專利名稱：加巴噴丁鹽酸鹽的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種加巴噴丁鹽酸鹽的合成工藝，屬于化工合成領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
加巴噴丁(Gabapentin)的化學(xué)名為1_(氨基甲基)_環(huán)己基乙酸，結(jié)構(gòu)與GABA相 似，它可用于治療某些形式的癲癇癥、運(yùn)動功能減退，美國專利US4024175和US4087544涵 蓋了該化合物及其用途。最近臨床應(yīng)用顯示該藥對多種疼痛的治療有效，特別是對頑固性 神經(jīng)性疼痛和術(shù)后疼痛有較好的鎮(zhèn)痛效果。由于不良反應(yīng)少，和其他藥物不發(fā)生相互作用， 該藥可能成為有前途的鎮(zhèn)痛藥或鎮(zhèn)痛輔助用藥。加巴噴丁鹽酸鹽作為加巴噴丁的前體，化學(xué)名為1-(氨基甲基)_環(huán)己基乙酸鹽酸 鹽，合成的途徑主要有五種①以N-苯磺?；?β，β-亞戊基戊二酰亞胺為原料，經(jīng)Lossen 重排反應(yīng)，鹽酸水解制得(US4152326)；②以1，1_環(huán)己基乙二酸單酰胺為起始原料，經(jīng)霍夫 曼降解反應(yīng)，直接酸化反應(yīng)液制得(US4024175、W02005044779、US20080103334)；③以β， β-亞戊基戊二酰亞胺為原料，經(jīng)霍夫曼降解反應(yīng)，直接酸化反應(yīng)液制得(CN1880299)；④ 以α，α-二氰基-β，β-亞戊基戊二酰亞胺為原料，經(jīng)酸水解、霍夫曼降解反應(yīng)，直接酸 化制得(CN101296896)；⑤以3，3-亞戊基丁內(nèi)酰胺為原料，經(jīng)鹽酸水解制得(US6465689、 US5132451、US5068413、US5091567、US2005148792、US20070123591、CA2598816、EP0414279、 EP0414263、IN186285、CN1727329、CN1891684、CN1896050、CN1861579)。其中第二條工藝途徑的現(xiàn)有專利情況以1，1-環(huán)己基乙二酸單酰胺為起始原料， 經(jīng)霍夫曼降解反應(yīng)，直接酸化反應(yīng)液制備加巴噴丁鹽酸鹽，其缺點(diǎn)在于酸化要消耗大量的 無機(jī)酸，同時(shí)生成的大量無機(jī)鹽、酸性有機(jī)雜質(zhì)，將產(chǎn)物加巴噴丁鹽酸鹽從反應(yīng)液中分離困 難，無論現(xiàn)在使用的有機(jī)溶劑萃取，還是先濃縮后萃取、或者液_液萃取(US20080207945)， 其操作都比較繁瑣，難以實(shí)現(xiàn)連續(xù)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種加巴噴丁鹽酸鹽的合成方法，所述方法是以1，1_環(huán)己基乙二酸 單酰胺為初始原料，經(jīng)霍夫曼降解反應(yīng)、脫水縮合、產(chǎn)物相轉(zhuǎn)移及水解的工藝步驟制備目標(biāo) 產(chǎn)品，所述方法包括如下步驟①以1，1-環(huán)己基二乙酸單酰胺為原料進(jìn)行霍夫曼降解反應(yīng)；②向反應(yīng)體系中加入有機(jī)溶劑，加熱所形成的雙相體系，產(chǎn)物脫水縮合；③分離有機(jī)相和水相，向有機(jī)相中加入鹽酸水解；④分離水相和有機(jī)相，濃縮水相得加巴噴丁鹽酸鹽。上述反應(yīng)過程中，原料1，1_環(huán)己基二乙酸單酰胺經(jīng)步驟①的霍夫曼降解反應(yīng)生 成加巴噴丁鹽，該霍夫曼降解反應(yīng)采用本領(lǐng)域常用的反應(yīng)方法及條件即可實(shí)現(xiàn)，發(fā)明人優(yōu) 選使用有效氯含量為5 20%的堿金屬次氯酸鹽，最優(yōu)選的是有效氯含量3 15%的次氯 酸鈉。
