專利名稱：加巴噴丁酯鹽及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及加巴噴丁酯鹽、其制備以及其在制備加巴噴丁酯中的用途。
背景技術(shù)：
加巴噴丁(GBP)，1_(氨甲基)環(huán)己烷乙酸由下式描述GBP為白色至灰白色的結(jié)晶固體，pKal為3. 7而pKa2為10. 7。GBP由Pfizer以 商標(biāo)名Neurontin 出售。GBP用于治療腦疾病例如癲癇。在痛覺缺失的動物模型中，GBP防止異常性疼痛 (響應(yīng)正常無害刺激的疼痛相關(guān)行為)和痛覺過敏(對疼痛刺激的過度反應(yīng))。GBP還減少 外周炎癥之后的疼痛相關(guān)反應(yīng)。設(shè)計以檢測抗驚厥藥活性的動物測試系統(tǒng)證實GBP與其它 市售抗ι驚厥藥一樣能防止癲癇發(fā)作。加巴噴丁酯(GBPE)，1- {[ ( α -異丁酰氧基乙氧基)羰基]_氨甲基} 環(huán)己烷乙 酸，為GBP的轉(zhuǎn)運前藥(Transported Prodrug)并且由下式描述 GBPE被設(shè)計以改進已知在GBP中的某些生物利用度缺陷。GBPE被設(shè)計成被沿著整 條腸道表達的高容量轉(zhuǎn)運蛋白所識別，使得其適用于結(jié)腸吸收的緩釋制劑。在吸收后，GBPE 迅速轉(zhuǎn)化為GBP。
GBPE及其制備方法描述于美國專利號6，818，787 (對應(yīng)于PCT公開號 2002/100347 “ WO ‘ 347 “ ) ；7，232，924 和 7,227,0 中。美國公開申請?zhí)?US 2005/0154057 描述了 GBPE 的晶形。美國專利號6，818，787還描述了 GBPE的藥學(xué)上可接受鹽(尤其是GBPE-Na)、GBPE 的水合物和溶劑化物以及使用水和0. 5N NaHCO3制備GBPE-Na的方法.存在不同晶形(多晶型)為某些分子和分子復(fù)合物的特性。單種分子可產(chǎn)生具有 不同物理性質(zhì)如熔點、X射線衍射圖像、紅外線吸收指紋和NMR譜的各種固體。多晶型物在 物理性質(zhì)上的差異是由在本體固體(bulk solid)中的相鄰分子(復(fù)合物)的取向和分子 間相互作用所致。因此，多晶型物為不同的固體，其與多晶型物家族中的其它形式相比，分子式相同 但有利和/或不利的物理性質(zhì)不同。藥物多晶型物最重要的物理性質(zhì)之一是其在水溶液中 的溶解度，這可影響藥物的生物利用度。這些實用的物理特性受晶胞中分子的構(gòu)象和取向所影響，晶胞限定物質(zhì)的具體多 晶型。多晶型可產(chǎn)生與無定形物或另一種多晶型不同的熱行為。熱行為在實驗室中通過諸 如毛細(xì)管熔點法、熱重量分析法(TGA)和差示掃描量熱法(DSC)等技術(shù)測定，并且可用于從 其它多晶型中區(qū)分某些多晶型。特定多晶型還可產(chǎn)生不同分光性質(zhì)，其可通過粉末X射線 晶體學(xué)、固態(tài)13C NMR光譜測定法和紅外光譜測定法檢測。GBPE藥學(xué)上可接受鹽的新多晶型的發(fā)現(xiàn)為通過制備GBPE藥學(xué)上可接受鹽的多晶 型物來改進活性藥物成分(API)的性能提供新的機會，所述多晶型物具有改進的特性，例 如流動性和溶解度。因此，本領(lǐng)域?qū)BPE藥學(xué)上可接受鹽的多晶型存在需要。本領(lǐng)域?qū)BPE的其它鹽以及其在結(jié)晶過程中的應(yīng)用存在需要。發(fā)明簡述在一個實施方案中，本發(fā)明包括選自以下的GBPE鹽=GBPE-Ca鹽、GBPE-Ba鹽、 GBPE-Mg 鹽和 GBPE-Cu 鹽。 在另一個實施方案中，本發(fā)明包括選自以下的GBPE固體鹽GBPE_Ca、GBPE-Ba, GBPE-Mg和 GBPE-Cu。在又一個實施方案中，本發(fā)明包括選自以下的無定形GBPE鹽GBPE_Ca、GBPE-Ba、 GBPE-Mg和 GBPE-Cu。在一個實施方案中，本發(fā)明包括選自以下的分離的GBPE鹽GBPE_Ca、GBPE-Ba, GBPE-Mg和 GBPE-Cu。在另一個實施方案中，本發(fā)明包括選自以下的純GBPE鹽GBPE_Ca、GBPE-Ba, GBPE-Mg 和 GBPE-Cu。