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      苯并氮雜衍生物及其作為組胺h3拮抗劑的用途的制作方法

      文檔序號(hào):989303閱讀:220來源:國(guó)知局
      專利名稱:苯并氮雜衍生物及其作為組胺h3拮抗劑的用途的制作方法
      述方法包括一種具有以下結(jié)構(gòu)式的被保護(hù)的中間體在催化劑存在的情況下與一種醛Z-CHO 的反應(yīng)
      n、Z、X、Rl、R2和R3具有與權(quán)利要求1中相同的意思,并且其中表示一種胺保護(hù)基團(tuán)。苯并氮雜衍生物及其作為組胺H3拮抗劑的用途本發(fā)明涉及化合物及其用途,并且具體地涉及具有苯并氮雜(benzaz印ine)骨架 的化合物及其在與組胺H3受體相關(guān)的病癥的預(yù)防或處理中的治療用途。H3受體是1983年首次在藥理學(xué)上被鑒別為一種調(diào)節(jié)組胺生成的自身受體(1)。稍 后在1999年該受體被克隆( 。該受體是一種組成型活性的G蛋白偶聯(lián)受體,主要在中樞 系統(tǒng)(CNQ中表達(dá)并在中樞及末梢調(diào)節(jié)多種CNS功能。該受體在CNS神經(jīng)元的突觸前末端 表達(dá)并充當(dāng)神經(jīng)遞質(zhì)(如組胺、乙酰膽堿、去甲腎上腺素、5-羥色胺和多巴胺)釋放的一種 負(fù)向調(diào)節(jié)劑(3)。因此,H3受體調(diào)節(jié)多種神經(jīng)遞質(zhì)釋放的能力已經(jīng)使研究加速進(jìn)入拮抗劑 /反相激動(dòng)劑的開發(fā),其在行為和生理病癥中具有潛力,所述行為和生理病癥例如CNS障礙 諸如昏睡病,失眠、認(rèn)知或注意的障礙,疼痛和食物攝取的抑制。組胺能神經(jīng)元位于下丘腦后部的結(jié)節(jié)乳頭體核中,并將其軸突伸入包括下丘腦、 丘腦、大腦皮層、扁桃體和隔膜的大腦區(qū)域。組胺能神經(jīng)元的活性與睡眠/覺醒周期緊密相 關(guān),并且文獻(xiàn)中大量報(bào)道基于對(duì)已知的H3受體拮抗劑以及其在動(dòng)物模型中的作用的研究, 已經(jīng)證實(shí)H3受體在認(rèn)知和睡眠/覺醒周期相關(guān)的過程中發(fā)揮作用0,5,6)。H3拮抗劑化 合物A-349821當(dāng)前處于臨床前開發(fā)中,并已經(jīng)被證實(shí)在大鼠中有提高認(rèn)知的作用(7)。組胺能系統(tǒng)是下丘腦中來普汀(1印tin)信號(hào)傳導(dǎo)的靶標(biāo)之一。已知的H3拮抗劑 clobenpropit增加小鼠下丘腦中組胺的釋放,并且在瘦的和肥胖的小鼠中都具有減少能量 攝取的作用(8)。H3受體在肥胖癥中的作用已經(jīng)通過用拮抗劑噻普酰胺(thioperamide) 和ciproxifan的研究以及最近用非咪唑化合物的研究進(jìn)一步證實(shí)(10)。非選擇性的拮抗劑噻普酰胺在大量急性疼痛模型中具有抗傷害感受作用(11)。H3 拮抗劑已經(jīng)被提議用于神經(jīng)性疼痛的治療(12)。另外,GSK207040和GSK3344^是對(duì)大鼠 和人H3受體顯示高親和力的選擇性非咪唑H3拮抗劑化合物。兩種化合物均減少大鼠體內(nèi) 觸覺異常性疼痛,表明H3拮抗劑在神經(jīng)性疼痛的治療中具有治療潛力(13)。為了鑒別具有改善的類藥性的化合物,非咪唑化合物的研究已經(jīng)處于研究的最前 沿,例如A-349821(7)和GSK207040/GSK334429 (13)。ABT-239當(dāng)前正在被研究用于注意缺 陷障礙[伴多動(dòng)]、阿爾茨海默氏癥和精神分裂癥(14)。W005/123723.W006/018260和W005/058837公開了聲稱可用于神經(jīng)學(xué)障礙和精神 病學(xué)障礙的治療的H3拮抗劑苯并氮雜衍生物。W005/058328公開了聲稱可用于CNS障礙諸 如精神分裂癥和抑郁癥的治療的多巴胺D3受體苯并氮雜衍生物。W002/40471也公開可用 作多巴胺D3受體的調(diào)節(jié)劑的苯并氮雜衍生物。US2003/0158177公開了聲稱可用于肥胖癥 治療的黑色素濃集激素拮抗劑。臨床上需要產(chǎn)生更多種類的證實(shí)有改善的類藥性的H3拮抗劑和/或反相激動(dòng)劑 ⑶。依照本發(fā)明的一個(gè)第一方面,提供一種具有結(jié)構(gòu)式1的化合物
