guān)于MDS的病理學(xué)、某些MDS分類體系統(tǒng)以及治療和控制MDS 的特定方法的信息。參見，例如，美國專利號(hào)7，189，740(2007年3月13日授予)，其全部內(nèi) 容通過參考并入本文。核苷類似物臨床上已用于治療病毒感染和癌癥。大多數(shù)核苷類似物被分為抗-代 謝物。在其進(jìn)入細(xì)胞后，核苷類似物接著磷酸化成核苷5'-單磷酸酯、二磷酸酯和三磷酸 酯。5-氮雜胞苷(National Service Center 名稱為 NSC-102816 ;CAS 登記號(hào)為 320-67-2)，也稱作阿扎胞苷(azacitidine)、AZA或4-氨基-D-呋喃核糖基-1,3, 5-三嗪-2(1Η)_酮，目前市場(chǎng)上作為藥品VIDAZA 出售。5-氮雜胞苷是核苷類似物，更 具體而言是胞苷類似物。5-氮雜胞苷是其相關(guān)的天然核苷，即胞苷的拮抗劑。5-氮雜胞苷 和5-氮雜-2'-脫氧胞苷(也稱作地西他濱，脫氧胞苷的類似物)也是脫氧胞苷的拮抗 齊U。這些胞苷類似物與其相關(guān)的天然核苷之間的結(jié)構(gòu)差異是在胞嘧啶環(huán)的位置5處存在代 替碳的氮。5-氮雜胞苷可被定義為具有分子式C8H12N4O5,分子量為244. 21克/摩爾，并具
有以下結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.一種用于口服給予的含有治療有效量的5-氮雜胞苷的藥物組合物，其中所述組合 物在口服給予至個(gè)體后基本在胃中釋放5-氮雜胞苷。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其是立即釋放組合物。
3.如權(quán)利要求1所述的組合物，其是非腸溶衣的。
4.如權(quán)利要求1所述的組合物，其是片劑。
5.如權(quán)利要求1所述的組合物，其是膠囊。
6.如權(quán)利要求1所述的組合物，還含有選自甘露醇、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮和硬脂酸 鎂的賦形劑。
7.如權(quán)利要求1所述的組合物，還含有滲透促進(jìn)劑。
8.如權(quán)利要求7所述的組合物，其中所述滲透促進(jìn)劑是d-α -生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯。
9.如權(quán)利要求8所述的組合物，其中d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯在制劑中占 所述制劑總重量的約2重量％。
10.如權(quán)利要求1所述的組合物，其基本不合胞苷脫氨酶抑制劑。
11.如權(quán)利要求1所述的組合物，其基本不合四氫尿苷。
12.如權(quán)利要求1所述的組合物，其還含有額外治療劑。
13.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中5-氮雜胞苷的量為至少約40mg。
14.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中5-氮雜胞苷的量為至少約400mg。
15.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中5-氮雜胞苷的量為至少約lOOOmg。
16.如權(quán)利要求1所述的組合物，其在口服給予至個(gè)體后實(shí)現(xiàn)曲線下面積值為至少約 200ng-hr/mLo
17.如權(quán)利要求1所述的組合物，其在口服給予至個(gè)體后實(shí)現(xiàn)曲線下面積值為至少約 400ng-hr/mLo
18.如權(quán)利要求1所述的組合物，其在口服給予至個(gè)體后實(shí)現(xiàn)最大血漿濃度為至少約 100ng/mLo
19.如權(quán)利要求1所述的組合物，其在口服給予至個(gè)體后實(shí)現(xiàn)最大血漿濃度為至少約 200ng/mLo
20.如權(quán)利要求1所述的組合物，其在口服給予至個(gè)體后實(shí)現(xiàn)達(dá)到最大血漿濃度的時(shí) 間小于約180分鐘。
21.如權(quán)利要求1所述的組合物，其在口服給予至個(gè)體后實(shí)現(xiàn)達(dá)到最大血漿濃度的時(shí) 間小于約90分鐘。
