專利名稱：治療萎縮性年齡相關(guān)黃斑變性的方法
治療萎縮性年齡相關(guān)黃斑變性的方法交叉引用本申請(qǐng)要求享有2008年7月18日提交的美國(guó)非臨時(shí)專利申請(qǐng)No. 12/176，238的權(quán)益，該專利申請(qǐng)的全部公開內(nèi)容以此具體引用的方式納入本文。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及治療眼病癥和預(yù)防某些眼病癥發(fā)生的組合物(即藥物遞送系統(tǒng))和方法。本發(fā)明具體地涉及這樣的藥物組合物和方法，即所述藥物組合物和方法通過(guò)使用包含抗新生血管(anti-neovascular)劑的藥物遞送系統(tǒng)，用于例如通過(guò)預(yù)防視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜和 /或黃斑新生血管形成來(lái)治療和預(yù)防眼后部病癥，并且/或者用于治療各種類型的黃斑變性(例如年齡相關(guān)黃斑變性)。在工業(yè)化社會(huì)，平均預(yù)期壽命超過(guò)80歲并且還不斷增加。不幸的是，老年人的生活質(zhì)量常常由于被稱之為年齡相關(guān)黃斑變性(“ARMD”或“AMD”)的眼病癥而顯著下降。AMD 是世界范圍內(nèi)失明的首要原因，并且世界衛(wèi)生組織估計(jì)大約1400萬(wàn)人由于AMD而失明或者嚴(yán)重受損。AMD這種病痛對(duì)老年人群及其家庭的身心健康有很大的影響并且產(chǎn)生了極大的公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)。AMD的重要特征是由于黃斑(視網(wǎng)膜中央的一個(gè)特化區(qū)域)變性和新生血管變化而導(dǎo)致的中心視力進(jìn)行性喪失。AMD有兩種類型，萎縮性或干性AMD和新生血管性或濕性AMD。通常AMD以干性 AMD開始。干性AMD的特征是在黃斑的視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞(RPE)和下面的脈絡(luò)膜之間形成被稱為玻璃疣的黃色斑狀沉積物。大約15%的干性AMD患者發(fā)展為以脈絡(luò)膜新生血管形成(即在脈絡(luò)膜上形成新的血管)和視力喪失為特征的濕性AMD。雖然AMD無(wú)法治愈，但是已知有用于濕性AMD (AMD的非普遍形式)的療法，例如使用抗新生血管劑和光動(dòng)力療法(對(duì)黃斑進(jìn)行激光輻射)。治療濕性AMD的抗新生血管劑包括能夠阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的作用從而減緩能導(dǎo)致濕性AMD患者脈絡(luò)膜新生血管形成和視覺喪失的血管發(fā)生(在視網(wǎng)膜中形成新生血管)的藥劑。被批準(zhǔn)或在臨床研究中用于治療濕性AMD的這類“抗VEGF”劑包括貝伐單抗(bevacizumab) (Avastin)、蘭尼單抗(ranibizumab) (Lucentis)和哌加他尼(pegaptanib) (Macugen)。貝伐單抗是被批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的全長(zhǎng)的抗VEGF抗體。蘭尼單抗是抑制所有VEGF同種型的人源化抗VEGF 單克隆抗體片段，哌加他尼是特異性地抑制一個(gè)VEGF同種型(VEGF-165)的VEGF-中和適體。其他已知的抗VEGF劑包括小干擾RNA(SiRNA)；皮質(zhì)類固醇，例如乙酸阿奈可他 (anacortave acetate)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)禾口氟輕松(fIuocinolone acetonide)；受體酪氨酸激酶抑制劑(例如瓦他拉尼(vatalanib)和Ruboxistaurin [降低蛋白激酶C活性])；乳酸角鯊胺(squalamine lactate)；以及，生長(zhǎng)因子，包括色素上皮源性因子。siRNA可抑制VEGF產(chǎn)生和VEGF受體產(chǎn)生，皮質(zhì)類固醇可治療濕性AMD的DME方面， 受體酪氨酸激酶抑制劑可抑制VEGF的下游效應(yīng)，而乳酸角鯊胺可抑制質(zhì)膜離子通道，并對(duì) VEGF有下游效應(yīng)。