向上述霍夫曼反應(yīng)后的反應(yīng)體系中加入有機(jī)溶劑后，加熱條件下加巴噴丁鹽脫水 形成3，3_亞戊基丁內(nèi)酰胺，該內(nèi)酰胺溶于有機(jī)溶劑，原料及反應(yīng)中的無機(jī)物則保留在水 相，二者有效分離，避免了水溶性的雜質(zhì)，尤其是無機(jī)鹽進(jìn)入產(chǎn)品中。本發(fā)明人所選用的上 述有機(jī)溶劑應(yīng)當(dāng)與水不互溶、沸點(diǎn)60 200°C。優(yōu)選甲苯，二甲苯或苯；優(yōu)選采用的脫水縮 合反應(yīng)條件包括溫度60 100°C，反應(yīng)時(shí)間3 12小時(shí)。進(jìn)一步分離上述水相和有機(jī)相，分離出含有3，3_亞戊基丁內(nèi)酰胺的有機(jī)相，加入 鹽酸，水解生成的加巴噴丁鹽酸鹽溶在水相，分離出水相、濃即縮得加巴噴丁鹽酸鹽粗品， 避免了反復(fù)萃取和濃縮的冗雜過程。本發(fā)明人優(yōu)選的水解用酸是質(zhì)量百分比濃度5 38% 的鹽酸，其用量與3，3_亞戊基丁內(nèi)酰胺的摩爾比為1 2 15;水解溫度80 100°C，反 應(yīng)時(shí)間為3 12小時(shí)。本發(fā)明的另一特點(diǎn)是工藝過程兼顧了工藝整合，實(shí)現(xiàn)原料循環(huán)利用由于脫水縮 合反應(yīng)的可逆性，步驟③中水相的堿水層中含有部分未反應(yīng)的加巴噴丁鹽，分離出堿水層 做循環(huán)套用，可作為下一次步驟①霍夫曼降解反應(yīng)的堿液或用于配制1，1-環(huán)己基二乙酸 單酰胺的溶液；另一方面，由于內(nèi)酰胺水解反應(yīng)的可逆性，將步驟④中溶有部分未轉(zhuǎn)化3， 3-亞戊基環(huán)丁內(nèi)酰胺的有機(jī)層分離，作為下一次步驟②脫水縮合的有機(jī)溶劑。加巴噴丁鹽 酸鹽水溶液濃縮的過程中，還可以回收酸水溶液，用于中和在反應(yīng)循環(huán)使用中多余出的堿 液。上述方案中溶劑的循環(huán)套用，提高了原料的利用率、避免了原料的浪費(fèi)，同時(shí)減少了堿 液的絕對使用量，避免了對環(huán)境的污染，達(dá)到了綠色合成工藝的目的。可見，本申請的發(fā)明人綜合研究了霍夫曼反應(yīng)降解1，1_環(huán)己基乙二酸單酰胺制 備加巴噴丁鹽、加巴噴丁鹽制備3，3_亞戊基丁內(nèi)酰胺及3，3_亞戊基丁內(nèi)酰胺水解制備加 巴噴丁鹽酸鹽的相關(guān)現(xiàn)有技術(shù)，巧妙地加入相轉(zhuǎn)移的工藝步驟，憑借反應(yīng)過程中3，3-亞戊 基丁內(nèi)酰胺的生成及相轉(zhuǎn)移，實(shí)現(xiàn)了連續(xù)化的加巴噴丁鹽酸鹽制備。該反應(yīng)中不涉及酸化 的過程，避免了大量無機(jī)酸的消耗和無機(jī)鹽的生成，徹底解決了原有工藝中的加巴噴丁鹽 酸鹽不易分離的問題。反應(yīng)過程中，有機(jī)溶劑直接循環(huán)套用，始終封閉在反應(yīng)流程中，有望 實(shí)現(xiàn)工藝的有機(jī)溶劑零排放。