在又一個實施方案中，本發(fā)明包括用于制備選自GBPE-Ca、GBPE-Ba, GBPE-Mg和 GBPE-Cu的GBPE鹽的方法，所述方法包括將GBPE溶解在有機溶劑中；加入選自Na0H、K0H、 K2CO3> KHCO3> Na2C03、NaHCO3及其混合物的堿；加入水以及加入以下鹽中的任一種CaCl2、 BaCl2、MgCl2 禾口 Cu (OAc)20在一個實施方案中，本發(fā)明提供用于制備選自GBPE-Ca、GBPE-Ba和GBPE-Mg的 GBPE鹽的方法，所述方法包括將GBPE溶解在水混溶性有機溶劑或水混溶性有機溶劑與水 的混合物中；加入選自 NaOH、KOH、K2CO3> KHCO3> Na2CO3^ NaHC03、LiOH、Li2CO3 及其混合物的堿；以及加入CaCl2 (如果GBPE鹽為GBPE-Ca) ,BaCl2 (如果GBPE鹽為GBPE-Ba)或MgCl2 (如 果 GBPE 鹽為 GBPE-Mg)。在另一個實施方案中，本發(fā)明包括用于制備GBPE-Mg鹽或GBPE-Cu鹽的方法，所述 方法包括將GBPE溶解在水不混溶性有機溶劑中；加入選自Na0H、K0H、K2C03、KHC03、Na2C03、 NaHCO3、LiOH、Li2CO3、Cu (OAc)2, Mg (OEt) 2 及其混合物的堿；以及加入 Cu (OAc) 2 (如果 GBPE 鹽為 GBPE-Cu)或 Mg (OEt) 2 (如果 GBPE 鹽為 GBPE-Mg)。在又一個實施方案中，本發(fā)明還提供用于制備GBPE-Mg鹽或GBPE-Cu鹽的方法，所 述方法包括將GBPE溶解在水不混溶性有機溶劑中；以及加入Cu (OAc)2 (如果GBPE鹽為 GBPE-Cu)或 Mg (OEt) 2 (如果 GBPE 鹽為 GBPE-Mg)。在一個實施方案中，本發(fā)明包括通過向GBPE接入選自GBPE-Ca、GBPE-Ba、GBPE-Mg 和GBPE-Cu的鹽使其結(jié)晶的方法。優(yōu)選的是，所述方法包括將GBPE與直鏈、支鏈或環(huán) 狀C5-C12烷烴混合以得到反應(yīng)混合物；以及向反應(yīng)混合物中接入選自GBPE-Ca、GBPE-Ba, GBPE-Mg 和 GBPE-Cu 的 GBPE 鹽。在另一個實施方案中，本發(fā)明包括包含GBPE鹽的藥物組合物，所述GBPE鹽選自 GBPE-Ca 鹽、GBPE-Ba 鹽、GBPE-Mg 鹽和 GBPE-Cu 鹽。 在又一個實施方案中，本發(fā)明包括選自以下的GBPE鹽在制備藥物組合物中的用 途GBPE-Ca 鹽、GBPE-Ba 鹽、GBPE-Mg 鹽和 GBPE-Cu 鹽。附圖簡述

圖1描述加巴噴丁酯(“GBPE”)Ca鹽無定形形式的特征性X射線粉末衍射圖像。圖2描述GBPE-Ba鹽無定形形式的特征性X射線粉末衍射圖像。圖3描述GBPE-Mg鹽無定形形式的特征性X射線粉末衍射圖像。圖4描述GBPE-Cu鹽無定形形式的特征性X射線粉末衍射圖像。圖5描述無定形的熱重量分析(“TGA”)。圖6描述GBPE Ba鹽的熱重量分析。發(fā)明詳述本文所用術(shù)語“GBPE”指的是1-{[(α_異丁酰氧基乙氧基)羰基]-氨甲基}-1_環(huán) 己烷乙酸。本文所用術(shù)語“純(的)”指的是具有通過HPLC所測的純度為高于約98%、優(yōu)選 高于約99. 5 %、更優(yōu)選高于約99%的產(chǎn)物。本文所用術(shù)語“室溫”指的是約15°C -約30°C，優(yōu)選約20°C -約25°C的溫度。本文所用術(shù)語“過夜”指的是約10小時-約20小時的時期，優(yōu)選約14小時-約 16小時的時期。本文所用術(shù)語“微溶(的)”指的是溶解度為約0. 01g/ml至約0. 03g/ml的化合 物。本文所用術(shù)語“易溶解(的)”指的是溶解度為約0. 1-約lg/ml的化合物。本文所用關(guān)于GBPE鹽的術(shù)語“分離(的)”指的是從其所形成之處的反應(yīng)混合物 中物理分離的GBPE鹽。例如，可通過過濾已沉淀的GBPE鹽進行分離。本發(fā)明包括選自以下的GBPE鹽GBPE-Ca鹽、GBPE-Ba鹽、GBPE-Mg鹽和GBPE-Cu
鹽 ο