眼病癥可包括影響或涉及眼或眼的一個(gè)部分或區(qū)域的疾病、不適或病癥。廣義地說(shuō)，眼包括眼球和組成眼球的組織和流體、眼周肌肉(例如斜肌和直肌)和在眼球內(nèi)或與眼球鄰近的視神經(jīng)部分。眼的前部或前眼病癥是影響或涉及一個(gè)眼區(qū)域或部位——例如眼周肌肉、眼瞼或位于晶狀體囊后壁的前方或睫狀肌前方的眼球組織或流體——的疾病、不適或病癥。因此，眼的前部眼病癥主要影響或涉及結(jié)膜、角膜、結(jié)膜、前房、虹膜、后房(在虹膜后但是在晶狀體囊后壁前)、晶狀體和晶狀體囊，以及使前部眼區(qū)或部位血管化、得到維持或受神經(jīng)支配的血管、淋巴管和神經(jīng)。眼的前部(前)眼病癥可包括例如如下的疾病、不適或病癥無(wú)晶狀體、假晶體眼、 散光、瞼痙攣、白內(nèi)障、結(jié)膜病、結(jié)膜炎、角膜病、角膜潰瘍、干眼綜合征、眼瞼病、淚器病、淚管阻塞、近視、老視、瞳孔異常、屈光異常和斜視。青光眼也可認(rèn)為是眼的前部眼病癥，因?yàn)榍喙庋壑委煹呐R床目標(biāo)可為降低眼的前房?jī)?nèi)的房水高壓(即降低眼內(nèi)壓)。后部(或眼的后面)眼病癥是主要影響或涉及后部眼區(qū)或部位的疾病、不適和病癥，后部眼部區(qū)或部位例如脈絡(luò)膜或鞏膜(在穿過(guò)晶狀體囊后壁的平面的后方的位置)、玻璃體、玻璃體腔、視網(wǎng)膜、視神經(jīng)(即視神經(jīng)盤)，以及使后部眼部區(qū)或部位血管化或受神經(jīng)支配的血管和神經(jīng)。因此，后部眼病癥可包括例如如下的疾病、不適或病癥黃斑變性(如非滲出性年齡相關(guān)黃斑變性和滲出性年齡相關(guān)黃斑變性)、脈絡(luò)膜新生血管形成、急性黃斑視神經(jīng)視網(wǎng)膜病變、黃斑水腫(如囊樣黃斑水腫和糖尿病性黃斑水腫)、貝切特病(Bechet’ s disease)、視網(wǎng)膜病、糖尿病性視網(wǎng)膜病(包括增殖型糖尿病性視網(wǎng)膜病變)、視網(wǎng)膜動(dòng)脈阻塞病、視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞、葡萄膜炎視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜脫離、影響后部眼位置或部位的眼創(chuàng)傷、由眼激光治療引起或受其影響的后部眼病癥、由光動(dòng)力療法、光凝固術(shù)、放射性視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜前膜病(印iretinal membrane disease)、視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞、前部缺血性視神經(jīng)病、非視網(wǎng)膜病糖尿病性視網(wǎng)膜功能障礙(non-retinopathy diabetic retinal dysfunction)、色素性視網(wǎng)膜炎和青光眼引起或受其影響的后部眼疾患。青光眼可被認(rèn)為是后部眼病癥，因?yàn)榍喙庋壑委煹闹委熌康氖欠乐褂捎谝暰W(wǎng)膜細(xì)胞或視神經(jīng)細(xì)胞的損傷或喪失造成的視力喪失或減少出現(xiàn)視力喪失的機(jī)率(即神經(jīng)保護(hù))。