專利名稱：蒽環(huán)類衍生物綴合物、它們的制備方法以及它們作為抗腫瘤化合物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療有效的蒽環(huán)類抗生素與載體(諸如多克隆抗體和單克隆抗體、天然源或合成源的蛋白質(zhì)或肽)的綴合物；本發(fā)明還涉及制備它們的方法、含有它們的藥物組合物以及其在治療某些哺乳動(dòng)物腫瘤中的用途。本發(fā)明還涉及新的蒽環(huán)類衍生物以及它們的制備。
背景技術(shù)：
蒽環(huán)類抗生素為表現(xiàn)細(xì)胞毒素活性的抗生素化合物。研究已經(jīng)顯示蒽環(huán)類抗生素可用于通過多種不同機(jī)制殺死細(xì)胞，所述機(jī)制包括1)將藥物分子嵌入到細(xì)胞的DNA 中，因此抑制DNA-依賴性核酸合成；2)通過自由基的藥物產(chǎn)生，然后將自由基與細(xì)胞大分子反應(yīng)以引起細(xì)胞損傷；或3)藥物分子與細(xì)胞膜的相互作用[參見，例如C. Peterson 等人· ，"Transport And Storage Of Anthracycline In Experimental Systems And Human Leukemia” 在 Anthracycline Antibiotics In Cancer Therapy 中；N. R. Bachur, "Free Radical Damage” id.在第97-102頁]。由于它們的細(xì)胞毒性潛力，蒽環(huán)類抗生素已經(jīng)用于治療多種癌癥諸如白細(xì)胞過多癥、乳腺癌、肺癌、卵巢腺癌和肉瘤[參見，例如 P. H-Wiernik，在 Anthracycline :Current Status And New Developments 中第 11 頁]。通常使用的蒽環(huán)類抗生素包括多柔比星、表柔比星、伊達(dá)比星和柔紅霉素。在最近幾年，已經(jīng)合成了許多新的高細(xì)胞毒性的蒽環(huán)類抗生素。例如奈莫柔比星，帶有與糖部分(SUgar moiety)的C_3’位連接的經(jīng)取代的嗎啉代環(huán)的蒽環(huán)類衍生物，已經(jīng)顯示了有前景的對(duì)實(shí)驗(yàn)性鼠類腫瘤的抗腫瘤活性[參見J.W. Lown, Bioactive Molecules (1988) vol 6:55-101]且目前在治療肝細(xì)胞癌的臨床試驗(yàn)期[參見C. kssa， 0. Valota, C. Geroni, Cardiovascular Toxicology (2007) 7 (2) :75-79]。盡管這些化合物可有效用于治療新生物和其它疾病(其中發(fā)現(xiàn)所選的細(xì)胞群被去除)，但是它們的治療效能通常被與它們的給藥相關(guān)的劑量依賴性毒性所限制。已經(jīng)通過將蒽環(huán)類抗生素與抗體或不同載體進(jìn)行連接做了改善這些化合物的治療作用的嘗試。報(bào)道了與抗體綴合的蒽環(huán)類抗生素的實(shí)例，例如在Bristol Myers的EP 0328147,Farmitalia Carlo Erba 的 WO 9202255 或Pharmacia & Upjohn 的 US 5776458 中報(bào)道。其它有趣的具有高活性特征的三環(huán)類嗎啉代蒽環(huán)類衍生物，在M. Caruso等人的國(guó)際專利申請(qǐng)WO 98/0M46(1997)中被描述和要求。在這些衍生物中，特別有效的化合物為 PNU-159682，其由 Quintieri，L.，Geroni, C.等人在 Clinical Cancer Research(2005) 11 (4) :1608-1617中描述?；衔颬NU-159682具有在本申請(qǐng)如下定義的式(IIA)，以及下述化學(xué)命名(9CI) (8S，10S)-7，8，9，10-四氫-6，8，11-三羥基-8-(羥基乙?；?-1-甲氧基-10-[[(lS，3R，4aS，9S，9aR，IOaS)-八氫-9-甲氧基甲基-IH-批喃并[4'，3，4， 5]噁唑并[2，3-c] [1,4]噁嗪-3-基]氧基]5，12-并四苯二酮；7，8，9，10-四氫-6，8，11-三羥基-8-(羥基乙酰基)-1-甲氧基-10-[(八氫-9-甲氧基-1-甲基-IH-吡喃并W'，3’:4，5]噁唑并[2，3-c] [1,4]噁嗪_3_基)氧基]_5，12-并四苯二酮，[1S-[1 α，3 β (8R*，IOR*)，4a3，9 α，9a α，IOa β ]]或(8S，10S) _6，8，11-三羥基-8-(羥基乙?