本發(fā)明公開的GBPE鹽與GBPE無定形物相比具有顯著有利因素，例如穩(wěn)定性和水 中的溶解度增加。本文要求保護的GBPE鹽與GBPE無定形物相比顯示增加的熱穩(wěn)定性以及 物理和化學(xué)穩(wěn)定性。本文要求保護的鹽比GBPE無定形物在高得多的溫度下才開始分解， GBPE無定形物從約30°C及以上的溫度時就出現(xiàn)分解，如在圖5和6中可看出。此外，GBPE 無定形物(描述于WO' 347專利)呈油形式，而本發(fā)明鹽呈固體形式。在水溶性測定期間，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明GBPE鹽比GBPE無定形物本身更可溶。發(fā)現(xiàn)GBPE Ca、Cu和Mg鹽微溶于水中，GBPE Ba鹽易溶于水中，而發(fā)現(xiàn)GBPE無定形物不溶于水中，如表 1所示。該可溶性使得本文要求保護的GBPE鹽與現(xiàn)有技術(shù)的GBPE無定形物相比為更好的 晶種劑以及在工業(yè)制藥過程中更易處理。GBPE-Ca鹽與本領(lǐng)域已知的GBPE鈉鹽相比吸濕性更低，從而使其更適用于晶種加 入。GBPE鈉鹽因其極具親水性而在制備過程中難以處理。此外，GBPE-Ca鹽比所述鈉鹽較 不易溶，這又有助于其作為晶種劑的有效性。GBPE-Ba鹽在長時期內(nèi)顯示穩(wěn)定性，在長時間 儲存期間保持其形式。還發(fā)現(xiàn)GBPE-Ba鹽為非吸濕的，并且在室內(nèi)條件保存時不含水，如圖 6所示。GBPE-Ca鹽可通過選自以下的數(shù)據(jù)表征=1H匪R(CDC13+10 % CD3OD, 300MHz) 6. 8(q，5. 4Hz，1H)，6· 64(brt，5Hz，1Η)，3· 25 (brs, 2Η) , 2. 52(sept，6. 9Hz，1Η)，2· 17 (s， 2Η)，1· 46(d，4. 2Ηζ，3Η)，1· 6-1. 3(m，10Η)，1· 15(d，6. 9Ηζ，6Η) ；13C NMR(CDC13+10 % CD3OD, 300MHz) :187. 67，175. 82，155. 30,89. 53,47. 05,44. 12,36. 82,34. 22,34. 15,33. 99,26. 10， 21. 37，18. 61，18. 55;以及基本如圖1所述的粉末X射線衍射(“PXRD”)圖像。GBPE-Ca 鹽還可通過 MS (FAB-) :m/z328. 1 (M-H)表征。優(yōu)選的是，GBPE-Ca鹽通過以下表征=1H NMR(CDC13+10 % CD3OD, 300MHz) 6. 8(q，5. 4Hz，1H)，6· 64(brt，5Hz，1Η)，3· 25 (brs, 2Η) , 2. 52(sept，6. 9Hz，1Η)，2· 17 (s， 2Η)，1· 46(d，4. 2Ηζ，3Η)，1· 6-1. 3(m，10Η)，1· 15(d，6. 9Ηζ，6Η) ；13C NMR(CDC13+10 % CD3OD, 300MHz) :187. 67，175. 82，155. 30,89. 53,47. 05,44. 12,36. 82,34. 22,34. 15,33. 99,26. 10， 21. 37，18. 61，18. 55 ；以及 MS(FAB-) :m/z328. 1 (M-H)。GBPE-Ba 鹽可通過選自以下的數(shù)據(jù)表征=1H NMR(CDCl3,400MHz) :6. 79 (brs, 1H)， 6. 18 (brs, 1H)，3· 25 (brs, 2Η), 2. 52(sept，6. 8Hz, 1H)，2· 17(s，2H)，1. 46 (d, 4. 8Hz，3H)， 1· 6-1. 3(m，10H)，1. 15(d，6. 8Hz，6H) ；13C NMR(CDCl3, 300MHz) :181. 00,175. 26,154. 74, 89. 06，46. 00，36. 56，33. 94，33. 65，33. 99，26. 10，21. 29，19. 24，18. 31 ；以及基本如圖 2 所 述的PXRD圖像。GBPE-Ba 鹽還可通過 MS (FAB-) :m/z328. 1 (M-H)表征。優(yōu)選的是，GBPE-Ba鹽通過以下表征=1H NMR (CDCl3,400MHz) :6· 79 (brs, 1H)， 6. 18 (brs, 1H) ,3. 25 (brs, 2H), 2. 52(sept，6. 8Hz, 1H)，2· 17(s，2H)，1. 46 (d, 4. 8Hz，3H)， 1. 6-1. 3(m, 10H), 1. 15 (d, 6. 8Hz,6H) ；13C NMR(CDCl3, 300MHz) :181. 00,175. 26,154. 74, 89. 06，46. 00，36. 56，33. 94，33. 65，33. 99，26. 10，21. 29，19. 24，18. 