并且該方法具有工藝設(shè)計(jì)合理、操作簡便、原料轉(zhuǎn)化率高、收 率較高的突出優(yōu)點(diǎn)。具體實(shí)施方法下面將結(jié)合實(shí)施例詳細(xì)描述本發(fā)明，該實(shí)施例不應(yīng)解釋為對本發(fā)明的限制。實(shí)施例1:取IOg 1，1_環(huán)己基乙二酸單酰胺配制成75mL 1，1_環(huán)己基乙二酸單酰胺鈉鹽形 式的水溶液，得到溶液①。將溶液①緩慢滴加到用80. 98g的次氯酸鈉(有效氯為6. 60% ) 和50g的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10 20%的氫氧化鈉水溶液中，滴加4小時(shí)，溫度控制在-10 10°C 左右。滴加完畢后，升溫至60°C，反應(yīng)30分鐘。然后加入甲苯150mL，加熱，反應(yīng)溫度為80 IOO0C，充分?jǐn)嚢?，反?yīng)5小時(shí)。分離出甲苯層，加入120mL的3mol/L鹽酸，反應(yīng)溫度85 100°c，充分?jǐn)嚢?，反?yīng)5小時(shí)，分出水層，濃縮至干，得白色固體5. 30克，按加巴噴丁鹽酸鹽 計(jì)算，收率為56%。產(chǎn)物與加巴噴丁鹽酸鹽標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行反相薄層色譜對照，展開條件甲醇 /水=1/1，所得產(chǎn)物和標(biāo)準(zhǔn)品的Rf值相同，經(jīng)質(zhì)譜分析，[M-HC1+H]+172. 1。實(shí)施例2:取IOg 1，1_環(huán)己基乙二酸單酰胺配制成75mL 1，1_環(huán)己基乙二酸單酰胺鈉鹽形
4式的水溶液，得到溶液②。將80. 98g的次氯酸鈉(有效氯為6. 60% )和50g實(shí)施例1中 環(huán)合分離出來的堿液混合，溶液②緩慢滴加到混合后的次氯酸鈉堿液中，滴加4小時(shí)。溫度 控制在-10 10°C左右。滴加完畢后，升溫至60°C，反應(yīng)30分鐘。然后加入實(shí)施例1中水 解分離出來的甲苯，加熱，反應(yīng)溫度為80 100°C，充分?jǐn)嚢?，反?yīng)5小時(shí)。分離出甲苯層， 加入120mL的3mol/L鹽酸，反應(yīng)溫度85 100°C，充分?jǐn)嚢瑁磻?yīng)8小時(shí)，分出水層，濃縮至 干，得白色固體8. 34g，按加巴噴丁鹽酸鹽計(jì)算，收率為80. 4%。實(shí)施例3:取IOg 1，1_環(huán)己基乙二酸單酰胺配制成75mL 1，1_環(huán)己基乙二酸單酰胺鈉鹽形 式的水溶液，得到溶液③。將80. 98g的次氯酸鈉(有效氯為6. 60% )和50g實(shí)施例2中 環(huán)合分離出來的堿液混合，溶液③緩慢滴加到混合后的次氯酸鈉堿液中，滴加4小時(shí)。溫度 控制在-10 10°C左右。滴加完畢后，升溫至60°C，反應(yīng)30分鐘。然后加入實(shí)施例2中水 解分離出來的甲苯，加熱，反應(yīng)溫度為80 100°C，充分?jǐn)嚢?，反?yīng)5小時(shí)。分離出甲苯層， 加入120mL的3mol/L鹽酸，反應(yīng)溫度85 100°C，充分?jǐn)嚢?，反?yīng)5小時(shí)，分出水層，濃縮至 干，得白色固體5. 73g，按加巴噴丁鹽酸鹽計(jì)算，收率為60. 5%。
權(quán)利要求
