專利名稱：多臂的聚合烷酸酯偶聯(lián)物的制作方法
多臂的聚合烷酸酯偶聯(lián)物相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求于2008年8月11提交的臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?1/087，826 ；于2008年10 月20日提交的臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?1/106，928;以及于2008年11月11日提交的臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?61/113，328的優(yōu)先權(quán)的權(quán)益，將它們的內(nèi)容各自通過(guò)引用以其整體清楚地結(jié)合在此。領(lǐng)域本披露總體上涉及多臂的、水溶性的聚合物以及它們的對(duì)應(yīng)的藥物偶聯(lián)物。具體地，本披露除其他特征之外是針對(duì)多臂的聚合物偶聯(lián)物，這些偶聯(lián)物具有通過(guò)一個(gè)烷酸酯連接被共價(jià)地附接到該多臂聚合物上的藥物。還披露了包括此類偶聯(lián)物的多種藥用組合物，以及用于制備、配制、給藥并且使用此種偶聯(lián)物的方法以及相關(guān)的組合物。背景多年來(lái)，已經(jīng)提出了用于改進(jìn)生物活性劑、特別是小分子藥物的投遞的多種方法。 與藥用試劑的配制以及投遞相關(guān)聯(lián)的挑戰(zhàn)可以包括該藥用試劑的差的水溶性、毒性、低的生物利用率、不穩(wěn)定性、以及迅速的體內(nèi)降解，這僅是列舉幾例。盡管已經(jīng)想出了許多辦法來(lái)改進(jìn)藥用試劑的投遞，但是沒(méi)有一種單獨(dú)的方法是沒(méi)有其缺點(diǎn)的。例如，目的在于解決或至少改進(jìn)這些挑戰(zhàn)中的一項(xiàng)或多項(xiàng)而通常采用的藥物投遞途徑包括藥物膠囊化(例如在脂質(zhì)體、聚合物基質(zhì)或單分子膠束中)、共價(jià)附接到一種水溶性聚合物(即偶聯(lián)物)如聚乙二醇上(即，PEG或聚乙二醇化)、使用基因靶向劑等等。聚乙二醇化已經(jīng)在有限的程度上用來(lái)改進(jìn)生物利用率以及具有差水溶性的小分子療法的配制容易性。例如，將水溶性聚合物如PEG共價(jià)地附接到對(duì)羧基苯甲醚 (artilinic acid)上來(lái)改進(jìn)其水溶性。參見美國(guó)專利號(hào)6，461，603。類似地，將PEG共價(jià)地附接到基于三嗪的化合物如三甲密醇上來(lái)改進(jìn)它們?cè)谒械娜芙庑圆⑶以鰪?qiáng)它們的化學(xué)穩(wěn)定性。參見國(guó)際專利申請(qǐng)公開號(hào)WO 02/043772。已經(jīng)采用PEG到雙吲哚基馬來(lái)酰亞胺上的共價(jià)的附接來(lái)改進(jìn)此類化合物由于低水溶性而具有的差的生物利用率。參見國(guó)際專利申請(qǐng)公開號(hào)WO 03/037384。也已經(jīng)制備了非甾體抗炎藥(NSAID)的以及阿片樣物質(zhì)拮抗劑的聚合物偶聯(lián)物。對(duì)應(yīng)地參見美國(guó)專利申請(qǐng)公開號(hào)2007/0025956和2006/0105046。還制備了有一個(gè)或兩個(gè)分子的喜樹堿被共價(jià)附接到一個(gè)直鏈聚乙二醇上的喜樹堿藥物前體。參見美國(guó)專利號(hào)5，880，131。某些藥物如生物堿眾所周知地是難以溶解(即配制)的。此類生物堿包括紫杉烷，例如多西他賽；以及喜樹堿，例如伊立替康。