31 ；以及 MS (FAB-) :m/ ζ328· 1 (M-H)。GBPE-Mg 鹽可通過選自以下的數(shù)據(jù)表征=1H NMR(CDCl3,400MHz) :6. 74(brs，1Η)， 6. 05 (brs, 1H)，3· 25 (m，2Η)，2· 52 (sept, 6. 4Hz, 1H)，2. 17(s，2H)，1. 5-1. 3 (m，13H)，1. 15 (d, 6. 4Hz，6H)；以及 13C NMR (CDCl3, 300MHz) : 174. 84，154. 41，89. 17，42. 75，37. 023，33. 96，33. 60，29. 36，25. 79，22. 54，21. 25，19. 40，18. 41 ；以及基本如圖 3 所述的 PXRD 圖像·優(yōu)選的是，GBPE-Mg鹽通過以下表征=1H NMR(CDCl3,400MHz) :6· 74(brs，1H)， 6. 05 (brs, 1H), 3. 25 (m，2H)，2. 52 (sept, 6. 4Hz, 1H)，2. 17(s，2H)，1. 5-1. 3 (m, 13H)，1. 15 (d, 6.4Hz，6H)；以及 13C NMR (CDCl3, 300MHz) 174. 84，154. 41，89. 17，42. 75，37. 023，33. 96， 33. 60,29. 36,25. 79,22. 54,21. 25，1940，18. 41。GBPE-Cu鹽可通過基本如圖4所述的PXRD圖像表征。GBPE-Cu 鹽還可通過 MS (FAB-) :m/z328. 1 (M-H)表征。優(yōu)選的是，GBPE-Cu鹽通過 MS (FAB-) :m/z328. 1 (M-H)表征。其它GBPE鹽可為以下中的任何一種GBPE-K、GBPE-Li、GBPE-Al或GBPE_Ag。優(yōu) 選的GBPE 鹽為GBPE-Ca。本發(fā)明還包括選自以下的固體GBPE鹽GBPE-Ca、GBPE-Ba, GBPE-Mg和GBPE-Cu。此外，本發(fā)明包括選自以下的分離GBPE鹽GBPE-Ca、GBPE-Ba、GBPE-Mg和 GBPE-Cu0本發(fā)明還包括選自以下的純GBPE鹽GBPE-Ca、GBPE-Ba, GBPE-Mg和GBPE-Cu。本發(fā)明包括選自以下的無定形GBPE鹽GBPE-Ca、GBPE-Ba, GBPE-Mg和GBPE-Cu。本發(fā)明提供用于制備選自GBPE-Ca、GBPE-Ba和GBPE-Mg的GBPE鹽的方法，所述方 法包括將GBPE溶解在水混溶性有機溶劑或水混溶性有機溶劑與水的混合物中；加入選自 NaOH,Κ0Η,K2C03>KHCO3>Na2CO3^NaHC03>LiOH,Li2CO3 及其混合物的堿；以及加入 CaCl2 (如果 GBPE 鹽為 GBPE-Ca)、BaCl2 (如果 GBPE 鹽為 GBPE-Ba)或 MgCl2 (如果 GBPE 鹽為 GBPE-Mg)。所述方法以GBPE-Ca例示于以下流程中優(yōu)選的是，水混溶性有機溶劑選自=C1-Cltl醇、二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃(“THF”)、 丙酮、二甲基甲酰胺(“DMF”)、二甲亞砜(“DMS0”)、乙腈及其混合物。優(yōu)選的是，C1-Cltl醇 為乙醇或甲醇。任選的是，將甲醇或乙醇與水一起加入。優(yōu)選的是，鹽作為水溶液加入。優(yōu)選的是，所述方法在堿性pH下進行，所述pH通常為約8-約14、優(yōu)選約8_約10、 更優(yōu)選？11為約8.5。優(yōu)選的是，當(dāng)堿選自NaOH、KOH、NaHC03、KHCO3和LiOH時，GBPE與堿的比例為約 1:1。優(yōu)選的是，當(dāng)堿選自Nei2C03、K2CO3和Li2CO3時，GBPE與堿的比例為約2 1。優(yōu)選的是，堿為NaOH。
GBPE-Ca 鹽
