專利名稱：趨化因子受體活性的色烯調(diào)節(jié)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明大體上涉及趨化因子受體活性的調(diào)節(jié)劑、含有所述調(diào)節(jié)劑的藥物組合物， 以及使用所述調(diào)節(jié)劑作為藥物來治療和預(yù)防炎性疾病(inflammatorydisease)、變應(yīng)性疾病(allergic disease)和自身免疫性疾病(autoimmune disease)且特別是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis)與移植(transplant rejection)白勺方^去。
背景技術(shù)：
趨化因子是分子量為6_15kDa的趨化性細(xì)胞因子，很多種細(xì)胞釋放所述趨化因子以吸引及活化單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞與B淋巴細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞、嗜堿性細(xì)胞及嗜中性細(xì)胞等(參見 Luster，New Eng. J. Med. 1998，338，436-445 與 Rollins, Blood 1997， 99,909-928) 0有兩種主要類別的趨化因子即C)(C與CC，這取決于氨基酸序列中的最初兩個半胱氨酸是被單一氨基酸分隔(CXC)還是相鄰(CC)。C)(C趨化因子，諸如白細(xì)胞介素-8(IL-8)、嗜中性細(xì)胞活化蛋白-2(NAP-2)及黑色素瘤生長刺激活性蛋白(MGSA)，主要對嗜中性細(xì)胞與T淋巴細(xì)胞具有趨化性，而CC趨化因子，諸如RANTES、MIP-I α、MIP-I β、 單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4及MCP-5)及嗜酸性細(xì)胞活化趨化因子 (eotaxin)(嗜酸性細(xì)胞活化趨化因子_1與嗜酸性細(xì)胞活化趨化因子_2)，對巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞、樹突細(xì)胞及嗜堿性細(xì)胞等具有趨化性。也有一些趨化因子(淋巴細(xì)胞趨化因子(lymphotacirO-l、淋巴細(xì)胞趨化因子-2(兩者均為C趨化因子)及CXX)(C趨化因子(fractalkine) (CX3C趨化因子))，其并未落入任一種主要趨化因子亞家族中。趨化因子與歸屬于與G蛋白偶聯(lián)的具有七個跨膜結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)家族的特異性細(xì)胞表面受體結(jié)合(參見Horuk，Trends Pharm. Sci. 1994，15，159-165)，所述細(xì)胞表面受體被稱為"趨化因子受體"。當(dāng)結(jié)合它們的相關(guān)配體時，趨化因子受體通過所結(jié)合的三聚G蛋白來轉(zhuǎn)導(dǎo)胞內(nèi)信號，這除其它響應(yīng)外還導(dǎo)致胞內(nèi)鈣濃度快速增加，細(xì)胞形狀發(fā)生變化，增加細(xì)胞粘附分子表達(dá)，引起脫粒(degranulation)，及促進(jìn)細(xì)胞遷移。有至少十種人趨化因子受體與CC趨化因子結(jié)合或者響應(yīng)于CC趨化因子，其具有下列特征模式(參見 Zlotnik et al.，Immunity 2000，12，121) :CCR_1 (或者 “CKR-1” 或者 “CC-CKR-l”) [ΜΙΡ-1 α、MCP-3、MCP-4、RANTES] (Neote et al.，Cell 1993，72，415-425，和 Luster, New Eng. J. Med. 1998，338，436-445) ；CCR-2A 和 CCR-2B (或者 “CKR-2A” /，，CKR-2B” 或者 “CC-CKR-2A”/”CC-CKR-2B”)[MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4、MCP-5] (Charo et al.，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994，91，2752-2756，和 Luster，New Eng. J. Med. 1998，338，436-445)； CCR-3 (或者“ CKR-3 ”或者“ CC-CKR-3 ”)[嗜酸性細(xì)胞活化趨化因子-1、嗜酸性細(xì)胞活化趨化因子 _2、RANTES、MCP-3、MCP-4] (Combadiere et al.，J. Biol. Chem. 1995，270，16491-16494，和 Luster，New Eng. J. Med. 1998，338，436-445) ；CCR-4 (或者 “CKR-4” 或者 “CC-CKR-4，，)[TARC、MDC] (Power et al.