；?-1-甲氧基-10-{[(15，3札4必，95，9沾，10必)-9-甲氧基甲基八氫-IH-吡喃并[4'，3，:4，5] [1,3]噁唑并[2,3-c] [1,4]噁嗪 _3_基]氧基}-7，8，9，10-四氫并四苯-5，12-二酮。已經(jīng)建立了用于癌癥、免疫學(xué)和血管新生紊亂患者靶向治療的抗體療法(Carter， P. (2006) Nature Reviews Immunology 6:343-357)。使用抗體-藥物綴合物(ADC)即免疫綴合物局部遞送細(xì)胞毒性或細(xì)胞抑制劑，即癌癥治療中殺傷或抑制腫瘤細(xì)胞的藥物，將藥物部分靶向遞送到腫瘤，并在腫瘤的細(xì)胞內(nèi)累積，在此全身性施用這些非綴合藥劑可能導(dǎo)致對(duì)正常細(xì)胞和所要去除的腫瘤細(xì)胞不可接受的毒性水平(Xie等人(2006)Expert. Opin. Biol.Ther. 6(3) :281-291 ；Kovtun 等人(2006)Cancer Res. 66(6) :3214-3121；Law 等人 (2006) Cancer Res. 66(4) :2328-2337 ；Wu 等人(2005) Nature Biotech. 23(9) :1137-1145; Lambert J. (2005)Current Opin. in Pharmacol.5 :543-549 ；Hamann P. (2005)Expert Opin.Ther. Patents 15(9) :1087-1103 ；Payne, G. (2003)Cancer Cell 3 :207-212 ；Trail 等人(2003)Cancer Immunol. Immunother. 52 :328-337 ；Syrigos and Epenetos(1999) Anticancer Research 19 :605-614)。因此所要尋求的是最大的功效同時(shí)毒性最小。設(shè)計(jì)和改進(jìn)ADC的努力集中于單克隆抗體(mAbs)的選擇性以及藥物作用機(jī)制、藥物-連接、藥物/ 抗體比(負(fù)載)和藥物-釋放特性(McDonagh Q006) Protein Eng. Design & Sel. ；Doronina 等人(2006) Bioconj. Chem. 17 :114-124 ；Erickson 等人(2006) Cancer Res. 66(8) :1_8 ； Sanderson 等人 Q005)Clin. Cancer Res. 11 :843-852 Jeffrey 等人 Q005) J.Med· Chem. 48 :1344-1358 ；Hamblett 等人(2004)Clin. Cancer Res. 10 :7063-7070)。所述藥物部分可能通過包括微管蛋白結(jié)合、DNA結(jié)合或拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制機(jī)制影響其細(xì)胞毒性和細(xì)胞抑制效應(yīng)。當(dāng)與綴合大型抗體或蛋白質(zhì)受體配體時(shí)，一些細(xì)胞毒性藥物傾向于失活或活性減小。蒽環(huán)類抗生素類似物，多柔比星(ADRIAMYCIN )，認(rèn)為其通過對(duì)拓?fù)洚悩?gòu)酶II 的進(jìn)程的潛入和抑制來與DNA相互作用，其解開DNA以用于轉(zhuǎn)錄。多柔比星在其破壞DNA 鏈復(fù)制之后穩(wěn)定拓?fù)洚悩?gòu)酶II絡(luò)合物，防止DNA雙螺旋重接且因此終止復(fù)制進(jìn)程。多柔比星和柔紅霉素(DAUN0MYCIN)為原型細(xì)胞毒性天然產(chǎn)物蒽環(huán)類抗生素化學(xué)治療(Sessa 等人(2007)CardiOVaSc. "Toxicol. 7 :75-79)。已經(jīng)制備并研究了免疫綴合物以及柔紅霉素和多柔比星的前藥(Kratz 等人(2006)Current Med. Chem. 13 :477-523 Jeffrey 等人(2006) Bioorganic & Med. Chem. Letters 16 :358-362 ；Torgov φ 人(2005) Bioconj. Chem. 16 :717-721 ；Nagy 等人(2000) Proc. Natl. Acad. Sci. 97 :829-834 ；Dubowchik 等人