優(yōu)選的是，滴加堿，例如NaOH。任選的是，在加入堿之后且在鹽加入之前，加入水。優(yōu)選的是，在鹽加入之前，更優(yōu)選在水加入之后，除去水混溶性有機溶劑，優(yōu)選通 過蒸發(fā)。優(yōu)選的是，GBPE與所加鹽的比例為約2 1。上述方法的GBPE可通過本領(lǐng)域已知的任何方法獲得。這樣的方法描述于例如美 國專利號6，818，787，其通過引用結(jié)合于本文中。所得到的GBPE鹽可進一步分離。當(dāng)所得到的產(chǎn)物為GBPE Ca鹽時，可通過過濾進 行分離。優(yōu)選的是，在分離之前，進行攪拌步驟。優(yōu)選的是，攪拌持續(xù)約4小時至約36小時， 更優(yōu)選持續(xù)約6小時至約M小時，最優(yōu)選持續(xù)約8-約14小時。所得到的產(chǎn)物可為無定形 的。在分離GBPE Ca鹽之后，得到母液并可進一步萃取。所得到的鹽GBPE Ca.GBPE Ba和GBPE Mg可通過萃取分離。鹽的萃取可用沸點低 于約120°C的水不混溶性有機溶劑進行，其后進行蒸發(fā)。優(yōu)選的是，水不混溶性有機溶劑具 有高于40°C的沸點。最優(yōu)選的是，水不混溶性有機溶劑具有約40°C-約70°C的沸點。水不 混溶性有機溶劑可選自氯仿、乙酸乙酯、甲基叔丁酯(“MTBE”)、CC14、甲苯、CH2Cl2及其混 合物，優(yōu)選CH2Cl215在另一個實施方案中，本發(fā)明包括用于制備GBPE-Mg鹽或GBPE-Cu鹽的方法，所述 方法包括將GBPE溶解在水不混溶性有機溶劑中；加入選自Na0H、K0H、K2C03、KHC03、Na2C03、 NaHCO3、LiOH、Li2CO3、Cu (OAc)2, Mg (OEt) 2 及其混合物的堿；以及加入 Cu (OAc) 2 (如果 GBPE 鹽為 GBPE-Cu)或 Mg (OEt) 2 (如果 GBPE 鹽為 GBPE-Mg)。水不混溶性有機溶劑可選自氯仿、乙酸乙酯、甲基叔丁酯(“MTBE”)XCl4,甲苯、 CH2Cl2及其混合物，優(yōu)選CH2Cl215優(yōu)選的是，當(dāng)堿選自NaOH、KOH、NaHC03、KHCO3和LiOH時，GBPE與堿的比例為約 1 1。優(yōu)選的是，當(dāng)堿選自Nei2C03、K2C03、Mg (CEt) 2、Cu (OAc) JPLi2CO3 時，GBPE 與堿的比 例為約2 1。該方法中其余參數(shù)如上文所述的先前方法中所述。本發(fā)明還提供用于制備GBPE-Mg鹽或GBPE-Cu鹽的方法，所述方法包括將 GBPE溶解在水不混溶性有機溶劑中；以及加入Cu (OAc) 2 (如果GBPE鹽為GBPE-Cu)或 Mg (OEt) 2 (如果GBPE鹽為GBPE-Mg)。所述水不混溶性有機溶劑如上文所述。優(yōu)選的是，在加入Mg (OEt) 2或Cu (OAc) 2之后，進行攪拌步驟。優(yōu)選的是，攪拌在約 室溫至約60°C下進行。優(yōu)選的是，攪拌持續(xù)約12小時至約36小時，更優(yōu)選持續(xù)約M小時。所述方法還可包括分離步驟?？赏ㄟ^過濾進行分離。任選的是，蒸發(fā)濾液以得到 GBPE Mg 鹽或 GBPE Cu 鹽。選自GBPE-Ca、GBPE-Ba、GBPE-Mg 和 GBPE-Cu 的 GBPE 鹽在使 GBPE 結(jié)晶的方法中可 用于加晶種。本發(fā)明包括通過向GBPE接入選自GBPE-Ca、GBPE-Ba, GBPE-Mg和GBPE-Cu的鹽使 其結(jié)晶的方法。優(yōu)選的是，所述方法包括將GBPE與溶劑混合以得到反應(yīng)混合物；以及向反 應(yīng)混合物中接入選自GBPE-Ca、GBPE-Ba, GBPE-Mg和GBPE-Cu的GBPE鹽。任選的是，作為晶種加入的GBPE為油。當(dāng)作為晶種加入的GBPE為油時，任選加入溶劑。在一個實施方案中，溶劑可選自直鏈、支鏈或環(huán)狀C5-C12烷烴、石油醚及其混合 物。C5-C12烷烴可為直鏈、支鏈或環(huán)狀C5-C12烷烴，例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、 十一烷、十二烷、環(huán)己烷和甲基環(huán)己烷。優(yōu)選的是，當(dāng)溶劑選自除十一烷和環(huán)己烷之外的上 文所列溶劑時，所述方法在約-20°C至約35°C的溫度下進行，優(yōu)選在約-20°c至約室溫，更 優(yōu)選約10°C至約室溫。優(yōu)選的是，當(dāng)所用的溶劑為十一烷時，所述方法可在約_15°C至約室 溫的溫度下進行。優(yōu)選的是，當(dāng)所用的溶劑為環(huán)己烷時，所述方法可在約10°C至約室溫的溫 度下進行.在另一個實施方案中，溶劑可選自與選自直鏈、支鏈或環(huán)狀C5-C12烷烴、石油醚及 其混合物的溶劑混合的甲基乙基酮(“MEK”)、氯仿、CH2Cl2、甲基環(huán)戊基醚、乳酸乙酯及其混 合物。任選的是，溶劑為庚烷與CH2Cl2W混合物或庚烷、己烷與KOAc的混合物。