22.如權(quán)利要求1所述的組合物，其在口服給予至個(gè)體后實(shí)現(xiàn)達(dá)到最大血漿濃度的時(shí) 間小于約60分鐘。
23.一種用于口服給予的含有治療有效量的5-氮雜胞苷的藥物組合物，其基本在胃中 釋放5-氮雜胞苷并在口服給予后實(shí)現(xiàn)曲線下面積值為至少約200ng-hr/mL。
24.一種用于口服給予的含有治療有效量的5-氮雜胞苷的藥物組合物，其基本在胃中 釋放5-氮雜胞苷并在口服給予后實(shí)現(xiàn)曲線下面積值為至少約400ng-hr/mL。
25.一種用于口服給予的含有治療有效量的5-氮雜胞苷的藥物組合物，其基本在胃中 釋放5-氮雜胞苷并在口服給予后實(shí)現(xiàn)最大血漿濃度為至少約lOOng/mL。
26.一種用于口服給予的含有治療有效量的5-氮雜胞苷的藥物組合物，其基本在胃中 釋放5-氮雜胞苷并在口服給予后實(shí)現(xiàn)最大血漿濃度為至少約200ng/mL。
27.一種用于口服給予的含有治療有效量的5-氮雜胞苷的藥物組合物，其基本在胃中 釋放5-氮雜胞苷并在口服給予后實(shí)現(xiàn)達(dá)到最大血漿濃度的時(shí)間小于約180分鐘。
28.一種用于口服給予的含有治療有效量的5-氮雜胞苷的藥物組合物，其基本在胃中 釋放5-氮雜胞苷并在口服給予后實(shí)現(xiàn)達(dá)到最大血漿濃度的時(shí)間小于約90分鐘。
29.如權(quán)利要求23-28中任一項(xiàng)所述的組合物，其是單一單位劑型。
30.如權(quán)利要求四所述的組合物，其是非腸溶衣的。
31.如權(quán)利要求四所述的組合物，其是片劑。
32.如權(quán)利要求四所述的組合物，其是膠囊。
33.一種治療患有與異常細(xì)胞增殖相關(guān)的疾病的個(gè)體的方法，包括口服給予個(gè)體含有 治療有效量的5-氮雜胞苷的藥物組合物，其中所述組合物在口服給予至個(gè)體后基本在胃 中釋放5-氮雜胞苷。
34.如權(quán)利要求33所述的方法，其中所述疾病是骨髓增生異常綜合征。
35.如權(quán)利要求33所述的方法，其中所述疾病是急性骨髓性白血病。
36.如權(quán)利要求33所述的方法，其中所述疾病是非小細(xì)胞肺癌。
37.如權(quán)利要求33所述的方法，其中所述疾病是卵巢癌。
38.如權(quán)利要求33所述的方法，其中所述疾病是胰腺癌。
39.如權(quán)利要求33所述的方法，其中所述疾病是結(jié)腸直腸癌。
40.如權(quán)利要求33所述的方法，其中所述方法還包括共同給予有此需要的個(gè)體額外治 療劑。
41.如權(quán)利要求33所述的方法，其中所述組合物是立即釋放組合物。
42.如權(quán)利要求33所述的方法，其中所述組合物還含有滲透促進(jìn)劑。
43.如權(quán)利要求42所述的方法，其中所述滲透促進(jìn)劑是d-α -生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯。
44.如權(quán)利要求43所述的方法，其中d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯在制劑中占 所述制劑總重量的約2重量％。
45.如權(quán)利要求33所述的方法，其中所述方法還包括不共同給予胞苷脫氨酶抑制劑與 胞苷類似物。
46.如權(quán)利要求33所述的方法，其中所述組合物是單一單位劑型。
47.如權(quán)利要求33所述的方法，其中所述組合物非腸溶衣的。
48.如權(quán)利要求33所述的方法，其中所述組合物是片劑。
49.如權(quán)利要求33所述的方法，其中所述組合物是膠囊。
50.如權(quán)利要求33所述的方法，其中所述組合物還含有選自甘露醇、微晶纖維素、交聯(lián) 聚維酮和硬脂酸鎂的賦形劑。
51.如權(quán)利要求33所述的方法，其中5-氮雜胞苷的量為至少約40mg。
52.如權(quán)利要求33所述的方法，其中5-氮雜胞苷的量為至少約400mg。
53.如權(quán)利要求33所述的方法，其中5-氮雜胞苷的量為至少約lOOOmg。
54.如權(quán)利要求33所述的方法，其在口服給予至個(gè)體后實(shí)現(xiàn)曲線下面積值為至少約200ng-hr/mLo
55.如權(quán)利要求33所述的方法，其在口服給予至個(gè)體后實(shí)現(xiàn)曲線下面積值為至少約 400ng-hr/mLo