如上所述，例如AMD的黃斑變性是世界范圍內(nèi)失明的首要原因并且據(jù)估計(jì)1300萬(wàn)美國(guó)人有黃斑變性的跡象。黃斑變性導(dǎo)致黃斑損壞，黃斑為負(fù)責(zé)閱讀或駕駛所需的敏銳直接視覺的視網(wǎng)膜光敏感部分。中央視覺尤其受到的影響。黃斑變性在診斷上被分為干性 (萎縮性)或濕性(滲出性)。干性黃斑變性比濕性黃斑變性更為常見，約90%的AMD患者被診斷為干性AMD。濕性黃斑變性通常會(huì)導(dǎo)致更嚴(yán)重的視力喪失。黃斑變性可產(chǎn)生緩慢或突然的無(wú)痛視力喪失。黃斑變性的原因并不清楚。干性AMD可由黃斑組織的老化和變薄、 色素在黃斑上的沉積導(dǎo)致或由這兩個(gè)過(guò)程一起導(dǎo)致。患濕性AMD時(shí)，新生血管在視網(wǎng)膜下生長(zhǎng)并滲漏血液和體液。這種滲漏導(dǎo)致視網(wǎng)膜細(xì)胞死亡并在中央視覺中產(chǎn)生盲點(diǎn)。黃斑水腫(“ME”)可導(dǎo)致黃斑腫脹。水腫是由從視網(wǎng)膜血管中滲出液體導(dǎo)致的。 血液由脆弱的血管壁滲漏到黃斑富含視錐細(xì)胞的小塊區(qū)域中，視錐細(xì)胞是白晝視覺所依賴的辨別顏色的神經(jīng)末梢。于是在中央視覺區(qū)的中間或其側(cè)邊會(huì)出現(xiàn)模糊。視力喪失可在幾個(gè)月的時(shí)間內(nèi)發(fā)展。視網(wǎng)膜血管閉塞、眼炎和年齡相關(guān)黃斑變性均與黃斑水腫有關(guān)。黃斑也可被白內(nèi)障摘除后的腫脹所影響。ME的癥狀包括中央視覺模糊、視覺扭曲、粉紅色視覺和光敏感。ME的病因可包括視網(wǎng)膜靜脈阻塞、黃斑變性、糖尿病性黃斑滲漏、眼炎、原發(fā)性中心漿液脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變、前部或后部葡萄膜炎、睫狀體扁平部炎(pars planitis)、色素性視網(wǎng)膜炎、放射性視網(wǎng)膜病變、后部玻璃體脫離、視網(wǎng)膜前膜形成、原發(fā)性視網(wǎng)膜旁中心凹毛細(xì)血管擴(kuò)張癥、Nd: YAG晶狀體囊切開術(shù)或虹膜切開術(shù)。一些ME患者可能有使用局部腎上腺素或前列腺素類似物治療青光眼的歷史。ME的首選治療方法是局部應(yīng)用局部抗炎滴劑。視網(wǎng)膜毛細(xì)血管滲透性增加和并發(fā)的黃斑水腫的視網(wǎng)膜水腫可隨著由血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)——一種45kD的糖蛋白——部分地介導(dǎo)的血視網(wǎng)膜屏障的破壞而發(fā)生。已知VEGF可增加血管滲透性，這可能是通過(guò)增加例如緊蛋白(occludin)和胞質(zhì)緊密粘連蛋白(zonula occluden)的緊密連接蛋白的磷酸化而實(shí)現(xiàn)的。類似地，在人非眼疾病狀態(tài)，例如腹水中，VEGF被描述為強(qiáng)效血管通透性因子(VPF)。在生物化學(xué)上，已知VEGF是正在進(jìn)行血管生成的組織中毛細(xì)血管數(shù)量增長(zhǎng)的主要貢獻(xiàn)者。在體外被VEGF刺激后牛的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞將增殖并顯示管結(jié)構(gòu)的跡象。VEGF 上調(diào)是鍛煉生理反應(yīng)的一個(gè)主要部分，并且其在血管生成中的功能被猜測(cè)可能是進(jìn)行血管損傷的治療。VEGF可在內(nèi)皮細(xì)胞中引起胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)。