反應(yīng)混合 物可在加晶種步驟之前加熱，后接著冷卻步驟，尤其是當(dāng)溶劑為庚烷與CH2Cl2的混合物或 庚烷、己烷與KOAc的混合物時。優(yōu)選的是，加熱至約40°C至約75°C的溫度，優(yōu)選約45°C 至約65°C，更優(yōu)選約50°C至約60°C，例如約40°C至約65°C。優(yōu)選的是，冷卻至約35°C至 約15°C的溫度，更優(yōu)選至約室溫。任選的是，在接入步驟之后，將反應(yīng)混合物進一步冷卻以 得到沉淀。優(yōu)選的是，冷卻至約室溫至約_40°C的溫度，優(yōu)選室溫至-30V，更優(yōu)選約室溫至 約_20°C，更優(yōu)選約10°C至約-20°C，更優(yōu)選約0°C至約-20°C。例如，約15°C至約-30°C或 約0°C至約_25°C，優(yōu)選至約_20°C。任選的是，所述沉淀進一步在C5-C12烴溶劑中成漿，優(yōu) 選在C5-C8烴溶劑中。優(yōu)選的是，烴溶劑為庚烷或己烷，更優(yōu)選正庚烷。可分離所獲得的產(chǎn) 物，優(yōu)選通過過濾。從上述方法中所得到的產(chǎn)物為固體，并可進一步在GBPE結(jié)晶法用于晶種加入。根據(jù)上述方法所得到的晶體GBPE可為純的。本發(fā)明還包括1)藥物組合物，其包含上述GBPE鹽的任一種或組合和至少一種藥 學(xué)上可接受的賦形劑，以及2、上述GBPE鹽和/或無定形形式中的任一種或組合在制備藥 物組合物中的用途，其中所述藥物組合物可用于治療腦疾病例如癲癇、異常性疼痛或痛覺 過敏。本發(fā)明藥物組合物可呈固體或非固體形式。如果藥物組合物呈非固體形式，則組 合物中的GBPE鹽的任一種或組合在非固體藥物組合物(例如混懸劑、泡沫劑、軟膏劑等) 中保持為固體。藥物組合物可通過以下方法制備所述方法包括將上述GBPE鹽的任一種或組合 與至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑混合。GBPE鹽可通過如上所述的任何本發(fā)明方法得到。藥物組合物可用于制備合適的劑型，例如片劑、散劑、膠囊劑、栓劑、小藥囊、錠劑 和糖錠(losenge)。本發(fā)明上述GBPE鹽的任一種或組合，尤是其在藥物組合物和劑型中的，可用于治 療哺乳動物例如人類中的腦疾病，所述治療包括將治療有效量的GBPE鹽給予至哺乳動物 中。待使用的治療有效量或適當(dāng)?shù)膭┝靠赏ㄟ^本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員確定，有效量或劑量 可取決于給藥方法、生物利用度、患者的年齡、性別、癥狀和健康狀況以及待治療的疾病的
嚴(yán)重性等。因此，已根據(jù)特定的優(yōu)選實施方案和闡述性的實例描述本發(fā)明，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可認(rèn)識到，如所述和闡述對本發(fā)明進行修改不會背離本說明書中所公開的本發(fā)明的精神 和范圍。對實施例進行陳述以有助于理解本發(fā)明，但并不意圖也不應(yīng)理解為以任何方式限 制其范圍。在沒有相反聲明的情況下，上述具體實施方案的任何組合與本發(fā)明一致并包括 在本發(fā)明中。儀器1H-NMR ^P -C-NMR1H-NMR 和"C-NMR 譜在 Bruker AM-300 和 DMX-600 光譜儀上獲得。JIit質(zhì)譜結(jié)果獲得自Finnigan 4000光譜儀。粉末X射線衍射1)通過使用ARL儀器(X—TRA-019型，Peltier檢測器，具有圓形零背景石英片的 圓形標(biāo)準(zhǔn)鋁樣品架)獲得粉末X射線衍射數(shù)據(jù)。陰極為CuKa輻射，λ= 1.5418人。樣品自旋/振蕩模式范圍2-40度 2-θ掃描模式連續(xù)掃描步長0.05 度掃描速率3度/分鐘2)其它粉末X射線衍射數(shù)據(jù)獲得自配有IynxEye的Bruker X-Ray粉末衍射計D8 改進型。λ= 1.5418 A0由于實驗差異例如儀器和樣品制劑，所以將峰位置的精確度定義為+/-0. 2度。熱量量分析(“TGA”)TGA 數(shù)據(jù)獲得自 Mettler-iToledo 的 TGA/DSC 1 或 TA Instruments TGA2959加熱范圍:25-200C ；加熱速率:10°C /分鐘，氮氣流40ml/分鐘質(zhì)量約10mg。