56.如權(quán)利要求33所述的方法，其在口服給予至個(gè)體后實(shí)現(xiàn)最大血漿濃度為至少約 100ng/mLo
57.如權(quán)利要求33所述的方法，其在口服給予至個(gè)體后實(shí)現(xiàn)最大血漿濃度為至少約 200ng/mLo
58.如權(quán)利要求33所述的方法，其在口服給予至個(gè)體后實(shí)現(xiàn)達(dá)到最大血漿濃度的時(shí)間 小于約180分鐘。
59.如權(quán)利要求33所述的方法，其在口服給予至個(gè)體后實(shí)現(xiàn)達(dá)到最大血漿濃度的時(shí)間 小于約90分鐘。
60.一種含有治療有效量的5-氮雜胞苷的藥物組合物，其中所述組合物用于治療與異 常細(xì)胞增殖相關(guān)的疾病或紊亂，其中所述組合物制備成用于口服給予，且其中所述組合物 制備成用于基本在胃中釋放5-氮雜胞苷。
61.如權(quán)利要求60所述的藥物組合物，其中5-氮雜胞苷的量為約40mg、約400mg或約 lOOOmg。
62.如權(quán)利要求60所述的藥物組合物，其中所述組合物制備成在口服給予后實(shí)現(xiàn)曲線 下面積值為至少約200ng-hr/mL或400ng_hr/mLo
63.如權(quán)利要求60所述的藥物組合物，其中所述組合物制備成在口服給予后實(shí)現(xiàn)最大 血漿濃度為至少約100ng/mL或200ng/mL。
64.如權(quán)利要求60所述的藥物組合物，其中所述組合物制備成在給予后實(shí)現(xiàn)達(dá)到最大 血漿濃度的時(shí)間小于約60分鐘或90分鐘。
65.如權(quán)利要求60 64中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述組合物制備成立即釋放 組合物的形式。
66.如權(quán)利要求60 64中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述組合物制備成用于與額 外治療劑聯(lián)合口服給予。
67.如權(quán)利要求60 64中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述疾病或紊亂是骨髓增生 異常綜合征或急性骨髓性白血病。
68.如權(quán)利要求60 64中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述組合物是單一單位劑型。
69.如權(quán)利要求60 64中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述組合物是片劑或膠囊。
70.如權(quán)利要求60 64中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述組合物還含有選自甘露 醇、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮和硬脂酸鎂的賦形劑。
71.5-氮雜胞苷用于制備用來治療與異常細(xì)胞增殖相關(guān)的疾病的藥物組合物的用 途，其中所述組合物制備成用于口服給予，且其中所述組合物制備成用于基本在胃中釋放 5-氮雜胞苷。
72.如權(quán)利要求71所述的用途，其中所述疾病是骨髓增生異常綜合征或急性骨髓性白 血病。
73.如權(quán)利要求71或72所述的用途，其中5-氮雜胞苷的量為約40mg、約400mg或約lOOOmg。
74.如權(quán)利要求71 73中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述組合物制備成用于立即釋放。
全文摘要
本發(fā)明提供口服給予的含有胞苷類似物的藥物組合物，其中所述組合物基本在胃中釋放胞苷類似物。本發(fā)明還提供使用本發(fā)明提供的口服制劑治療疾病和紊亂的方法。
文檔編號(hào)A61K9/20GK102099018SQ200980127929
公開日2011年6月15日 申請(qǐng)日期2009年5月14日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月15日
發(fā)明者杰伊·托馬斯·巴克斯特倫, 杰弗里·B·埃特爾, 梅·拉伊 申請(qǐng)人:細(xì)胞基因公司