已經(jīng)表征了幾種來自肝微體的奈莫柔比星代謝產(chǎn)物(MMDX)，包括 PNU-159682(Quintieri 等人 U005)Clinical Cancer Research,11(4) :1608-1617 ； Beulz-Riche φ 人(2001)Fund￡iment￡il&Clinic￡il Pharmacology, 15 (6) :373-378 ；EP 0889898 ；WO 2004/082689 ；WO 2004/082579)。PNU-159682 在體外具有比奈莫柔比星和多柔比星更顯著的細(xì)胞毒性，且在體內(nèi)腫瘤模型中有效。PNU-159682(式(IIA))命名為 3'-脫氨基-3〃，4'-脫水_[2" (S)-甲氧基-3〃(R)-氧基-4〃 -嗎啉基]多柔比星， 且具有下述結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.式(I)或式(I’)的蒽環(huán)類衍生物綴合物或其藥用鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)或式(I’)的蒽環(huán)類衍生物綴合物或其藥用鹽，其中所述間隔基團(tuán)Z選自a)-NH-，b)-S-，c)還帶有硫醇基或氨基或羧基殘基的氨基亞烷基、硫基亞烷基、氨基亞環(huán)烷基或硫基亞環(huán)烷基，或d)肽殘基，其可通過形成酰胺鍵或二硫鍵將L1連接基團(tuán)與T載體連接。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)的蒽環(huán)類衍生物綴合物或其藥用鹽，其中所述載體T選自多克隆抗體或其片段，其包含能夠與腫瘤相關(guān)抗原結(jié)合的抗原結(jié)合位點(diǎn)；單克隆抗體或其片段，其包含能夠與優(yōu)先或選擇性地在腫瘤細(xì)胞群上表達(dá)的抗原結(jié)合的抗原結(jié)合位點(diǎn)；天然的或重組體肽或蛋白質(zhì)，其能夠優(yōu)先或選擇性地與腫瘤細(xì)胞結(jié)合；或適于與一個(gè)或多個(gè) [Ant-L1-Z-]部分連接的上述物質(zhì)的化學(xué)修飾衍生物，或天然或合成的聚合物載體。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的蒽環(huán)類衍生物綴合物或其藥用鹽，其為式(Ia)
5.根據(jù)權(quán)利要求4的蒽環(huán)類衍生物綴合物或其藥用鹽，其中所述間隔基團(tuán)Z選自i)-NH-，從而[_Z-]m-T由式T-[NH2]m的載體得到；ii)-S-，從而[-Z-Jffl-T由式T-[SH]m的載體得到；iii)-NH-D-NH-C0-，從而[_Z-]m-T由式 T_[C00H]m 的載體得到，其中-D-為 C1-C6 亞烷基、C3-C6亞環(huán)烷基，或-D-NH-為由1至4個(gè)氨基酸構(gòu)成的肽殘基，具有至少一個(gè)游離氨基；iv)-NH-D-CO-NH-,從而[_Z-]m-T由式T_[NH2]m的載體得到，其中-D-為C1-C6亞烷基、 C3-C6亞環(huán)烷基，或-D-CO-為由1至4個(gè)氨基酸構(gòu)成的肽殘基，具有至少一個(gè)游離羧基；v)-NH-D-N = CH-,從而[_Z-]m-T由式T_[CH0]m的載體得到，其中-D-為C1-C6亞烷基、 C3-C6亞環(huán)烷基，且-D-N-為由1至4個(gè)氨基酸構(gòu)成的肽殘基，具有至少一個(gè)游離氨基；vi)-NH-D-S-CH-，從而[_Z-]m-T由式(V)的載體衍生物得到，其中-D-為C1-C6亞烷基、 C3-C6亞環(huán)烷基，或-D-S-為由1至4個(gè)氨基酸構(gòu)成的肽殘基，具有至少一個(gè)游離硫醇基，所述式(V)為
6.根據(jù)權(quán)利要求1的蒽環(huán)類衍生物綴合物或其藥用鹽，其為式(Ib)