喜樹堿(經(jīng)?？s寫為“CPT”)是首先從喜樹(紫樹科)的木材以及樹皮中分離出的一種毒害植物的生物堿，并且已經(jīng)顯示它展示了抗腫瘤活性。這種化合物具有一個(gè)五環(huán)的環(huán)系統(tǒng)，該環(huán)系統(tǒng)在具有一種20S構(gòu)型的內(nèi)酯環(huán) E中具有一個(gè)不對(duì)稱中心。這種五環(huán)的環(huán)系統(tǒng)包括吡咯并[3，4-b]喹啉(環(huán)A、B以及C)、 軛合吡啶酮(環(huán)D)以及具有一個(gè)20-羥基基團(tuán)的六元的內(nèi)酯(環(huán)E)。由于它在水中的不溶性，最初喜樹堿是以水溶性羧酸鹽的形式進(jìn)行臨床評(píng)估的，這種形式將該內(nèi)酯環(huán)打開而形成鈉鹽。這些鈉鹽盡管與喜樹堿本身相比展現(xiàn)了大大改進(jìn)的水溶性，但是產(chǎn)生了嚴(yán)重的毒性并且證實(shí)了非常小的體內(nèi)抗癌活性，因此證明這種方法是不受歡迎的。在2001年進(jìn)行
6了一種直鏈的PEG-紫杉醇化合物用于治療帶有晚期實(shí)體瘤以及淋巴瘤患者的I期臨床試驗(yàn)；這個(gè)試驗(yàn)自那以后被終止了。在著手解決與喜樹堿及其許多衍生物相關(guān)的差水溶性而進(jìn)行的努力中，許多綜合性努力已經(jīng)定向?yàn)閷⒃揂環(huán)和/或B環(huán)衍生或使該20-羥基進(jìn)行酯化來(lái)改進(jìn)水溶性同時(shí)保持細(xì)胞毒素的活性。例如，托泊替康(9-二甲氨基甲基-10-羥基CPT)和伊立替康(7-乙基-10 [4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰基氧基CPT)(另外稱為CPT-11)是已經(jīng)在臨床上顯示出有用活性的兩種水溶性的CPT衍生物。作為形成水溶性藥物前體的一種手段已經(jīng)描述了某些喜樹堿衍生物如10-羥基喜樹堿以及11-羥基喜樹堿通過(guò)一個(gè)酯連接而軛合到一個(gè)直鏈的聚(乙二醇)分子上。參見美國(guó)專利號(hào)6，011，042。所使用的途徑依賴于一種芳香族的含羥基的化合物與一種活化的聚合物的反應(yīng)。許多小分子療法如以上那些、并且特別是溶瘤細(xì)胞藥物(oncolytics)的臨床效果受幾個(gè)因素的限制，例如與劑量相關(guān)的毒性。例如，伊立替康以及其他喜樹堿衍生物在堿性條件下經(jīng)歷了不希望的該E環(huán)內(nèi)酯的水解。此外，伊立替康的給藥造成了多種麻煩的副作用，包括白血球減少癥、嗜中性白細(xì)胞減少癥以及腹瀉。由于其嚴(yán)重的腹瀉副作用，可以按其常規(guī)的未改性的形式給藥的伊立替康的劑量是極受限制的，因此阻礙了這種藥物以及這種類型的其他藥物的療效。這些相關(guān)的副作用在嚴(yán)重時(shí)可能足以妨礙進(jìn)一步的使用以及此類藥物作為有前途的療法的發(fā)展。小分子面臨的另外的挑戰(zhàn)包括高的清除率以及關(guān)于抗癌劑而言的最小的腫瘤滲透以及停留時(shí)間。涉及到使用聚合物附接的這些途徑必需針對(duì)活性劑的分子量而平衡聚合物的大小，以便允許投遞治療學(xué)上有效的劑量，并且是以臨床上有用的速率。最后，一種改性的或增強(qiáng)了藥物投遞的活性劑的合成必須給出合理的產(chǎn)率以及一種可再現(xiàn)地制備的產(chǎn)品，以使得任何這樣的途徑是經(jīng)濟(jì)上有吸引力的。因此，存在著對(duì)于有效地投遞藥物、且特別是小分子藥物、并且更特別是溶瘤細(xì)胞藥物的新方法的需要，這些方法可以降低它們的有害的并且經(jīng)常有毒的副作用，同時(shí)改進(jìn)它們的制備、療效并且配制的容易性。甚至更重要的是，存在著提供多種有效地對(duì)抗耐藥腫瘤的溶瘤細(xì)胞制品的需要。確切地說(shuō)，對(duì)于用于投遞藥物(如以上那些)的改進(jìn)方法的存在著一種需要，這些方法具有在生物利用率 (由于降低的清除時(shí)間)、生物活性以及療效之間的最佳平衡，還伴隨有降低的副作用。概述在一個(gè)第一方面，本披露提供了一種多臂聚合物偶聯(lián)物，它具有以下結(jié)構(gòu)，