，J. Biol. Chem. 1995,270,19495-19500，和 Luster, New Eng. J. Med. 1998，338，436-445) ；CCR-5 (或者 “CKR-5” 或者 “CC-CKR-5”)[MIP-1 α、 RANTES、MIP-I β ] (Samson et al. , Biochemistry 1996，35，3362-3367) ;CCR_6(或者 “CKR-6” 或者 “CC-CKR-6”)[LARC] (Baba et al.，J. Biol. Chem. 1997，272，14893-14898)； CCR-7 (或者 “CKR-7” 或者 “CC-CKR-7”)[ELC] (Yoshie et al.，J. Leukoc. Biol. 1997， 62,634-644) ;CCR-8(或者 “CKR-8” 或者 “CC-CKR-8”)[1-309] (Napolitano et al.， J. Immunol.，1996，157，2759-2763) ；CCR-10 (或者 “CKR-10” 或者 “CC-CKR-10”)[MCP-1、 MCP-3](Bonini et al. ,DNA Cell Biol. 1997，16，1249-1256)；和 CCR-Il[MCP_1、MCP_2 和 MCP-4] (Schweickart et al.，J. Biol. Chem. 2000，275，9550)。除哺乳動物趨化因子受體外，已證實哺乳動物巨細(xì)胞病毒、皰疹病毒及痘病毒在受感染的細(xì)胞中表達(dá)蛋白質(zhì)，其具有趨化因子受體結(jié)合性質(zhì)(參見Wells et al. , Curr. Opin. Biotech. 1997，8，741-748)。人CC趨化因子，諸如RANTES與MCP-3，可導(dǎo)致鈣經(jīng)由病毒所編碼的這些受體而發(fā)生快速動員。就感染而言，可通過破壞正常免疫系統(tǒng)對感染的監(jiān)視及響應(yīng)來允許受體表達(dá)。此外，就微生物(例如人類免疫缺陷病毒(HIV))感染哺乳動物細(xì)胞而言，人趨化因子受體，諸如CXCR4、CCR2、CCR3、CCR5及CCR8，可作為共受體。已表明趨化因子及它們的同源受體(cognate rec印tor)是炎性、感染性及免疫調(diào)節(jié)性障礙與疾病的重要介質(zhì)，這些障礙與疾病包括哮喘與變應(yīng)性疾病及自身免疫性病狀諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎與動脈粥樣硬化(參見Carter, P. H.，Curr. Opin. Chem. Biol. 2002，6， 510 ；Trivedi et al. ,Ann. Reports Med. Chem. 2000,35,191 ；Saunders et al. ,Drug Disc. Today, 1999,4,80 ；Premack et al. ,Nature Medicine，1996，2，1174)。例如，趨化因子巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1 (MIP-1 α)及其受體CC趨化因子受體l(CCR-l)就吸引白細(xì)胞至發(fā)炎位置及隨后活化這些細(xì)胞而言發(fā)揮重要作用。當(dāng)趨化因子ΜΙΡ-Ια與CCR-I結(jié)合時，其誘導(dǎo)胞內(nèi)鈣濃度快速增加，增加細(xì)胞粘附分子表達(dá)，引起細(xì)胞脫粒，及促進(jìn)白細(xì)胞遷移。此外，已經(jīng)以實驗方式展示了 MIP-I α在人類中的趨化性質(zhì)。人類受試者，當(dāng)以皮內(nèi)方式注射MIP-I α?xí)r，出現(xiàn)白細(xì)胞向注射位置的快速顯著流入(Brummet，Μ.Ε.， J. Immun. 2000，164，3392—3401)。已表明趨化因子和它們的同源受體是炎性、感染性及免疫調(diào)節(jié)性障礙與疾病的重要介質(zhì)，這些障礙與疾病包括哮喘與變應(yīng)性疾病以及自身免疫性病狀諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎與多發(fā)性硬化和代謝疾病諸如動脈粥樣硬化和糖尿病(參見=Charo et al. , New Eng. J. Med. 2006，354，610—621 ；Gao, Ζ. et al.，Chem. Rev. 2003，103，3733 ；Carter, P. H.， Curr. Opin. Chem. Biol. 2002, 6, 510 ；Trivediet al. , Ann. Reports Med. Chem. 2000,35, 191 ;Saunders et al., Drug Disc. Todayl999,4,80 ；Premack et al., Nature Medicine 1996，2，1174)。