7.根據(jù)權(quán)利要求6的蒽環(huán)類衍生物綴合物或其藥用鹽，其中 L2為式(VII)的連接基團(tuán)，其如在權(quán)利要求6中定義，且Z選自i)-NH-，從而[_Z-]m-T由式T-[NH2]m的載體得到；ii)-S-，從而[-Z-Jffl-T由式T-[SH]m的載體得到；iii)-NH-D-NH-C0-，從而[_Z-]m-T由式 T_[C00H]m 的載體得到，其中-D-為 C1-C6 亞烷基、C3-C6亞環(huán)烷基，或-D-NH-為由1至4個(gè)氨基酸構(gòu)成的肽殘基，具有至少一個(gè)游離氨基；iv)-NH-D-CO-NH-,從而[_Z-]m-T由式T_[NH2]m的載體得到，其中-D-為C1-C6亞烷基、 C3-C6亞環(huán)烷基，或-D-CO-為由1至4個(gè)氨基酸構(gòu)成的肽殘基，具有至少一個(gè)游離羧基；v)-NH-D-N = CH-,從而[_Z-]m-T由式T_[CH0]m的載體得到，其中-D-為C1-C6亞烷基、 C3-C6亞環(huán)烷基，或-D-N-為由1至4個(gè)氨基酸構(gòu)成的肽殘基，具有至少一個(gè)游離氨基；vi)-NH-D-S-CH-，從而[_Z-]m-T由式(V)的載體衍生物得到，其中-D-為C1-C6亞烷基、 C3-C6亞環(huán)烷基，或-D-S-為由1至4個(gè)氨基酸構(gòu)成的肽殘基，具有至少一個(gè)游離硫醇基，所述式(V)為
8.根據(jù)權(quán)利要求6的蒽環(huán)類衍生物綴合物或其藥用鹽，其中L2為式(VIII)的連接基團(tuán)，如在權(quán)利要求6中定義，且Z選自i)-S-，從而[-Z-Jffl-T由式T-[SH]m的載體得到；ii)-S-D-NH-CO-,其中-D-NH-為由1至4個(gè)氨基酸構(gòu)成的肽殘基，具有至少一個(gè)游離氨基；iii)-S-D-C0-NH-，其中-D-CO-為由1至4個(gè)氨基酸構(gòu)成的肽殘基，具有至少一個(gè)游離羧基；iv)-S-D-N = C-，其中-D-為C1-C6亞烷基、C3-C6亞環(huán)烷基，或-D-N-為由1至4個(gè)氨基酸構(gòu)成的肽殘基，具有至少一個(gè)游離氨基；v)S-D-S-CH-，其中-D-為C1-C6亞烷基、C3-C6亞環(huán)烷基，或-D-S-為由1至4個(gè)氨基酸構(gòu)成的肽殘基，具有至少一個(gè)游離硫醇基；且vi)-S-D-S-S-，其中-D-為C1-C6亞烷基、C3-C6亞環(huán)烷基，或-D-S-為由1至4個(gè)氨基酸構(gòu)成的肽殘基，具有至少一個(gè)游離硫醇基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的蒽環(huán)類衍生物綴合物或其藥用鹽，其式(I’a)或(I’ b)
10.根據(jù)權(quán)利要求1的蒽環(huán)類衍生物綴合物或其藥用鹽，其中L為式(IIIa)或(IVa)
11.根據(jù)權(quán)利要求3的聚合物載體為多聚賴氨酸、多聚-氨酸、多聚天冬氨酸及其類似物或衍生物、葡聚糖、多聚糖及其類似物或衍生物；或由Ν-(2-羥基丙基)異丁烯酰胺 (HPMA)得到的合成共聚物。
12.根據(jù)權(quán)利要求3的抗體為抗T細(xì)胞抗體TlOlRoyston、抗CD5抗體OKTl (Ortho) ATCC CRL 8000、抗 CD20 抗體 IgGl ibritumomab、抗 CD33 抗體 huCD33、抗轉(zhuǎn)移受體抗體 0KT9 (Ortho)ATCC CRL 8021、抗黑色素瘤抗體MAb 9. 2. 27、抗癌標(biāo)記物抗體，其選自抗-CEA 1116NS-3d ATCC CRL8019、抗甲胎蛋白 OM 3-1.1 ATCC HB 134，791T/36Embleton 和 B 72. 3，抗卵巢癌抗體OVB 3 ATCC HB 9147、抗乳腺癌抗體、抗膀胱癌1G3. 10、抗CanAg抗體 huC242抗體或抗前列腺抗體MLN591。
13.根據(jù)權(quán)利要求3的肽或蛋白質(zhì)為FGF、EGF、PDGF,TGF-ALPHA、ALPHA-MS、白細(xì)胞介素、干擾素、TNF、促黑激素(MSH)或Mcm2。
14.根據(jù)權(quán)利要求5的載體T-[CH0]m，其由具有糖部分的多克隆抗體或單克隆抗體得到，所述糖部分優(yōu)選位于Fc區(qū)，并且通過化學(xué)或酶方法選擇性地氧化成醛基。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的蒽環(huán)類衍生物綴合物，其選自以下化合物，其中式 I 為[Ant-L-Z-]m-T，且式(I，)為 Ant-L-Z-Q ；Ant 為式(IIa)或(IIb)；