權(quán)利要求
1.一種多臂聚合物偶聯(lián)物，具有以下結(jié)構(gòu)，
2.如權(quán)利要求1所述的多臂聚合物偶聯(lián)物，其中D是一種抗癌劑。
3.如權(quán)利要求1或2所述的多臂聚合物偶聯(lián)物，其中R具有從約3至約25個(gè)碳原子。
4.如權(quán)利要求3所述的多臂聚合物偶聯(lián)物，其中R是直鏈的或環(huán)狀的。
5.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的多臂聚合物偶聯(lián)物，其中R在與Q作為整體時(shí)是多元醇、聚硫醇、或聚胺的一個(gè)殘基。
6.如權(quán)利要求5所述的多臂聚合物偶聯(lián)物，其中在“q”個(gè)臂上R在與Q作為整體時(shí)是甘油、三羥甲基丙烷、季戊四醇、山梨糖醇、或甘油低聚物的一個(gè)殘基。
7.如權(quán)利要求1所述的多臂聚合物偶聯(lián)物，其中Q是水解穩(wěn)定的。
8.如權(quán)利要求7所述的多臂聚合物偶聯(lián)物，其中Q包含從約1至約10個(gè)原子。
9.如權(quán)利要求7或8所述的多臂聚合物偶聯(lián)物，其中Q選自下組，其構(gòu)成為-0-、-S-、-NH-、禾口 -NH-C(O)。
10.如權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的多臂聚合物偶聯(lián)物，其中POLY1是選自下組的一種聚合物，該組的構(gòu)成為聚(亞烷基二醇)、聚(烯醇)、聚(乙烯吡硌烷酮)、聚(羥烷基甲基丙烯酰胺)、聚(甲基丙烯酸羥烷酯)、聚(糖)、聚(α -羥酸)、聚(丙烯酸)、聚(乙烯醇)、聚磷腈、聚噁唑啉、聚(N-丙烯酰嗎啉)、以及它們的共聚物或三聚物。
11.如權(quán)利要求10所述的多臂聚合物偶聯(lián)物，其中POLY1是一種聚乙二醇。
12.如權(quán)利要求11所述的多臂聚合物偶聯(lián)物，其中POLY1是直鏈的。
13.如權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)所述的多臂聚合物偶聯(lián)物，其中POLY1的重均分子量范圍是從約200至約30，000道爾頓。
14.如權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所述的多臂聚合物偶聯(lián)物，其中該偶聯(lián)物的重均分子量是約20，000道爾頓或更大。
15.如權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)所述的多臂聚合物偶聯(lián)物，其中X具有從約1個(gè)原子至約50個(gè)原子的原子長(zhǎng)度。
16.如權(quán)利要求15所述的多臂聚合物偶聯(lián)物，其中X具有從約1個(gè)原子至約25個(gè)原子的原子長(zhǎng)度。
17.如權(quán)利要求15所述的多臂聚合物偶聯(lián)物，其中X是-O-。
18.如以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的多臂聚合物偶聯(lián)物，其中q的值是選自下組，其構(gòu)成為3、4、5、6、7、8、9、以及 10。