例如，趨化因子單核細(xì)胞化學(xué)引誘物_1 (MCP-1)及其受體CC趨化因子受體2(CCR-2)在吸引白細(xì)胞至發(fā)炎位置及隨后活化這些細(xì)胞中發(fā)揮重要作用。當(dāng)趨化因子MCP-I與CCR-2結(jié)合時，其誘導(dǎo)胞內(nèi)鈣濃度快速增加，增加細(xì)胞粘附分子表達(dá)，及促進(jìn)白細(xì)胞遷移。通過用遺傳學(xué)修飾的小鼠進(jìn)行試驗證實了 MCP-1/CCR-2相互作用的重要性。 MCP-I-/-小鼠在幾種不同類型的免疫激發(fā)后不能將單核細(xì)胞募集至發(fā)炎位置(Lu，B. et al.，J. Exp. Med. 1998，187，601)。同樣，當(dāng)接受各種外源性藥物激發(fā)時，CCR-2-/-小鼠不
7能募集單核細(xì)胞或者產(chǎn)生干擾素-Y ；此外，CCR-2裸鼠的白細(xì)胞不能響應(yīng)MCP-I來遷移 (Boring, L. et al.，J. Clin. Invest. 1997，100,2552)，因此證實了 MCP-1/CCR-2 相互作用的特異性。其它兩組已經(jīng)獨立報道了用不同品系的CCR-2-/-小鼠進(jìn)行試驗得到相同結(jié)果 (Kuziel, W. A. et al. , Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997，94，12053，和 Kurihara，Τ. et al.， J. Exp. Med. 1997，186，1757)。MCP-I-/-和CCR-2-/-動物的生存力和一般正常健康是值得注意的，這是因為破壞MCP-1/CCR-2的相互作用不能引發(fā)生理危機?？偟膩碚f，這些數(shù)據(jù)得到一個結(jié)論，即阻斷MCP-1/CCR2作用的分子可用于治療眾多炎性及自身免疫性障礙(參見:Feria, Μ. et al. , Exp.Opin. Ther. Patents 2006,16,49 ；禾口 Dawson, J. et al. , Exp. Opin. Ther. Targets2003, 7, 35)。該假設(shè)目前已經(jīng)在如下所述的眾多不同動物疾病模型中得到證實。已知的是ΜΙΡ-Ια在患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的患者的滑液和血液中升高(Koch， A. et al.，J. Clin. Invest. 1994，93，921-928)。此外，幾項研究已經(jīng)證實了MIP-1 α /CCRl相互作用的拮抗作用在治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的潛在治療價值(Pease，J. Ε. et al.，Expert Opin.Invest. Drugs 2005，14，785—796)。MIP-I α的抗體顯示為可改善實驗性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)，即一種小鼠的多發(fā)性硬化模型(Karpus，W. J. et al.，J. Immun. 1995，5003-5010)。同樣，炎性疾病癥狀可通過將MIP-I α抗體直接給予患有膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎的小鼠來進(jìn)行控制(Lukacs，N. W. et al.，J. Clin. Invest. 1995，95，2868-2876)。已知的是MCP-I在肺移植后發(fā)展有梗阻性細(xì)支氣管炎綜合征的患者中上調(diào) (Reynaud-Gaubert, M. et al. , J. Heart Lung Transplant. ,2002, 21, 721-730 ；Belperio, J. et al.，J. Clin. Invest. 2001，108，547-556)。在梗阻性細(xì)支氣管炎綜合征的鼠類模型中，給予MCP-I的抗體導(dǎo)致氣道阻塞的減弱；同樣，CCR2-/-小鼠在相同模型中對氣道阻塞具有抵抗性(Belperio, J. et al. , J. Clin. Invest. 2001,108, 547-556) 這些數(shù)據(jù)表明MCP-1/CCR2的拮抗作用可在治療移植后的器官排斥中有益。此外，研究已經(jīng)顯示破壞MCP-1/CCR2軸能夠延長胰島移植(islet transplant)的存活(Lee，I. et al. J. Immunol. 2003，171,6929 ；Abdi，R. et al.，J. Immunol. 2004，172，767)。在大鼠移植物模型中，顯示CCR2和MCP-I在發(fā)展有移植血管病變的移植物中上調(diào)(Horiguchi，K. et al.， J. HeartLung Transplant. 