16.根據(jù)權(quán)利要求1的蒽環(huán)類衍生物綴合物，其選自2_[ (1- {2-氧代-2-[(2S, 4S) -2,5,12-三羥基 _7_ 甲氧基 ~4~ {[ (1S，3R，4aS, 9S，9aR， 10aS)-9-甲氧基-1-甲基八氫-IH-吡喃并[4'，3，:4，5] [1,3]噁唑并[2,3-c] [1,4]噁嗪-3-基]氧基}-6，11-二氧代-1，2，3，4，6，11-六氫并四苯-2-基]乙氧基}環(huán)己基) 氧基]乙酰胺，N-甲基-2-[ (1-{2-氧代-2-[ (2S, 4S) -2,5,12-三羥基-7-甲氧基-4- {[ (1S，3R，4aS, 9S，9aR，10aS)-9-甲氧基-1-甲基八氫-IH-吡喃并[4'，3，:4，5] [1,3]噁唑并[2,3-c] [1， 4]噁嗪-3-基]氧基}-6，11-二氧代-1，2，3，4，6，11-六氫并四苯-2-基]乙氧基}環(huán)己基)氧基]乙酰胺，N-芐基-2-[ (1-{2-氧代-2-[ (2S, 4S) -2,5,12-三羥基-7-甲氧基-4- {[ (1S，3R，4aS, 9S，9aR，10aS)-9-甲氧基甲基八氫-IH-吡喃并[4'，3，:4，5] [1,3]噁唑并[2,3-c] [1， 4]噁嗪-3-基]氧基}-6，11-二氧代-1，2，3，4，6，11-六氫并四苯-2-基]乙氧基}環(huán)己基)氧基]乙酰胺，N2-(叔丁氧基羰基)-N6- {[ (1-{2-氧代-2-[ (2S, 4S) -2，5，12-三羥基-7-甲氧 S-4-{[(lS，3R，4aS，9S，9aR，10aS)-9-甲氧基-1-甲基八氫-IH-吡喃并[4 ‘，3，:4，5][1.3]噁唑并[2，3-c][1,4]噁嗪-3-基]氧基}-6，11-二氧代-1，2，3，4，6，11-六氫并四苯-2-基]乙氧基}環(huán)己基)氧基]乙?；鶀-L-賴氨酸，N-甲基-2-[ (6- {2-氧代-2-[ (2S, 4S) -2,5,12-三羥基-7-甲氧基-4- {[ (1S，3R，4aS, 9S，9aR，10aS)-9-甲氧基-1-甲基八氫-IH-吡喃并[4'，3，4,5] [1,3]噁唑并[2,3-c][1.4]噁嗪-3-基]氧基}-6，11-二氧代-1，2，3，4，6，11-六氫并四苯-2-基]乙氧基}四氫-2H-吡喃-2-基)甲氧基]乙酰胺，2_[ (6- {2-氧代-2-[(2S, 4S) -2,5,12-三羥基 _7_ 甲氧基 ~4~ {[ (1S，3R，4aS, 9S，9aR， 10aS)-9-甲氧基-1-甲基八氫-IH-吡喃并[4'，3，:4，5] [1,3]噁唑并[2,3-c] [1,4]噁嗪-3-基]氧基}-6，11-二氧代-1，2，3，4，6，11-六氫并四苯-2-基]乙氧基}四氫-2H-吡喃-2-基)甲氧基]乙酰胺，N-芐基-2-[ (6- {2-氧代-2-[ (2S, 4S) -2,5,12-三羥基-7-甲氧基-4- {[ (1S，3R，4aS, 9S，9aR，10aS)-9-甲氧基-1-甲基八氫-IH-吡喃并[4'，3，4,5] [1,3]噁唑并[2,3-c] [1,4]噁嗪-3-基]氧基}-6，11-二氧代-1，2，3，4，6，11-六氫并四苯-2-基]乙氧基}四氫-2H-吡喃-2-基)甲氧基]乙酰胺，N-乙?；?S-(l-{6-[(2E) -2-{2-羥基 _1_[ (2S，4S)-2，5，12-三羥基-7-甲氧 S-4-{[(lS，3R，4aS，9S，9aR，10aS)-9-甲氧基-1-甲基八氫-IH-吡喃并[4 ‘，3，:4，5] [1,3]噁唑并[2，3-c] [1,4]噁嗪-3-基]氧基}-6，11-二氧代-1，2，3，4，6，11-六氫并四苯-2-基]亞乙基}胼基]-6-氧代己基}-2，5_ 二氧代吡咯烷-3-基)-L-半胱氨酸，N2-(叔丁氧基羰基)-N6- (1- {6-[ (2E) -2- {2-羥基-1-[ (2S, 4S) -2,5,12-三羥基-7-甲氧基-4-{[(13，3札乜5，95，9&1 ，10&5)-9-甲氧基甲基八氫-IH-吡喃并[4'，3，:4，5] [1,3]噁唑并[2，3-c] [1,4]噁嗪-3-基]氧基}-6，11-二氧代-1，2，3，4，6，11-六氫并四苯-2-基]亞乙基}胼基]-6-氧代己基}-2，5_ 二氧代吡咯烷-3-基)-L-賴氨酸，和N-乙?；?3-({3-酬-2-{2-輕基-1-[(2S，4S)-2，5，12-三羥基-7-甲氧 S-4-{[(lS，3R，4aS，9S，9aR，10aS)-9-甲氧基-1-甲基八氫-IH-吡喃并[4 ‘，3，:4，5] [1,3]噁唑并[2，3-c] [1,4]噁嗪-3-基]氧基}-6，11-二氧代-1，2，3，4，6，11-六氫并四苯-2-基]亞乙基}胼基]-3-氧代丙基} 二硫基)-L-丙氨酸。