      權(quán)利要求
      [接上頁(yè)](72)發(fā)明人大川友洋佐佐木滿后藤美香 G · A ·肖維爾 M-R-特奧C07D 405/14{200&. 01) C07D 409/12{2QQ&. 01) C07D 409/14 {2^. 01) C07D 4 3/ 2{200&. 01) C07D 417/12 {2^. 01) A61K 31/55(M)&. 01) A61P 25/18 01)(51) Int. Cl.C07D 401/12 {2^. 01) C07D 401/14 {2^. 01) C07D 403/12 {2^. 01) C07D 405/12(2·. 01)(57)摘要地由一種或多種可相同或不同的取代基取代,并 且所述取代基選自鹵素、羥基、Cm烷基、C M烷 氧基、氰基、氨基、=0或三氟甲基;并且其中選 自-Y-芳基、-Y-雜芳基、-Y-c3_8環(huán)烷基和-Y-雜 環(huán)基的Z的取代基可任選地由一種或多種選自= 0、羥基、氰基、硝基、鹵素、鹵代(V6燒基和c 烷 基的取代基所取代;并且其中,當(dāng)A為CV4亞烷基 時(shí),所述環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基基團(tuán)1 (如 一種雜環(huán)基團(tuán)Z)至少由羥基、0&或=0取代■’ 并且其中,當(dāng)A為C0N(R2)時(shí),η為1 ;或者其可 藥用鹽或酯,條件是當(dāng)A為-CO-,Rl為CH3、C3_8 環(huán)烷基取代的Cm亞烷基或正丁基,η為0且X 為-CH2CH2-時(shí),Z不是N-芐基取代的4-哌啶基、 N-(3-氟芐基)-取代的4-哌啶基或N-乙?;?代的4-哌啶基;當(dāng)A為-0C(0)-,Rl為環(huán)丁基,η 為0且X為-CH2CH2-時(shí),Z不是H ;當(dāng)A為-OC (0) -, Rl為正丙基,η為0且X為-CH2-時(shí),Z不是H ;和 當(dāng)A為-CO-,Rl為CH3,η為0且X為CH2時(shí),Z不 是H0
      1. 一種具有以下結(jié)構(gòu)式的化合物
      2.權(quán)利要求1的化合物,其中R1為CV6烷基、C3_8環(huán)烷基-Cu亞烷基或C3_8環(huán)烷基, 每個(gè)所述基團(tuán)任選地由一個(gè)或兩個(gè)鹵素、羥基或CV6烷氧基(例如甲氧基)取代;或Rl為 雜環(huán)基,任選地由羥基、Cp6烷氧基或Cp6烷基取代;η為0、1或2 ;A 為-N(R2)C0-、-OC (0)-、-CON (R2)-、-CO-、-C (R2) (0R3)-、C1^4 亞烷基、_C(= N-0-R3)-或-C ( = CHR3)-;R2和R3各自獨(dú)立地為H或Cp6烷基;或者,當(dāng)A為-N(R2) CO-并且X不存在時(shí),R2可與相鄰的氮原子和Z —起形成一個(gè)含N 的且可任選地被1至3個(gè)鹵原子或氨基甲?;〈碾s環(huán)基團(tuán)X不存在或者為Cy亞烷基或C2_4亞烯基,每個(gè)所述基團(tuán)可任選地由Cy烷基基團(tuán)取代;Z為芳基、雜芳基、C3_8環(huán)烷基或雜環(huán)基, 每個(gè)所述基團(tuán)可任選地被以下基團(tuán)取代(1)一個(gè)選自-Y-芳基、-Y-雜芳基、-Y-雜環(huán)基和-Y-c3_8環(huán)烷基的基團(tuán),其中Y表示一個(gè)鍵、0、NR14或CV6亞烷基,并且所述芳基選自苯基,所述雜芳基選自三 唑基、噻唑基、噻吩基和吡唑基,所述雜環(huán)基選自嗎啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基和吡咯烷 基,并且所述C3_8環(huán)烷基選自環(huán)丁基或環(huán)丙基;或(2)—至三個(gè)選自以下的取代基C1^6烷基、鹵素、鹵代Ch6烷基、氰基、氨基、CV6烷氧基、Ch6烷基-羰基、羥基取代的Ch6 烷基-羰基、c3_8環(huán)烷基-羰基、羧基、C1^6烷氧基-羰基、氨基甲?;?