2002，21，1090)。在另一項研究中，抗-MCP-I 基因治療減弱移植物血管病變(Saiura, A. et al.，Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2004,24，1886)。一項研究描述了通過阻斷MCP-I對實驗性靜脈移植新內(nèi)膜形成(experimental vein graft neoinitimal formation)的抑制(Tatewaki, H. et al. , J. Vase. Surg. 2007,45,1236)。其它研究已經(jīng)證實對MCP-1/CCR2相互作用進(jìn)行拮抗在治療哮喘中的潛在治療價值。MCP-I與中和抗體在卵清蛋白激發(fā)的小鼠中的多價螯合(kquestration)導(dǎo)致在支氣管高反應(yīng)性和炎癥的顯著減少(Gonzalo, J-A.，et al.，J. Exp. Med. 1998，188，157)。 其證明了通過給予MCP-I的抗體來減少在曼森血吸蟲(Schistosoma mansoni)卵激發(fā)的小鼠中的變應(yīng)性氣道炎癥(Lukacs, N. W. et al.，J. Immunol. 1997，158，4398)。與上述一致，MCP-I-/-小鼠顯示有對用曼森血吸蟲卵激發(fā)的減弱的響應(yīng)(Lu，B. et al.，J. Exp. Med. 1998，187,601)。其它研究已經(jīng)證實對MCP-1/CCR2相互作用進(jìn)行拮抗在治療腎臟疾病中的潛在治療價值。在腎小球腎炎的鼠類模型中，給予MCP-I的抗體導(dǎo)致血管小球半月體形成和I型膠原沉積的顯著減少(Lloyd,C. Μ. et al.，J. Exp. Med. 1997，185，1371)。此外，患有誘導(dǎo)的腎中毒血清腎炎的MCP-I-/-小鼠相比于其MCP-I+/+對應(yīng)體顯示有顯著小的腎小管損傷 (tubulardamage)(Tesch,G. H. et al. , J. Clin. Invest. 1999,103,73)。幾項研究已經(jīng)證實對MCP-1/CCR2相互作用進(jìn)行拮抗在治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的潛在治療價值。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡的鼠類模型中，CCR2-/-小鼠相對于其WT對應(yīng)體表現(xiàn)有延長的存活和減弱的腎臟疾病(Perez de Lema, G. et al. , J.Am. Soc. Neph. 2005,16, 3592)。這些數(shù)據(jù)在狼瘡的嚙齒動物模型中與在關(guān)于MCP-I的遺傳缺失Ghimizu，S. et al.，Rheumatology(Oxford)2004,43,1121 ；Tesch, G. H. et al.，J. Exp. Med. 1999，190， 1813)或者給予 CCR2 的肽拮抗劑(Hasegawa，H. et al.，Arthritis & Rheumatism 2003， 48,2555)的最新研究中發(fā)現(xiàn)的疾病減輕活性一致。在克羅恩病患者的小腸中觀察到CCR2+淋巴細(xì)胞固有層相對于非患病性回腸顯著增加30倍(Connor, S. J. et al.，Gut 2004，53，1287)。也注意到患有活動性克羅恩病的患者中循環(huán)CCR2+/⑶147⑶56+單核細(xì)胞亞型相對于對照組的擴大。幾項嚙齒動物研究已經(jīng)證實對MCP-1/CCR2相互作用進(jìn)行拮抗在治療克羅恩病/結(jié)腸炎中的潛在治療價值。 對CCR-2-/-小鼠進(jìn)行保護(hù)以防葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的結(jié)腸炎的作用(Andres，P. G.et al., J. Immunol. 2000，164,6303)。給予CCR2、CCR5和CXCR3的小分子拮抗劑(各自的鼠類親合力=24,236和369nM)也針對葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的結(jié)腸炎進(jìn)行防護(hù)(Tokuyama，H. etal.， Int. Immunol. 2005，17，1023)。最后，MCP-I-/-小鼠顯示在半抗原誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型中 (Khan,W. I. et al. ,Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2006，291，G803)本質(zhì)上減弱的結(jié)腸損傷(宏觀上和組織學(xué)上)。