實施例實施例I-GBPE-Ca鹽的制備將1- {[ ( α -異丁酰氧基乙氧基)羰基]-氨甲基} -1-環(huán)己烷乙酸[GBPE] (1. 3g， 3. 95mmol)溶解在KOH/水=2 1 (12mL)的溶液中，接著滴加IM NaOH(3mL)直至pH達到 約8. 5。將所得的溶液蒸發(fā)，然后加入水(IOmL)。加入CaCl2水溶液(20mL，3mmol)以產(chǎn)生 乳狀溶液，將其攪拌過夜。形成灰白色沉淀并通過抽濾收集。通過XRD分析該固體，發(fā)現(xiàn)其 為無定形形式的GBPE-Ca鹽。用CH2Cl2萃取母液，然后蒸發(fā)以產(chǎn)生嫩黃粉末，通過XRD對其進行分析，發(fā)現(xiàn)其為 無定形GBPE-Ca鹽。獲得自兩相的產(chǎn)物的總收率為63%。實施例2-GBPE-Ba鹽的制備將1- {[ ( α -異丁酰氧基乙氧基)羰基]-氨甲基} -1-環(huán)己烷乙酸[GBPE] (0. 5g， 1. 5mmol)溶解在EtOH/水=2 1 (6mL)的溶液中，接著滴加IMNaOH (1. 5mL)直至pH達到 約8. 5，隨后蒸發(fā)。將水(IOmL)和BaCl2水溶液(20mL，3mmol)加入，并將所得溶液在室溫
11攪拌過夜。用CH2Cl2(IOmL)洗滌反應(yīng)物，然后將有機相蒸發(fā)以產(chǎn)生黃色固體(0. 2g)，通過 XRD分析該固體，發(fā)現(xiàn)其為無定形形式的GBPE-Ba鹽。實施例3-GBPE-Mg鹽的制備將1- {[ ( α -異丁酰氧基乙氧基)羰基]-氨甲基} -1-環(huán)己烷乙酸[GBPE] (0. 5g， 1. 5mmol)溶解在EtOH/水=2 1 (6mL)的溶液中，接著滴加IM NaOH (1. 5mL)直至pH達到 約8. 5，隨后蒸發(fā)。將水(IOmL)和MgCl2水溶液(20mL，3mmol)加入，然后將所得溶液在室 溫攪拌過夜。用CH2Cl2(IOmL)洗滌反應(yīng)物，然后將有機相蒸發(fā)以產(chǎn)生黃色固體(0.25g)，通 過XRD分析該固體，發(fā)現(xiàn)其為無定形形式的GBPE-Mg鹽。實施例4-GBPE Mg鹽的制備將GBPE(0. 5g，l. 52mmol)溶解在甲苯(5ml)中，接著加入 Mg (OEt) 2 (0. 5g)。將所 得混合物在室溫攪拌Mh。停止反應(yīng)，過濾，然后將濾液蒸發(fā)，得到定量收率(quantitative yield)的 GBPE Mg 鹽。實施例5-GBPE-Cu鹽的制備將1- {[ ( α -異丁酰氧基乙氧基)羰基]-氨甲基} -1-環(huán)己烷乙酸[GBPE] (0. 5g， 1. 5mmol)溶解在CH2Cl2 (IOmL)中，接著加入NaOH水溶液(1. 5mmol, IOmL)。劇烈攪拌所得混 合物，然后加入Cu(OAC)JK溶液。將所得混濁液在25°C下攪拌過夜。分離各層，并將有機相 蒸發(fā)以產(chǎn)生綠松石色固體(0. 35g)，通過XRD分析該固體，發(fā)現(xiàn)其為無定形形式的GBPE-Cu
實施例6-溶解度測定溶解度通過以下測定將IOOmg樣品材料放置在50ml玻璃燒杯中，加入10 μ L部 分的蒸餾水，并攪動直至溶解。計算所加水的量以得到各種鹽的溶解度，結(jié)果總結(jié)于下表1 中。表1 :GBPE鹽的溶解度和熱分解開始的溫度
權(quán)利要求
1.一種選自以下的 GBPE 鹽GBPE-Ca 鹽、GBPE-Ba 鹽、GBPE-Mg 鹽和 GBPE-Cu 鹽。
2.權(quán)利要求1的GBPE鹽，其中所述鹽為GBPE-Ca鹽。
3.權(quán)利要求1的GBPE鹽，其中所述鹽為GBPE-Ba鹽。
4.權(quán)利要求1的GBPE鹽，其中所述鹽為GBPE-Mg鹽。
5.權(quán)利要求1的GBPE鹽，其中所述鹽為GBPE-Cu鹽。
6.權(quán)利要求1的GBPE鹽，其中所述鹽呈固體形式。
7.權(quán)利要求1的GBPE鹽，其中所述鹽呈分離的形式。
8.權(quán)利要求1的GBPE鹽，其中所述鹽呈其純形式。
9.權(quán)利要求1的GBPE鹽，其中所述鹽呈其無定形形式。
10.一種用于制備GBPE-Mg鹽或GBPE-Cu鹽的方法，所述方法包括將GBPE溶解在 水不混溶性有機溶劑中；加入選自 NaOH、KOH、K2CO3> KHCO3> Na2C03、NaHCO3> LiOH、Li2C03、 Cu (OAc) 2、Mg (OEt) 2及其混合物的堿；以及如果GBPE鹽為GBPE-Cu則加入Cu (OAc)2,或如果 GBPE 鹽為 GBPE-Mg 則加入 Mg (OEt) 2。