1.加巴噴丁鹽酸鹽的合成方法，其特征在于包括如下步驟①以1，1-環(huán)己基二乙酸單酰胺為原料進(jìn)行霍夫曼降解反應(yīng)；②向反應(yīng)體系中加入有機(jī)溶劑，加熱所形成的雙相體系，產(chǎn)物脫水縮合；③分離有機(jī)相和水相，向有機(jī)相中加入鹽酸水解；④分離水相和有機(jī)相，濃縮水相得加巴噴丁鹽酸鹽。
2.權(quán)利要求1所述的加巴噴丁鹽酸鹽的合成方法，其特征在于所述的步驟②中的有機(jī) 溶劑與水不互溶、沸點(diǎn)60 200°C。
3.權(quán)利要求2所述的加巴噴丁鹽酸鹽的合成方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑是甲苯，二甲苯或苯。
4.權(quán)利要求1所述的加巴噴丁鹽酸鹽的合成方法，其特征在于將步驟③的水相用于步 驟①的反應(yīng)溶液配制。
5.權(quán)利要求1所述的加巴噴丁鹽酸鹽的合成方法，其特征在于將步驟④的有機(jī)相用作 步驟②的有機(jī)溶劑。
6.權(quán)利要求1 5中任一權(quán)利要求所述的加巴噴丁鹽酸鹽的合成方法，其特征在于所 述的霍夫曼降解反應(yīng)過程使用有效氯含量為5 20%的堿金屬次氯酸鹽。
7.權(quán)利要求6所述的加巴噴丁鹽酸鹽的合成方法，其特征在于所述堿金屬次氯酸鹽為 有效氯含量3 15%的次氯酸鈉。
8.權(quán)利要求1 5中任一權(quán)利要求所述的加巴噴丁鹽酸鹽的合成方法，其特征在于所 述的步驟②脫水縮合反應(yīng)溫度60 100°C，反應(yīng)時(shí)間3 12小時(shí)。
9.權(quán)利要求1 5中任一權(quán)利要求所述的加巴噴丁鹽酸鹽的合成方法，其特征在于所 述的步驟③水解溫度80 100°C，反應(yīng)時(shí)間為3 12小時(shí)。
10.權(quán)利要求1 5中任一權(quán)利要求所述的加巴噴丁鹽酸鹽的合成方法，其特征在于所 述的步驟③中所使用鹽酸質(zhì)量百分比濃度5 38%。
全文摘要
一種加巴噴丁鹽酸鹽的合成方法，該方法是以1，1-環(huán)己基乙二酸單酰胺為初始原料，經(jīng)霍夫曼降解反應(yīng)、脫水縮合、產(chǎn)物相轉(zhuǎn)移及水解的工藝步驟制備目標(biāo)產(chǎn)品。本發(fā)明巧妙整合現(xiàn)有技術(shù)中的相關(guān)工藝，憑借反應(yīng)過程中3，3-亞戊基丁內(nèi)酰胺的生成及相轉(zhuǎn)移，實(shí)現(xiàn)了連續(xù)化的加巴噴丁鹽酸鹽制備。該反應(yīng)中不涉及酸化的過程，避免了大量無機(jī)酸的消耗和無機(jī)鹽的生成，徹底解決了原有工藝中的加巴噴丁鹽酸鹽不易分離的問題。反應(yīng)過程中，有機(jī)溶劑直接循環(huán)套用，始終封閉在反應(yīng)流程中，有望實(shí)現(xiàn)工藝的有機(jī)溶劑零排放。并且該方法具有工藝設(shè)計(jì)合理、操作簡便、原料轉(zhuǎn)化率高、收率較高的突出優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號C07C229/28GK102093237SQ201110000739
公開日2011年6月15日 申請日期2011年1月4日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月4日
發(fā)明者宋其玲, 李悅青, 胡勇男, 趙偉杰 申請人:大連理工大學(xué)