VEGF結(jié)合VEGF受體-2 (VEGFR-2) 可引發(fā)刺激各因子產(chǎn)生的酪氨酸信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)，所述各因子可廣泛地刺激血管通透(上皮一氧化氮合酶(eNOS))、增殖/存活(bFGF;堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子)、遷移(細(xì)胞間粘附分子(ICAM))、血管細(xì)胞粘附分子(VCAM)和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP))以及最終向成熟血管的分化。作為血管生成的信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)的一部分，NO(—氧化氮)被廣泛地認(rèn)為在血管生成反應(yīng)中起主要作用，因?yàn)橐种芅O會(huì)顯著地降低血管生成生長(zhǎng)因子的效應(yīng)。人正常視網(wǎng)膜不包含或幾乎不包含VEGF，但是缺氧導(dǎo)致VEGF的產(chǎn)生上調(diào)。特征為缺氧誘導(dǎo)VEGF上調(diào)的疾病狀態(tài)包括但不局限于CRVO和BRV0。這種缺氧誘導(dǎo)的VEGF上調(diào)可被藥物抑制。Pe' er J.等 Vascular Endothelial Growth Factor Upregulation In Human Central Retinal Vein Occlusion, Ophthalmology 1998;105:412-416。 βΙ ιΕ明抗VEGF抗體可抑制VEGF驅(qū)動(dòng)的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖。因此，減弱VEGF作用可作為治療源自靜脈阻塞疾病的黃斑水腫的原理。此外，過(guò)表達(dá)VEGF除了能夠刺激血管生成之外，還能引起血管通透性增加。在 “濕”或滲出性黃斑變性中，VEGF可引起毛細(xì)血管增殖進(jìn)入視網(wǎng)膜。由于血管生成的增加也可以引起水腫，血液和其他視網(wǎng)膜體液滲入視網(wǎng)膜引起視力喪失。本發(fā)明包括一種通過(guò)使用抗新生血管劑使得無(wú)新生血管形成來(lái)治療黃斑變性的新療法，所述抗新生血管劑例如為 VEGF抑制適體，或其他VEGF抑制化合物，例如能停止血管生成的主要信號(hào)級(jí)聯(lián)從而防止這些癥狀的化合物。在20至74歲的成人中，糖尿病性視網(wǎng)膜病變是失明的首要原因。黃斑缺血是糖尿病性視網(wǎng)膜病變患者中視覺銳度不可逆喪失和對(duì)比度敏感性下降的主要原因。造成這種缺血的毛細(xì)血管無(wú)灌注和毛細(xì)血管血流量減少在臨床螢光血管造影圖中顯示為凹陷無(wú)血管區(qū)(FAZ)增大或FAZ輪廓不規(guī)則。這些發(fā)現(xiàn)可作為糖尿病性視網(wǎng)膜病變的其他或許更為人所知的威脅視力的并發(fā)癥——包括黃斑水腫和增殖性視網(wǎng)膜病變的預(yù)示。或許更重要的是，大量毛細(xì)血管無(wú)灌注還是糖尿病性視網(wǎng)膜病變的不良視力預(yù)后的預(yù)示。黃斑水腫和增殖性視網(wǎng)膜病變有可用的或者正在開發(fā)的療法，例如激光光凝固
6術(shù)、玻璃體內(nèi)皮質(zhì)類固醇和抗VEGF療法。盡管已經(jīng)對(duì)激光光凝術(shù)研究與黃斑缺血直接相關(guān)的視力喪失，目前還沒有已知的該種適應(yīng)癥的療法。哺乳動(dòng)物正常球形眼的外表面有一層被稱為結(jié)膜上皮的組織，其下面是一層被稱為眼球筋膜(Tenon' s fascia)(還被稱為結(jié)膜基質(zhì))的組織。眼球筋膜經(jīng)眼球向后延展的范圍形成被稱為特農(nóng)氏囊(Tenon' s capsule)的筋膜外殼。眼球筋膜下是鞏膜外層。 結(jié)膜上皮和眼球筋膜一起被稱作結(jié)膜。