兩個報道描述了在患有炎性腸病的患者的腸上皮細(xì)胞和腸粘膜上的MCP-I的過表達(dá)(Reinecker, H. C. et al. , Gastroenterology 1995,108,40,禾口 Grimm, Μ. C. et al., J. Leukoc. Biol. 1996，59，804)。一項研究描述了在MCP-I基因中的啟動子多態(tài)性與硬皮病(全身性硬化癥)的關(guān)聯(lián)(Karrer, S. et al.，J. Invest. Dermatol. 2005，124，92)。在相關(guān)的組織纖維化模型中，對 CCR2/MCP-1 軸的抑制減弱了皮膚(Yamamoto, T. et al.，J. Invest. Dermatol. 2003， 121,510 ；Ferreira, Α. Μ. et al. , J. Invest. Dermatol. 2006,126,1900)> 月市(Okuma, Τ. et al. ， J.Pathol. 2004,204,594 ；Gharaee-Kermani, Μ. et al. ， Cytokine 2003,24, 266)、腎(Kitagawa，K. et al.，Am. J. Pathol. 2004，165，237 ；Wada, Τ. et al.，J. Am. Soc. ^phrol. 2004，15，940)、心臟(Hayashidani，S. etal.，Circulation 2003，108，2134)和肝 (Tsuruta, S. et al.，Int. J. Mol. Med. 2004，14，837)的纖維化。一項研究已經(jīng)證實對MCP-1/CCR2相互作用進(jìn)行拮抗在治療肺泡炎(alveolitis) 中的潛在治療價值。當(dāng)將患有IgA免疫復(fù)合物肺損傷的大鼠用抗大鼠MCP-I抗體(JE)靜脈內(nèi)處理時，肺泡炎的癥狀部分減輕(Jones, Μ. L. et al.，J. Immunol. 1992，149,2147)。幾項研究已經(jīng)證實對MCP-1/CCR2相互作用進(jìn)行拮抗在治療癌癥中的潛在治療價值(參見:Craig, Μ. J. et al. , Cancer Metastasis Rev. 2006, 25,611 ；Conti, I. et al., Seminars in Cancer Biology 2004,14,149 ；Giles,R. et al. ,Curr. Cancer Drug Targets 2006，6，659)。當(dāng)將帶有人乳腺癌細(xì)胞的免疫缺陷小鼠用抗-MCP-I抗體處理時，觀察到對
9肺微小轉(zhuǎn)移的抑制和存活率的增加(&ilcedo，R. et al.，Blood 2000，96，；34_40)。使用人臨床腫瘤樣品，CCR2表達(dá)與前列腺癌進(jìn)展相關(guān)(Lu，Y. et al.，J. Cell. Biochem. 2007，101， 676)。在體外，已經(jīng)顯示MCP-I表達(dá)介導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞生長和侵襲(Lu，Y. et al. ,Prostate 2006,66,1311)；此外，前列腺癌細(xì)胞表達(dá)的MCP-I誘導(dǎo)了用于骨吸收的人骨髓前體(Lu， Y. et al.，Cancer Res. 2007，67，3646)。多項研究已經(jīng)證實對MCP-1/CCR2相互作用進(jìn)行拮抗在治療再狹窄中的潛在治療價值。在人類中，MCP-I水平與再狹窄危險直接相關(guān)(Cipollone，F(xiàn). et al. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2001，21，327)。小鼠CCR2或者M(jìn)CP-I缺失在動脈損傷后顯示在內(nèi)膜區(qū)域和內(nèi)膜/介質(zhì)比(相對于野生型同窩出生仔畜)的減少(Roque,M. et al. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2002，22，554 ；Schober,A. et al. Circ. Res. 2004，95，1125 ；Kim,W. J. et al.，Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003，310，936)。在小鼠中，在動脈損傷后在骨骼肌中的 MCP-I 顯性負(fù)性抑制劑的轉(zhuǎn)染(Egashira，K. et al.，Circ. Res. 2002，90，1167)也減弱了內(nèi)膜增生。在靈長類動物中進(jìn)行支架術(shù)后，使用中和抗體阻斷CCR2減弱了新內(nèi)膜增生 (Horvath, C. et al.，Circ. Res. 2002,90,488)。兩個報道描述了患有誘導(dǎo)性腦創(chuàng)傷的大鼠的MCP-I過表達(dá)(King，J. S. etal.， J. Neuroimmunol. 1994，56，127，和 Berman，J. W. et al.，J. Immunol. 1996，156，3017)。此外， 研究已經(jīng)顯示 CCR2-/-(Dimitrijevic，0. B. et al. , Stroke 2007，38，1345)和 MCP-I-/-小鼠(Hughes, P. Μ. et al.，J. Cereb. Blood Flow Metab. 2002，22，308)均被部分保護(hù)以防局