17.一種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1的蒽環(huán)類衍生物綴合物或其藥用鹽以及藥用賦形劑、載體或稀釋劑。
18.一種治療癌癥或細(xì)胞增殖障礙的方法，其包括對(duì)需要所述治療的患者給予治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的蒽環(huán)類衍生物綴合物或其藥用鹽或根據(jù)權(quán)利要求17的藥物組合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的癌癥，為選自下述的癌膀胱癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、小細(xì)胞肺癌、食道癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌和皮膚癌；鱗狀細(xì)胞癌；淋巴系的造血腫瘤，其選自白細(xì)胞過多癥、急性淋巴細(xì)胞性白血病、急性成淋巴細(xì)胞性白血病、B細(xì)胞淋巴瘤、T細(xì)胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛細(xì)胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤；骨髓系的造血腫瘤，其選自急性和慢性髓細(xì)胞性白血病、骨髓增生異常綜合征和前髓細(xì)胞白血??；間質(zhì)源的腫瘤，其選自纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤沖樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤，其選自星形細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、膠質(zhì)瘤和神經(jīng)鞘瘤；黑色素瘤、精原細(xì)胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、著色性干皮病、角質(zhì)黃色瘤、甲狀腺濾泡癌或卡波西肉瘤。
20.權(quán)利要求18的細(xì)胞增殖障礙，選自良性前列腺增生、家族性腺瘤病、息肉病、神經(jīng)纖維瘤病、銀屑病、與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的血管性平滑細(xì)胞增生、肺纖維化、關(guān)節(jié)炎、腎小球腎炎和術(shù)后狹窄和再狹窄。
21.式(IIc)的蒽環(huán)類衍生物Ant-L- (Z)m-X (IIc)其中Ant選自下述結(jié)構(gòu)
22.權(quán)利要求21的蒽環(huán)類衍生物，其選自下述結(jié)構(gòu)
23.權(quán)利要求22的蒽環(huán)類衍生物，其具有下述結(jié)構(gòu)
24.權(quán)利要求22的蒽環(huán)類衍生物，其具有下述結(jié)構(gòu)
25.權(quán)利要求21的蒽環(huán)類衍生物，其具有下述結(jié)構(gòu)
26.權(quán)利要求21的蒽環(huán)類衍生物，其具有下述結(jié)構(gòu)
27.權(quán)利要求21的蒽環(huán)類衍生物，其具有下述結(jié)構(gòu)
28.權(quán)利要求27的蒽環(huán)類衍生物，其具有下述結(jié)構(gòu)
29.權(quán)利要求21的蒽環(huán)類衍生物，其具有下述結(jié)構(gòu)
30.權(quán)利要求四的蒽環(huán)類衍生物，其具有下述結(jié)構(gòu)
31.權(quán)利要求四的蒽環(huán)類衍生物，其具有下述結(jié)構(gòu)
32.權(quán)利要求四的蒽環(huán)類衍生物，其選自下述結(jié)構(gòu)
33.權(quán)利要求32的蒽環(huán)類衍生物，其中Z1為-(C1-C12亞烷基)_。
34.權(quán)利要求32的蒽環(huán)類衍生物，其具有下述結(jié)構(gòu)