如上所述，眼球筋膜之下是鞏膜外層，鞏膜外層之下是鞏膜，然后是脈絡(luò)膜。大部分淋巴管及其相關(guān)導(dǎo)流系統(tǒng)(它可以很有效地移除位于其周圍的治療劑)存在于眼的結(jié)膜中?？蓪⒅委焺┙o藥至眼以治療眼病癥。例如，治療青光眼眼內(nèi)高壓特征的抗高壓治療劑的靶組織可以是睫狀體和/或小梁網(wǎng)。不幸的是，以眼滴劑的形式給予眼局部抗高眼壓藥物可導(dǎo)致治療劑在其到達(dá)睫狀體和/或小梁網(wǎng)靶組織之前即便不是全部也是大部分被迅速?zèng)_出，因此需要頻繁地重新給藥以有效地治療高眼壓病癥。此外，對(duì)于局部給予抗青光眼藥物及其防腐劑的患者，副作用輕則為眼不適重則威脅視力的眼表面改變，包括結(jié)膜充血(眼發(fā)紅)、刺痛、疼痛、眼淚產(chǎn)生減少和功能下降、淚膜穩(wěn)定性下降、淺層點(diǎn)狀角膜炎、 鱗狀上皮細(xì)胞化生(squamous cell metaplasia)和細(xì)胞形態(tài)改變。這些局部抗青光眼眼滴劑的副作用可通過(guò)使患者失去給藥順應(yīng)性而干擾青光眼的治療，并且長(zhǎng)期使用眼滴劑與濾
白勺i^&Jl( #。Asbell P. A. ^Effects of topical antiglaucoma medications on the ocular surface, Ocul Surf 2005 Jan ；3(1) :27-40 ；Mueller Μ.等 Tear film break up time and Schirmer test after different ant!glaucomatous medications, Invest Ophthalmol Vis Sci 2000Mar 15 ；41 (4) :S283。已知將藥物貯庫(kù)(drug depot)給予后(即近黃斑)Tenon囊下(sub-tenon)空間。參見，例如美國(guó)專利6，413，245第4欄。此外，已知將聚乳酸(polylactic)植入物給予tenon囊下空間或脈絡(luò)膜上位置。參見，例如公布的美國(guó)專利5，264, 188和公布的美國(guó)專利申請(qǐng)20050244463?？蓪⒖剐律軇┯糜谥委熝鄄“Y，例如后眼病癥，后眼病癥涉及血管生成例如脈絡(luò)膜新生血管形成(“CNV”)。對(duì)于血漿半衰期短的藥物，向眼遞送治療量的抗新生血管劑(藥物)如果不是不可能就是比較困難，這是因?yàn)樗幬锉┞队谘蹆?nèi)組織受到限制。因此，為治療后眼病癥——例如CNV，更有效的遞送藥物的方式是將所述藥物直接放入眼中， 例如直接放入玻璃體中。Maurice, D. Μ. (1983)Micropharmaceutics of the eye, Ocular Inflammation Ther. 1 :97-102 ；Lee,V. H. L.等(1989),Drug delivery to the posterior segment，，Chapter 25 In Retina. T. E. Ogden and A. P. Schachat eds. , St. Louis :CV Mosby, Vol.1, pp. 483-98 ；禾口 Olsen, Τ. W. et al. (1995), Human scleral permeability effects of age, cryotherapy, transscleral diode laser, and surgical thinning, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 36 :1893-1903。諸如玻璃體內(nèi)注射藥物的技術(shù)已顯示出有希望的結(jié)果，但是由于活性劑——包括抗新生血管劑——眼內(nèi)半衰期短，玻璃體內(nèi)注射必須頻繁地重復(fù)以維持治療藥物的水平。 