部缺血/再灌注損傷。已知的是單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞在神經(jīng)性疼痛的發(fā)展中發(fā)揮重要作用(Liu，Τ. et al.，Pain 2000,86,25).與該說法一致的是，目前已經(jīng)描述了 CCR2在治療炎性和神經(jīng)性疼痛中的潛在作用。CCR2-/-小鼠顯示了相對于其WT對應(yīng)體的對炎性疼痛的改變的響應(yīng)，包括在足底內(nèi)(intraplantar)注射福爾馬林后減弱的疼痛行為以及在足底內(nèi)注射CFA 后輕微減弱的機械性異常性疼痛(Abbadie，C. et al.，Proc. Natl. Acad. Sci.，USA 2003， 100，7947)。此外，CCR2-/-小鼠在坐骨神經(jīng)損傷后不表現(xiàn)有顯著的機械性異常性疼痛。 同樣，在口服給藥后小分子CCR2拮抗劑將機械性異常性疼痛減弱至損傷前水平的約80% (Abbadie, C. et al.，WO 2004/110376)。一項研究描述了 MCP-I在缺血性心肌病中的關(guān)鍵作用(Frangogiannis，N. G. et al.，Circulation 2007，115，584)。另一項研究描述了在抑制MCP-I后實驗性心力衰竭的減弱(Hayashidani，S. et al. , Circulation 2003，108，2134)。其它研究已經(jīng)提供了 MCP-I在上面未提及的各種病癥中過表達(dá)的證據(jù)。這些報道提供了 MCP-I拮抗劑可用于治療所述疾病的相關(guān)證據(jù)。另一項研究已經(jīng)證實了 MCP-I 在嚙齒動物心臟同種異體移植物中的過表達(dá)，表明了 MCP-I在移植動脈硬化的發(fā)病機制中的作用(Russell, Μ. Ε. et al. , Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1993，90，6086)。已經(jīng)在患有特發(fā)性肺纖維化的患者的肺上皮細(xì)胞中觀察到MCP-I的過表達(dá)(Antoniades, H. N. et al.， Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992，89，5371)。類似地，在患有牛皮癬的患者的皮膚中注意到 MCP-I 的過表達(dá)(Deleuran, M. et al.，J. Dermatol, ki. 1996，13，228，和 Gillitzer， R. et al.，J. Invest. Dermatol. 1993,101,127)；也已經(jīng)報道了 CCR2+細(xì)胞的相關(guān)顯著發(fā) M (Vestergaard, C. et al.，Acta Derm. Venerol. 2004，84，353)。最后，最新報道已經(jīng)顯示MCP-I在患有HIV-I-相關(guān)的癡呆的患者的腦和腦脊液中過表達(dá)(Garzino-Demo，Α.，WO 99/46991)。此外，CCR2多態(tài)性已經(jīng)顯示在至少一個亞組患者中與結(jié)節(jié)病相關(guān)(Spagn0l0，P. et al.，Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003，168，1162)。也應(yīng)注意到CCR-2已經(jīng)作為HIV的一些株的共受體(Doranz，B. J. et al.，Cell 1996，85，1149)。也已經(jīng)確定了作為HIV共受體的CCR-2的用途與疾病進(jìn)展相關(guān)聯(lián)(Connor， R. I. et al.，J. Exp. Med. 1997，185，621)。該發(fā)現(xiàn)與最近的發(fā)現(xiàn)一致，即在人群中CCR-2突變體(CCR2-64I)的存在與HIV的延緩發(fā)生正性相關(guān)(Smith, Μ. W. et al.，Science 1997， 277,959)。盡管MCP-I未在這些進(jìn)程中涉及，但可能的是通過與CCR-2結(jié)合起作用的MCP-I 拮抗劑可具有在HIV感染的患者中延緩AIDS疾病進(jìn)展的有益的治療作用。