、C1^6烷基-氨基甲酰 基;Cp6烷基氨基和=0;或當(dāng)X存在時(shí)Z可為H,或當(dāng)X不存在且A為-C (R2) (0R3)-或-N (R2) CO-時(shí)Z可為H, 其中選自-Υ-芳基、-Υ-雜芳基、-Y-C3_8環(huán)烷基和-Y-雜環(huán)基的Z的取代基可任選地被 一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代=0、羥基、氰基、硝基、鹵素、鹵代CV6烷基和CV6烷基, 其中,當(dāng)A為CV4亞烷基時(shí),所述環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基基團(tuán)Z(如一個(gè)雜環(huán)基 基團(tuán)Z)至少由羥基、CF3或=0取代; 并且其中,當(dāng)A為CON(R2)時(shí),η為1。
      3.權(quán)利要求1的化合物,其中R1為CV6烷基或C3_8環(huán)烷基,任選地由鹵素或Cp6烷氧 基取代,或Rl為雜環(huán)基,任選地由Cp6烷基取代;η為1 ;A 為-CON (R2)-或-N (R2) CO-; R2選自H和Cp6烷基;X不存在或?yàn)镃y亞烷基,其可任選地由一個(gè)或多個(gè)Cy烷基或羥基基團(tuán)取代; Z為芳基、雜芳基、C3_8環(huán)烷基或雜環(huán)基, 每個(gè)所述基團(tuán)可任選地被以下基團(tuán)取代(1)一個(gè)選自-Y-芳基、-Y-雜芳基、Y-雜環(huán)基和-Y-c3_8環(huán)烷基的基團(tuán),其中Y表示一個(gè)鍵、0、NR14或CV6亞烷基,并且所述芳基選自苯基,所述雜芳基選自三 唑基、噻唑基、噻吩基和吡唑基,所述雜環(huán)基選自嗎啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基和吡咯烷 基,并且所述C3_8環(huán)烷基選自環(huán)丙基和環(huán)丁基;或(2)—至三個(gè)選自以下的取代基C1^6烷基、鹵素、鹵代CV6烷基、氰基、氨基、CV6烷基氨基、N,N-Cp6 二烷基氨基、Ch6烷氧 基、(V6烷基-羰基、羧基、Ch6烷氧基-羰基、氨基甲?;?、CV6烷基-氨基甲酰基、羥基CV6 烷基和=0;或當(dāng)X存在時(shí)Z可為H,其中選自-Y-芳基、-Y-雜芳基、-Y-C3_8環(huán)烷基和-Y-雜環(huán)基的Z的取代基可任選地被 一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代=0、羥基、氰基、硝基、鹵素、鹵代CV6烷基和CV6烷基。
      4.權(quán)利要求1的化合物,其中R1為Ch6烷基或C3_8環(huán)烷基; η為1 ;A 為-C (R2) (0R3)-; R2和R3各自獨(dú)立地為H或Cp6烷基; X不存在或?yàn)镃y亞烷基; Z為雜芳基或雜環(huán)基,每個(gè)所述基團(tuán)可任選地被選自以下基團(tuán)的1至3個(gè)取代基取代C1^6烷基、鹵素、鹵代CV6烷基、氰基、羥基、氨基、Ch6烷氧基、Ch6烷基-羰基、羥基取代 的Ch6烷基-羰基、羧基、CV6烷氧基-羰基、c3_8環(huán)烷基-羰基、氨基甲?;?、C1^6烷基-氨 基甲酰基。
      5.權(quán)利要求1的化合物,其中R1為Ch6烷基或C3_8環(huán)烷基; η為1 ;A為Ch亞烷基;R2和R3各自獨(dú)立地為H或Cp6烷基; X不存在或?yàn)镃y亞烷基; Z為雜芳基或雜環(huán)基,每個(gè)所述基團(tuán)可任選地被選自以下基團(tuán)的1至3個(gè)取代基取代C1^6烷基、鹵素、鹵代CV6烷基、氰基、羥基、氨基、Ch6烷氧基、Ch6烷基-羰基、羥基取代 的Ch6烷基-羰基、羧基、CV6烷氧基-羰基、c3_8環(huán)烷基-羰基、氨基甲?;?、C1^6烷基-氨 基甲?;?,其中所述雜芳基或雜環(huán)基基團(tuán)ζ至少由羥基、CF3或=0取代。
      6.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物,其中Rl為Ci_3烷基、雜環(huán)基或C3_8環(huán)烷基。
      7.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物,其中Rl為C3_8環(huán)烷基取代的Cu烷基。