19.如以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的多臂聚合物偶聯(lián)物，其中所述“q”個(gè)聚合物臂 (-Q-POLY1-X- (CH2) 2- (CHR1) nC (0) 0D)中的每一個(gè)是相同的。
20.如以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的多臂聚合物偶聯(lián)物，其中D是紫杉烷或喜樹堿的一個(gè)殘基。
21.如權(quán)利要求20所述的多臂聚合物偶聯(lián)物，其中D是紫杉醇或多西他賽的一個(gè)殘基。
22.如權(quán)利要求21所述的偶聯(lián)物，其中D具有以下結(jié)構(gòu)
23.如權(quán)利要求22所述的偶聯(lián)物，其中q是3或4。
24.如權(quán)利要求21所述的多臂聚合物偶聯(lián)物，具有以下結(jié)構(gòu)
25.如權(quán)利要求24所述的多臂聚合物偶聯(lián)物，其中總體的標(biāo)稱的平均分子量范圍是從約 10，000 至約 80，000。
26.如權(quán)利要求1-23中任一項(xiàng)所述的多臂聚合物偶聯(lián)物，其中R1是選自甲基、乙基、丙基、正丁基、異丙基以及異丁基。
27.如權(quán)利要求1-23中任一項(xiàng)所述的多臂聚合物偶聯(lián)物，其中R1是選自一種鹵化物、 一種腈、-NO2、和-CF3。
28.一種藥用組合物，包括以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所敘述的一種多臂聚合物偶聯(lián)物以及一種藥學(xué)上可接受的載體。
29.一種藥用組合物，包括如權(quán)利要求24所述的多臂聚合物偶聯(lián)物以及一種藥學(xué)上可接受的載體。
30.如權(quán)利要求29所述的一種組合物，其中當(dāng)在一種合適的動(dòng)物模型中對(duì)于實(shí)體瘤類型的癌癥進(jìn)行評(píng)估并且以一個(gè)治療上有效的量值來(lái)給藥時(shí)，所述組合物有效地將腫瘤生長(zhǎng)抑制到以下程度是對(duì)于以一個(gè)等效量值給藥的未改性抗癌劑所觀察到的結(jié)果的至少2 倍，該結(jié)果是在給藥后34天的實(shí)體瘤體積(mm3)的基礎(chǔ)上進(jìn)行評(píng)估的。
31.如權(quán)利要求30所述的組合物，其中所述動(dòng)物模型是對(duì)于人類前列腺癌的一種小鼠D-145異種移植模型。
32.如權(quán)利要求29所述的組合物，其中當(dāng)在大鼠的單一劑量研究中進(jìn)行評(píng)估時(shí)，該組 合物與多西他賽相比時(shí)表現(xiàn)出了 3倍或更大的毒性減小。
33.一種將多臂聚合物偶聯(lián)物投遞給對(duì)其有需要的哺乳動(dòng)物受試者的方法，所述方法包括給予所述哺乳動(dòng)物受試者一個(gè)治療上有效量值的如權(quán)利要求1至27中任一項(xiàng)所述的偶聯(lián)物。
34.一種用于治療哺乳動(dòng)物受試者的癌癥的方法，所述方法包括將一個(gè)治療上有效量值的權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)所述的一種偶聯(lián)物在一個(gè)持續(xù)時(shí)間內(nèi)給予被診斷為具有一個(gè)或多個(gè)癌性實(shí)體瘤的受試者，該持續(xù)時(shí)間將在所述受試者中有效地產(chǎn)生對(duì)所述一個(gè)或多個(gè)實(shí)體瘤生長(zhǎng)的抑制。
35.如權(quán)利要求34所述的方法，其中所述癌性實(shí)體瘤類型是選自下組，其構(gòu)成為結(jié)腸直腸的、乳腺的、前列腺的以及非小細(xì)胞肺的。