應(yīng)該注意的是CCR2也為人趨化因子MCP-2、MCP-3和MCP-4的受體(Luster，New Eng. J. Med. 1998，338，436-445)。由于本申請描述的式(I)的化合物通過與CCR-2受體結(jié)合來拮抗MCP-1，可能的是這些式(I)的化合物也為經(jīng)CCR-2介導(dǎo)的MCP-2、MCP-3和MCP-4 的發(fā)揮作用的有效拮抗劑。因此，當(dāng)本申請?zhí)峒啊癕CP-1拮抗作用”時，認(rèn)為其與“CCR-2的趨化因子刺激的拮抗作用”相當(dāng)。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明提供MCP-I或者CCR-2受體活性的新的拮抗劑或者部分激動劑/拮抗劑或者其藥用鹽或者前藥。本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含藥用載體和治療有效量的至少一種本發(fā)明的化合物或者其藥用鹽或者前藥形式。本發(fā)明提供了治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎與移植排斥的方法，所述方法包括對需要該治療的宿主給藥治療有效量的至少一種本發(fā)明的化合物或者其藥用鹽或者前藥形式。本發(fā)明提供了治療炎性疾病的方法，所述方法包括對需要該治療的宿主給藥治療有效量的至少一種本發(fā)明的化合物或者其藥用鹽或者前藥形式。本發(fā)明提供了新的色烯衍生物，其用于治療。本發(fā)明提供了新的色烯衍生物在制備用于治療炎性疾病的藥物中的用途。這些和其它將在下述具體實施方案中變得顯而易見的本發(fā)明的特征已經(jīng)通過發(fā)明人的發(fā)現(xiàn)而實現(xiàn)，所述發(fā)現(xiàn)是式(I)的化合物
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為H或者CV4烷基；R3和R3’獨立為H、CV4烷基、Cy烷氧基、鹵素或者鹵代Cy烷基； R4為H或者CV4烷基； W1為N或者C-Z，； W2為N或者C-Y’ ； W3為N或者C-X ；X為H、C1^4烷基、Cy烷氧基、鹵素或者鹵代CV4烷基；Y禾口 Y，獨立為H、CV4烷基、Ci_4烷氧基、鹵素、鹵代CV4烷基或者NO2 ； Z和Z’獨立為H或者鹵素；或者Y和Z —起、Y’和V 一起、Y和X —起或者Y’和X —起形成-CH = CH-CH = CH-； 或者Y和X —起或者Y’和X —起形成-O-CH2-O-。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中 R2為H或者CV4烷基；R3和R3’獨立為H、CV4烷基、Cy烷氧基、鹵素或者鹵代Cy烷基； R4為H或者CV4烷基； W1為N或者C-Z，； W2為N或者C-Y’ ； W3為N或者C-X ；X為H、C1^4烷基、Cy烷氧基、鹵素或者鹵代CV4烷基； Y禾口 Y，獨立為H、CV4烷基、Cy烷氧基、鹵素、鹵代CV4烷基或者NO2 ； Z和Z’獨立為H或者鹵素；或者Y和Z —起、Y’和V 一起、Y和X —起或者Y’和X —起形成-CH = CH-CH = CH-
4.權(quán)利要求1的化合物，其中 R2為H或者CV4烷基；R3和R3’獨立為H、CV4烷基、Cy烷氧基、鹵素或者鹵代Cy烷基； R4為H或者CV4烷基； W1為N或者C-Z，； W2為N或者C-Y’ ； W3為N或者C-X ；X為H、C1^4烷基、Cy烷氧基、鹵素或者鹵代CV4烷基； Y禾口 Y，獨立為H、CV4烷基、Cy烷氧基、鹵素、鹵代CV4烷基或者NO2 ；且 Z和Z’獨立為H或者鹵素。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中 R2為H或者CV4烷基；R3和R3’獨立為H、CV4烷基、Cy烷氧基或者鹵素； R4為H或者CV4烷基； W1為N或者C-Z，； W2為N或者C-Y’ ； W3為N或者C-X ；X為H、C1^4烷基、Cy烷氧基、鹵素或者鹵代CV4烷基； Y和Y’獨立為H、CV4烷基、Cy烷氧基、鹵素或者鹵代Cy烷基；且 Z和Z’獨立為H或者鹵素。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中 R2為H或者CV4烷基；R3和R3，獨立為H、C1^4烷氧基或者鹵素； R4為H或者CV4烷基；W1為N或者C-Z，； W2為N或者C-Y’ ； W3為N或者C-X ；X為H、C1-4烷基、鹵素或者鹵代Cy烷基； Y和Y’獨立為H、CV4烷基、鹵素或者鹵代Cy烷基；且 Z和Z’獨立為H或者鹵素。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中 R2為H或者CV4烷基；R3和R3，獨立為H或者鹵素；R4為H或者CV4烷基；W1為N或者C-Z，；W2為N或者C-Y’ ；W3為N或者C-X ；X為H、鹵素或者鹵代CV4烷基；Y和Y’獨立為H、鹵素或者鹵代CV4烷基；且Z和Z’獨立為H或者鹵素。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中 R2為H、甲基或者乙基；R3 和 R3，為 H ； R4為 H;W1為N或者C-Z，；W2為N或者C-Y’ ；W3為N或者C-X ；X 為 H、Br、Cl、F 或者 CF3 ；Y和Y，獨立為H、Br、Cl、F或者CF3 ；且Z和Z，獨立為H、Br、Cl或者F。