      8.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物,其中Rl為環(huán)丙基乙基或環(huán)丙基甲基。
      9.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物,其中Rl選自甲基、乙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁 基、四氫呋喃基和環(huán)戊基。
      10.權(quán)利要求1的化合物,其中Rl進(jìn)一步由一個(gè)選自F、甲基、羥基、CV6烷氧基和CH2F 的基團(tuán)取代。
      11.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物,其中R2為H。
      12.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物,其中R3為H。
      13.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物,其中X為直鏈CV4亞烷基基團(tuán),任選地具有一個(gè)或 多個(gè)甲基或乙基取代基。
      14.權(quán)利要求13的化合物,其中X為亞甲基或亞乙基。
      15.權(quán)利要求1的化合物,其中Z為芳基、雜芳基、C3_8環(huán)烷基或雜環(huán)基,每個(gè)所述基團(tuán) 可由選自以下的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代(;_6烷基、鹵素、鹵代Cp6烷基、氰基、氨基、CV6 烷氧基、-C0R4、-C0NR12R13、芳基和雜芳基。
      16.權(quán)利要求1的化合物,其中Z為雜芳基,所述雜芳基選自噻吩基、呋喃基、呋咱基、 吡咯基、三唑基、四唑基、咪唑基、咪唑并吡啶基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、異噻唑基、異噁 唑基、噻二唑基、吡喃基、吡唑基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吡啶基、三嗪基、四嗪基、喹啉基、 異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、蝶啶基、噌啉基、2,3_ 二氮雜萘基、1,5_ 二氮雜萘基、吲哚 基、異吲哚基、氮雜吲哚基、中氮茚基、噴唑基、嘌呤基、吡咯并吡啶基、氟代吡啶基、苯并呋 喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯 并異噻唑基、苯并噁二唑基和苯并噻二唑基基團(tuán)。
      17.權(quán)利要求1或2的化合物,其中Z為芳基,所述芳基選自苯基、萘基和四氫萘基基團(tuán)。
      18.權(quán)利要求1的化合物,其中Z為雜環(huán)基,所述雜環(huán)基選自吡咯烷基、氮雜環(huán)丁烷基、 吡唑烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、乙內(nèi)酰脲基、戊內(nèi)酰 胺基、環(huán)氧乙烷基、氧雜環(huán)丁烷基、二氧戊環(huán)基、二氧雜環(huán)己烷基、氧硫雜環(huán)戊烷基、氧硫雜 環(huán)己烷基、二噻烷基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、四氫吡啶基、四氫 嘧啶基、四氫噻吩基、四氫噻喃基、二氮雜環(huán)庚烷基、氮雜環(huán)庚烷基、二氫吲哚基、異二氫吲 哚基、苯并吡喃基、奎寧環(huán)基、2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜基和四氫異喹啉基基團(tuán)。
      19.權(quán)利要求1的化合物,其中Z為環(huán)烷基,所述環(huán)烷基選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán) 己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基基團(tuán)。
      20.權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)的化合物,其中A為-CON(R2)-,并且η為0、1或2。