11.一種用于制備GBPE-Mg鹽或GBPE-Cu鹽的方法，所述方法包括將GBPE溶解在 水不混溶性有機溶劑中；以及如果GBPE鹽為GBPE-Cu則加入Cu(OAc)2,或如果GBPE鹽為 GBPE-Mg 則加入 Mg(0Et)2。
12.權(quán)利要求10和11中任一項的方法，其中所述水不混溶性有機溶劑選自氯仿、乙 酸乙酯、甲基叔丁酯(“MTBE”)、CCl4、甲苯、CH2Cl2及其混合物。
13.一種用于制備選自GBPE-Ca、GBPE-Ba和GBPE-Mg的GBPE鹽的方法，所述方法包括 將GBPE溶解在水混溶性有機溶劑或水混溶性有機溶劑與水的混合物中；加入選自NaOH、 K0H、K2C03、KHC03、Na2C03、NaHC03、Li0H、Li2C03 及其混合物的堿；以及如果 GBPE 鹽為 GBPE-Ca 則加入CaCl2,如果GBPE鹽為GBPE-Ba則加入BaCl2或如果GBPE鹽為GBPE-Mg則加入MgCl2。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述水混溶性有機溶劑選自=C1-Cltl醇、二氧雜環(huán)己烷、四 氫呋喃(“THF”)、丙酮、二甲基甲酰胺(“DMF”)、二甲亞砜(“DMS0”)、乙腈及其混合物。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述水混溶性有機溶劑為乙醇、甲醇或者乙醇和/或甲醇 與水的混合物。
16.權(quán)利要求10和13中任一項的方法，其中所述方法在約8-約14的pH下進行。
17.權(quán)利要求10和13中任一項的方法，其中所述堿為NaOH。
18.權(quán)利要求10和13中任一項的方法，其中在所述鹽加入之前，加入水。
19.權(quán)利要求10和13中任一項的方法，其中在所述鹽加入之前，除去所述溶劑。
20.一種用于使GBPE結(jié)晶的方法，所述方法包括向含GBPE的反應(yīng)混合物中接入選自 GBPE-Ca、GBPE-Ba、GBPE-Mg 和 GBPE-Cu 的鹽。
21.權(quán)利要求20的方法，其中所述方法包括將GBPE與溶劑混合以得到反應(yīng)混合物；以 及向反應(yīng)混合物中接入選自GBPE-Ca、GBPE-Ba, GBPE-Mg和GBPE-Cu的GBPE鹽。
22.權(quán)利要求21的方法，其中所述溶劑選自直鏈、支鏈或環(huán)狀C5-C12烷烴、石油醚以及 其混合物。
23.權(quán)利要求21的方法，其中所述溶劑選自與選自直鏈、支鏈或環(huán)狀C5-C12烷烴、石油 醚以及其混合物的溶劑混合的甲基乙基酮(“MEK”)、氯仿、CH2Cl2、甲基環(huán)戊基酯、乳酸乙酯 及其混合物。
24.權(quán)利要求23的方法，其中所述溶劑為庚烷與CH2Cl2的混合物或庚烷、己烷與KOAc 的混合物。
25.權(quán)利要求20的方法，其中在接入步驟之前，加熱所述反應(yīng)混合物，以及其中在加熱 步驟之后冷卻所述反應(yīng)混合物。
26.權(quán)利要求25的方法，其中將所述反應(yīng)混合物加熱至約40°C至約75°C的溫度。
27.權(quán)利要求25的方法，其中冷卻至約35°C至約15°C的溫度。
28.權(quán)利要求23的方法，所述方法還包括足以獲得沉淀的冷卻步驟。
29.權(quán)利要求觀的方法，其中冷卻至約室溫至約_40°C的溫度。
30.權(quán)利要求觀的方法，其中使所述沉淀在C5-C12烴溶劑中成漿。
31.一種包含GBPE鹽的藥物組合物，所述GBPE鹽選自GBPE_Ca鹽、GBPE-Ba鹽、 GBPE-Mg 鹽和 GBPE-Cu 鹽。
32.選自以下的GBPE鹽在制備藥物組合物中的用途=GBPE-Ca鹽、GBPE-Ba鹽、GBPE-Mg 鹽和GBPE-Cu鹽。
全文摘要
本發(fā)明描述了加巴噴丁酯的鈣鹽、鋇鹽、鎂鹽和銅鹽的制備和用途。
文檔編號A61K31/27GK102137840SQ200980134984
公開日2011年7月27日 申請日期2009年7月2日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月2日
發(fā)明者E·本莫哈-萊爾曼, M·皮蘭, M·科亨, V·尼達姆希爾德斯海姆 申請人:特瓦制藥工業(yè)有限公司