9.權(quán)利要求1的化合物或者其立體異構(gòu)體或者藥用鹽，其中化合物選自在實施例中示例說明的化合物。
10.一種藥物組合物，其包含藥用載體和治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
11.一種治療障礙的方法，所述方法包括向需要所述治療的患者給藥治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物；其中所述障礙選自骨關(guān)節(jié)炎、動脈瘤、發(fā)熱、心血管作用、克羅恩病、充血性心力衰竭、自身免疫性疾病、HIV感染、HIV相關(guān)癡呆、牛皮癬、特發(fā)性肺纖維化、移植物動脈硬化、物理誘發(fā)性或者化學(xué)誘發(fā)性腦創(chuàng)傷、炎性腸病、肺泡炎、結(jié)腸炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腎中毒血清腎炎、腎小球腎炎、哮喘、多發(fā)性硬化、動脈粥樣硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、再狹窄、器官移植和癌癥。
12.—種制備用于治療骨關(guān)節(jié)炎、動脈瘤、發(fā)熱、心血管作用、克羅恩病、充血性心力衰竭、自身免疫性疾病、HIV感染、HIV相關(guān)癡呆、牛皮癬、特發(fā)性肺纖維化、移植物動脈硬化、 物理誘發(fā)性或者化學(xué)誘發(fā)性腦創(chuàng)傷、炎性腸病、肺泡炎、結(jié)腸炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腎中毒血清腎炎、腎小球腎炎、哮喘、多發(fā)性硬化、動脈粥樣硬化和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物的方法，所述方法包括配制至少一種權(quán)利要求1的化合物。
13.一種治療障礙的方法，所述方法包括向需要所述治療的患者給藥治療有效量的權(quán)利要求10的組合物，其中所述障礙選自骨關(guān)節(jié)炎、動脈瘤、發(fā)熱、心血管作用、克羅恩病、充血性心力衰竭、自身免疫性疾病、HIV感染、HIV相關(guān)癡呆、牛皮癬、特發(fā)性肺纖維化、移植物動脈硬化、物理誘發(fā)性或者化學(xué)誘發(fā)性腦創(chuàng)傷、炎性腸病、肺泡炎、結(jié)腸炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腎中毒血清腎炎、腎小球腎炎、哮喘、多發(fā)性硬化、動脈粥樣硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、再狹窄、器官移植和癌癥。
14.一種制備用于治療骨關(guān)節(jié)炎、動脈瘤、發(fā)熱、心血管作用、克羅恩病、充血性心力衰竭、自身免疫性疾病、HIV感染、HIV相關(guān)癡呆、牛皮癬、特發(fā)性肺纖維化、移植物動脈硬化、 物理誘發(fā)性或者化學(xué)誘發(fā)性腦創(chuàng)傷、炎性腸病、肺泡炎、結(jié)腸炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腎中毒血清腎炎、腎小球腎炎、哮喘、多發(fā)性硬化、動脈粥樣硬化和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物的方法，所述方法包括將權(quán)利要求10的組合物配制成有用的藥物劑型。
15.一種治療需要治療的患者的方法，所述方法包括向需要所述治療的所述患者給藥治療有效量的權(quán)利要求10的組合物。
全文摘要
本申請描述了式(I)的MCP-1或者CCR-2調(diào)節(jié)劑或者其立體異構(gòu)體或者前藥或者藥用鹽，其中W1、W2、W3、Y、Z、R2、R3、R3’和R4在說明書中定義。此外，本申請披露了使用式(I)的調(diào)節(jié)劑來治療和預(yù)防炎性疾病諸如哮喘和變應(yīng)性疾病以及自身免疫性病狀諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和移植排斥的方法。
文檔編號A61K31/352GK102159562SQ200980136197
公開日2011年8月17日 申請日期2009年7月14日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月16日
發(fā)明者道格拉斯.G.巴特 申請人:百時美施貴寶公司