      21.權(quán)利要求1或2的化合物,其中A為-OC(0)-或-C(0)0-,并且η為0、1或2。
      22.權(quán)利要求1或2的化合物,其中A為-C(R2)(0R3)-或-C0-,并且η為0、1或2。
      23.權(quán)利要求20或權(quán)利要求22的化合物,其中R2為H。
      24.權(quán)利要求22或權(quán)利要求23的化合物,其中R3為H或C^4烷基。
      25.一種藥物組合物,包含前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物,與一種或多種可藥用賦形劑。
      26.權(quán)利要求1至M任一項(xiàng)的化合物,或權(quán)利要求25的組合物,用于治療。
      27.權(quán)利要求1至M任一項(xiàng)的化合物,或權(quán)利要求25的組合物,用于治療或預(yù)防其發(fā) 展或癥狀與組胺H3受體活性有關(guān)的病癥,其中針對(duì)權(quán)利要求1的條件不適用。
      28.一種治療或預(yù)防其發(fā)展或癥狀與組胺H3受體活性有關(guān)的病癥,所述方法包括給予 需要所述治療或預(yù)防的受試者治療有效量的權(quán)利要求1至M任一項(xiàng)的化合物,其中針對(duì)權(quán) 利要求1的條件不適用。
      29.權(quán)利要求27的化合物,或權(quán)利要求觀的方法,其中所述病癥是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng) 障礙。
      30.權(quán)利要求四的化合物或方法,其中所述障礙選自精神分裂癥、神經(jīng)變性障礙(如阿 爾茨海默氏癥)、認(rèn)知障礙(如癡呆)、睡眠障礙、疼痛、肥胖癥、注意障礙和癲癇癥。
      31.一種具有以下結(jié)構(gòu)式的中間體化合物
      32. —種具有以下結(jié)構(gòu)式的中間體化合物
      33.權(quán)利要求31或權(quán)利要求32的中間體化合物用于權(quán)利要求1至M任一項(xiàng)的化合物 的合成的用途,其中針對(duì)權(quán)利要求31的條件不適用。
      34.一種權(quán)利要求1的化合物的合成方法,其中A為-N(R2)C0-,所述方法包含具有以 下結(jié)構(gòu)式的中間體在催化劑存在的情況下與胺(Z-X) (R2)NH的反應(yīng)
      35. 一種權(quán)利要求1的化合物的合成方法,其中A為-CO-或-C(M) (0R3)-且X存在,所
      全文摘要
      一種具有以下結(jié)構(gòu)式(1)的化合物其中R1是一個(gè)選自以下的基團(tuán)C3-8環(huán)烷基、C1-6烷基、C1-6亞烷基-C3-8環(huán)烷基,每個(gè)基團(tuán)可任選地由C1-6烷基、鹵素、鹵代C1-6烷基或OR15取代,或R1是雜環(huán)基,任選由C1-6烷基、鹵代C1-6烷基或OR15取代;n是0、1、2、3或4,因此形成的亞烷基基團(tuán)-(CH2)n-任選由一個(gè)選自C1-4烷基、C3-8環(huán)烷基和芳基磺酰基的基團(tuán)取代;A是一個(gè)選自以下的基團(tuán)-N(R2)CO-、-CON(R2)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CO-、-C(R2)(OR3)-、-C(=N-O-R3)-、-C(=CR2R3)-、-C3-8環(huán)亞烷基-、-C(R2)(鹵代C1-6烷基)-、C1-4亞烷基和-C(OR3)(鹵代C1-6烷基)-;R2和R3各自獨(dú)立地選自H、C1-6烷基和C3-8環(huán)烷基,或當(dāng)A是-N(R2)CO-且X不存在時(shí),R2可與相鄰的氮原子和Z一起形成一個(gè)含N的且可任選地被取代的雜環(huán)基團(tuán);X不存在或?yàn)镃1-4亞烷基或C2-4亞烯基,每個(gè)基團(tuán)可任選地由一種或多種C1-4烷基基團(tuán)、OR16、鹵素或鹵代C1-6烷基取代;Z選自芳基、雜芳基、C3-8環(huán)烷基和雜環(huán)基,每個(gè)基團(tuán)可任選地由一種選自-Y-芳基、-Y-雜芳基、-Y-C3