36.一種用于治療哺乳動(dòng)物受試者的對(duì)于用多西他賽進(jìn)行治療有反應(yīng)的一種病癥的方法，所述方法包括向所述受試者給予一個(gè)治療上有效量值的如權(quán)利要求24所述的偶聯(lián)物。
37.如權(quán)利要求29所述的組合物，其中所述偶聯(lián)物的特征在于大于或等于92%的載藥量。
38.一種多臂聚合物偶聯(lián)物，具有以下結(jié)構(gòu)
39.如權(quán)利要求38所述的多臂聚合物偶聯(lián)物，其中該偶聯(lián)物的重均分子量是約20，000道爾頓。
40.在一種具有以下結(jié)構(gòu)的多臂聚合物偶聯(lián)物中， R(^-POLY1-Y-D)qI其中R是具有從約3至約150個(gè)碳原子的一個(gè)有機(jī)核心基團(tuán)； Q是一個(gè)連接物；POLY1是一種水溶性的且非肽的聚合物；Y是包括一個(gè)可水解的連接的一個(gè)間隔物，這樣當(dāng)所述可水解的連接進(jìn)行水解時(shí)，D被釋放；D是一個(gè)小分子；并且q是大于或等于3，該改進(jìn)包括具有以下結(jié)構(gòu)的Y，
41.一種多臂聚合物偶聯(lián)物，具有以下結(jié)構(gòu)，
42.一種制備多臂聚合物藥物偶聯(lián)物的方法，所述方法包括使具有“q”個(gè)各自在其末端具有一個(gè)反應(yīng)性羧酸基團(tuán)或活化、酯等效物的聚合物臂的一種多臂的水溶性聚合物試劑、與“q”當(dāng)量或更多的一種小分子藥物的一種空間受阻的伯醇或叔醇、在有效地導(dǎo)致所述小分子藥物通過(guò)一個(gè)酯連接而軛合到所述多臂水溶性聚合物試劑上的條件下進(jìn)行反應(yīng)，以形成一種多臂水溶性聚合物藥物偶聯(lián)物，其中所述聚合物臂的92%或更多具有共價(jià)地附接至其上的小分子藥物，其中所述偶聯(lián)物在所述聚合物臂的每一個(gè)中具有與所述酯連接相鄰的一個(gè)連接物，所述連接物缺少一種官能團(tuán)，該官能團(tuán)能夠與所述酯羰基進(jìn)行一種鄰基相互作用而形成能夠替換所述小分子藥物的一種五或六元的環(huán)狀產(chǎn)物。
43.如權(quán)利要求42所述的方法，其中所述連接物是具有結(jié)構(gòu)-(CH2)ls82(CR1H) nC(O)-O-的一種烷酸酯連接物，其中R1每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、低級(jí)烷基、或一個(gè)吸電子基團(tuán)，并且η是從1至7的一個(gè)整數(shù)。
44.如權(quán)利要求42或43所述的方法，其中，在進(jìn)行所述反應(yīng)之前，所述連接物是共價(jià)地附接到所述藥物上或所述聚合物臂的每一個(gè)上的。
全文摘要
除其他方面之外，在此提供了包括一種烷酸酯連接物的多臂聚合物偶聯(lián)物、包括此類偶聯(lián)物的多種組合物、以及制造并且將其給藥的相關(guān)方法。還提供了采用此類偶聯(lián)物進(jìn)行治療的方法以及相關(guān)的用途。這些偶聯(lián)物是以高的載藥效率制得的。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102159250SQ200980136289
公開日2011年8月17日 申請(qǐng)日期2009年8月11日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月11日
發(fā)明者A·科茲洛夫斯基, J·里格斯-紹鐵爾, S·P·麥克馬納斯, 張文, 沈曉明 申請(qǐng)人:尼克塔治療公司