35.權(quán)利要求21的蒽環(huán)類衍生物，其中R1和R2獨(dú)立選自氫、甲基、異丙基、異丁基、仲丁基、芐基、對(duì)羥基芐基、-CH2OH^-CH (OH) CH3、-CH2CH2SCH3、-CH2CONH2、-CH2COOH,-CH2CH2CONH2、-CH2CH2C00H,-(CH2) 3NHC ( = NH) NH2^-(CH2) 3NH2、- (CH2) 3NHC0CH3、- (CH2) 3NHCH0、- (CH2) 4NHC (= NH) NH2、- (CH2) 4NH2、- (CH2) 4NHC0CH3、- (CH2) 4NHCH0、- (CH2) 3NHC0NH2、- (CH2) 4NHC0NH2、-CH2CH2C H (OH) CH2NH2、卩比唆-2-基甲基-、吡啶-3-基甲基-、吡啶-4-基甲基-、苯基、環(huán)己基和下述結(jié)構(gòu)
36. 一種抗體-藥物綴合化合物或其藥用鹽，其包含通過連接基團(tuán)L和任選間隔基團(tuán)Z 與一個(gè)或多個(gè)蒽環(huán)類衍生物藥物部分D共價(jià)連接的抗體，所述綴合化合物具有式(Ic) Ab-(L-Zm-D)p Ic其中 Ab為抗體；D為選自下述結(jié)構(gòu)的蒽環(huán)類衍生物
37.權(quán)利要求36的抗體-藥物綴合化合物，其中R1和R2獨(dú)立選自氫、甲基、異丙基、異丁基、仲丁基、芐基、對(duì)羥基芐基、_CH20H、-CH (OH) CH3>-CH2CH2SCH3^ -CH2CONH2,-CH2COOH, -CH 2CH2C0NH2, -CH2CH2COOH, - (CH2) 3NHC ( = NH) NH2^-(CH2) 3NH2、- (CH2) 3NHC0CH3、- (CH2) 3NHCH0、- (C H2) 4NHC ( = NH) NH2、- (CH2) 4NH2、- (CH2) 4NHC0CH3、- (CH2) 4NHCH0、- (CH2) 3NHC0NH2、- (CH2) 4NHC0NH2 、-CH2CH2CH (OH) CM2NH2、卩比啶-2-基甲基-、吡啶-3-基甲基-、吡啶-4-基甲基-、苯基、環(huán)己基和下述結(jié)構(gòu)
38.權(quán)利要求36的抗體-藥物綴合化合物，其中間隔基團(tuán)Z包含對(duì)氨基芐基氧基羰基 (PAB)基團(tuán)。
39.權(quán)利要求36的抗體-藥物綴合化合物，其中連接基團(tuán)-間隔基團(tuán)單元L-Z包含馬來酰亞氨基己?；?MC)基團(tuán)。
40.權(quán)利要求36的抗體-藥物綴合化合物，其中Z包含纈氨酸-瓜氨酸(vc)基團(tuán)。
41.權(quán)利要求36的抗體-藥物綴合化合物，其中Ab為與一種或多種腫瘤相關(guān)抗原或選自(1)-(36)的細(xì)胞表面受體結(jié)合的抗體，所述(1)-(36)為(I)BMPR1B(骨形態(tài)發(fā)生蛋白受體-IB型)；⑵ E16(LAT1、SLC7A5)；(3)STEAPl (前列腺六跨膜上皮抗原)；(4)0772P(CA125.MUC16)；(5)MPF(MPF、MSLN、SMR、巨核細(xì)胞強(qiáng)化因子、間皮素)；(6)Napi3b (NAPI-3B, NPTIlb, SLC34A2、溶質(zhì)載體家族34 (磷酸鈉)，成員2，II型鈉依賴性磷酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白北)；(7)Sema 5b (FLJ10372、KIAA1445、Mm. 42015、SEMA5B、SEMAG、腦信號(hào)蛋白 5b Hlog, sema 結(jié)構(gòu)域，七血小板反應(yīng)蛋白重復(fù)(1型和類1型的)，跨膜結(jié)構(gòu)域(TM)和短細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域， (腦信號(hào)蛋白)5B)；(8)PSCA hlg(2700050C12Rik, C530008016Rik, RIKEN cDNA2700050C12、RIKEN cDNA 2700050C12 基因)；(9)ETBR (內(nèi)皮素B型受體)；(10)MSG783(RNF124，假想蛋白FLJ20315)；(II)STEAP2 (HGNC_8639、IPCA-1、PCANAP1、STAMP 1、STEAP2、STMP、前列腺癌相關(guān)基因 1、 前列腺癌相關(guān)蛋白1、前列腺的六跨膜上皮抗原2、六跨膜前列腺蛋白)；(12)TrpM4 (BR2M50、FLJ20041、TRPM4、TRPM4B、瞬時(shí)受體潛在陽離子通道，亞家族M，成員4)；(13)CRIPTO (CR, CRU CRGF, CRIPTO、TDGFl，畸胎癌衍生的生長(zhǎng)因子)；(14)CD21(CR2(補(bǔ)體受體2)或C3DR(C3d/埃巴病毒受體)或Hs.73792)；(15)CD79b(CD79B、CD790、IGb (免疫球蛋白相關(guān) beta)、B^)；(16)FcRH2(IFGP4、IRTA4、SPAPlA(含 SH2 結(jié)構(gòu)域的磷酸酶錨定蛋白 la)、SPAP1B、 SPAPlC)；(17)HER2；(18)NCA；(19)MDP；(20)IL20Ra；(21)Brevican；(22)EphB2R；(23)ASLG659；(24)PSCA；(25)GEDA；(26)BAFF-R(B細(xì)胞活化因子受體，BlyS受體3，BR3)；(27)CD22 (B細(xì)胞受體CD22-B同工型)；(28)CD79a(CD79A,CD79 α，免疫球蛋白相關(guān) alpha)；(29)CXCR5 (伯基特淋巴瘤受體1)；(30)HLA-DOB(MHC II 類分子的 Beta 亞基(Ia 抗原))；(31)P2X5(嘌呤受體P2X配體門控離子通道5)；(32)CD72(B細(xì)胞分化抗原 CD72，Lyb-2)；(33)LY64(淋巴細(xì)胞抗原64(RP105)，富含亮氨酸重復(fù)(LRR)的I型膜蛋白家族)；(34)FcRHl (Fe受體樣蛋白1)；(35)IRTA2 (易位相關(guān)免疫球蛋白超家族受體2、；以及(36)TENB2 (推定的跨膜蛋白聚糖)。
42.權(quán)利要求36的抗體-藥物綴合化合物，其中Ab為半胱氨酸-工程化的抗體。
43.權(quán)利要求36的抗體-藥物綴合化合物，其中Ab為與ErbB受體結(jié)合的抗體。
44.權(quán)利要求43的抗體-藥物綴合物，其中Ab為曲妥單抗。
45.權(quán)利要求36的抗體-藥物綴合化合物，其中ρ為1、2、3或4.
46.權(quán)利要求36的抗體-藥物綴合化合物，其包含所述抗體-藥物綴合化合物的混合物，其中在抗體-藥物綴合化合物的混合物中的每抗體的平均藥物負(fù)載約為約2至約5。
47.權(quán)利要求46的抗體-藥物綴合化合物，其中在抗體-藥物綴合化合物的混合物中的每抗體的平均藥物負(fù)載約為約3至約4。
48.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求36的抗體-藥物綴合化合物和藥用稀釋劑、載體或賦形劑。
49.權(quán)利要求48的藥物組合物，還包含治療有效量的化療劑。
50.一種治療癌癥的方法，其包括對(duì)患者給予權(quán)利要求48的藥物組合物。
51.權(quán)利要求50的方法，其中對(duì)患者給予化療劑與所述抗體-藥物綴合化合物的組合。
52.權(quán)利要求36的抗體-藥物綴合化合物在制備用于治療哺乳動(dòng)物癌癥的藥物中的用途。
53.權(quán)利要求52的用途，其中哺乳動(dòng)物為人。
54.一種制品，其包含權(quán)利要求36的抗體-藥物綴合化合物； 容器；和包裝說明書或標(biāo)簽，其指明所述化合物可用于治療癌癥。
55.一種制備抗體-藥物綴合化合物的方法，其包括使蒽環(huán)類衍生物和抗體Ab反應(yīng)，形成抗體-藥物綴合化合物，其中蒽環(huán)類衍生物具有式(IIc)Ant-L- (Z)m-X (IIc) 其中Ant選自下述結(jié)構(gòu)
全文摘要
本發(fā)明涉及治療有效的蒽環(huán)類抗生素與載體諸如多克隆抗體和單克隆抗體、天然源或合成源的蛋白質(zhì)或肽的綴合物；本發(fā)明還涉及它們的制備方法、含有它們的藥物組合物以及其在治療某些哺乳動(dòng)物腫瘤中的用途。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102159248SQ200980135982
公開日2011年8月17日 申請(qǐng)日期2009年7月14日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月15日
發(fā)明者麗塔·佩里戈, 伊塔洛·貝里亞, 保羅·波拉基斯, 安德魯·波爾森, 米歇爾·卡魯索, 約翰·A·弗萊加爾, 維托里亞·盧皮, 芭芭拉·瓦爾薩西納, 蘇珊·D·斯潘塞, 馬泰奧·薩爾薩 申請(qǐng)人:健泰科生物技術(shù)公司, 內(nèi)爾維亞諾醫(yī)療科學(xué)公司