-8環(huán)烷基和-Y-雜環(huán)基的基團(tuán)取代;或當(dāng)X存在時(shí),Z可為H;或當(dāng)X不存在且A為-C(R2)(OR3)-或-N(R2)CO-時(shí),Z可為H;或當(dāng)A為-N(R2)CO-且X不存在時(shí),Z可與相鄰的氮原子和R2一起形成一個(gè)含N的且可任選地被取代的雜環(huán)基團(tuán),其中當(dāng)A為-CO-時(shí),Z經(jīng)一個(gè)碳原子連接X或A并且其中當(dāng)A為-N(R2)CO-且Z為H時(shí),R1為C3-8環(huán)烷基;和Y表示一個(gè)鍵、C1-6亞烷基、CO、NR14、COC2-6亞烯基、O、SO2或NHCOC1-6亞烷基;其中所述環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基基團(tuán)Z可任選地由一個(gè)或多個(gè)可相同或不同的取代基取代,并且所述取代基選自鹵素、鹵代C1-6烷基、羥基、氰基、硝基、=O、-R4、-CO2R4、-COR4、-NR5R6、-C1-6烷基-NR5R6、-C3-8環(huán)烷基-NR5R6、-CONR12R13、-NR12COR13、-NR5SO2R6、-OCONR5R6、-NR5CO2R6、-NR4CONR5R6或-SO2NR5R6-SHR8、-烷基-OR8、-SOR8、-OR9、-SO2R9、-OSO2R9、-烷基-SO2R9、-烷基-CONHR9、-烷基-SONHR9、-烷基-COR10、-CO-烷基-R10、-O-烷基-R11(其中R4、R5和R6獨(dú)立地表示氫、C1-6烷基、-C3-8環(huán)烷基、-C1-6亞烷基-C3-8環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基,其中R8表示C1-6烷基,其中R9表示C1-6烷基或芳基,其中R10表示芳基,其中R11表示C3-8環(huán)烷基或芳基,R12、R13、R14、R15和R16各自獨(dú)立地表示H或C1-6烷基,并且其中-NR5R6和-NR12R13可表示一個(gè)含氮的雜環(huán)基團(tuán));其中所述R4、R5、R6、R8、R9、R11和R11基團(tuán)可任選地由一種或多種可相同或不同的取代基取代,并且所述取代基選自鹵素、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基、=O或三氟甲基;并且其中選自-Y-芳基、-Y-雜芳基、-Y-C3-8環(huán)烷基和-Y-雜環(huán)基的Z的取代基可任選地由一種或多種選自=O、羥基、氰基、硝基、鹵素、鹵代C1-6烷基和C1-6烷基的取代基所取代;并且其中,當(dāng)A為C1-4亞烷基時(shí),所述環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基基團(tuán)Z(如一種雜環(huán)基團(tuán)Z)至少由羥基、CF3或=O取代;并且其中,當(dāng)A為CON(R2)時(shí),n為1;或者其可藥用鹽或酯,條件是當(dāng)A為-CO-,R1為CH3、C3-8環(huán)烷基取代的C1-6亞烷基或正丁基,n為0且X為-CH2CH2-時(shí),Z不是N-芐基取代的4-哌啶基、N-(3-氟芐基)-取代的4-哌啶基或N-乙酰基取代的4-哌啶基;當(dāng)A為-OC(O)-,R1為環(huán)丁基,n為0且X為-CH2CH2-時(shí),Z不是H;當(dāng)A為-OC(O)-,R1為正丙基,n為0且X為-CH2-時(shí),Z不是H;和當(dāng)A為-CO-,R1為CH3,n為0且X為CH2時(shí),Z不是H。
      文檔編號(hào)C07D405/12GK102099339SQ200980127932
      公開日2011年6月15日 申請(qǐng)日期2009年7月17日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月18日
      發(fā)明者C·M·科爾, G·A·肖維爾, K·J·莫爾查特, M·R·特奧, P·K·普尼, S·R·克勞斯比, 佐佐木滿, 后藤美香, 大川友洋 申請(qǐng)人:武田藥品工業(yè)株式會(huì)社
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