而這種重復(fù)過(guò)程又會(huì)增加副作用例如感染、視網(wǎng)膜脫離、眼內(nèi)炎和白內(nèi)障的可能性。眼內(nèi)藥物遞送系統(tǒng)可由可生物降解聚合物制成，所述可生物降解聚合物例如聚 (丙交酯)(PLA)聚合物、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)聚合物以及PLA和PLGA聚合物的共聚物。PLA和PLGA聚合物可通過(guò)水解降解，并且降解產(chǎn)物乳酸和乙醇酸可代謝為二氧化碳和水。已經(jīng)用多種活性劑配制了藥物遞送系統(tǒng)。例如，已知通過(guò)熔體擠出方法制備用于眼內(nèi)用途的2-甲氧雌二醇聚乳酸聚合物植入物(桿和片的形式)。參見例如公開的美國(guó)專利申請(qǐng)20050244471。此外，已知可制備用于眼內(nèi)用途的溴莫尼定(brimonidine)聚乳酸聚合物植入物和微球。參見例如公開的美國(guó)專利申請(qǐng)20050244463和20050244506，和美國(guó)專利申請(qǐng)No. 11/395，019。此外，已知可制備用于眼內(nèi)用途的含有聚乳酸聚合物植入物和微球的比馬前列腺素。參見例如公開的美國(guó)專利申請(qǐng)2005 0M4464和2006 0182781，以及美國(guó)專利申請(qǐng) No. 11/303, 462 和 11/371，118。EP 488 401討論了由某些聚乳酸制造的眼內(nèi)植入物，在為視網(wǎng)膜/玻璃體的病癥或者為青光眼進(jìn)行手術(shù)后將其應(yīng)用于眼內(nèi)部。EP 430539討論了插入脈絡(luò)膜上的可生物蝕解的植入物的用途。2006年12月1日提交的美國(guó)申請(qǐng)No. 11/565，917公開了眼內(nèi)(包括tenon囊下) 給于各種含有藥物的固體植入物?？p合或固定在適當(dāng)位置的眼內(nèi)藥物遞送系統(tǒng)是已知的?？p合或其他固定方法需要敏感眼組織與不需要的藥物遞送系統(tǒng)的各面接觸，以在藥物遞送系統(tǒng)之內(nèi)或之上包含治療劑或者使治療劑在體內(nèi)釋放。因此，這樣的縫合或眼固定意味著僅僅是輔助性或補(bǔ)充性價(jià)值，并且使用它們會(huì)使愈合時(shí)間加長(zhǎng)、患者不適增加并且使感染和其他并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)加大。美國(guó)專利申請(qǐng)No. 11/742，350、11/859，310、11/952，938 和 11/364，687 討論了包含抗VEGF治療劑例如貝伐單抗的眼內(nèi)組合物的用途。眼內(nèi)用大分子制劑是已知的，參見例如申請(qǐng) No. 11/370，301、11/364，687,60/721, 600、11/116，698 和 60/567，423。 值得注意的是，盡管干性AMD是最常見的AMD形式，除使用抗氧化劑(例如在視網(wǎng)膜內(nèi)中和活性氧物質(zhì)的高劑量維生素C、E、β胡蘿卜素和/或鋅)以外，“目前沒有用于更常見的“干性”AMD 的療法，，。Gehrs K.等,Age-related macular degeneration-emerging pathogenetic and therapeutic concepts, Ann Med 2006;38:450-471。因此，“對(duì)于最普遍的萎縮性(干性)形式的AMD沒有有效療法”。Petrukhin, K.，New therapeutic targets in atrophic age-related macular degeneration, Expert Opin. Ther. Targets 92007) 11(5) :625-639o因此，適用于治療干性AMD的眼內(nèi)使用的持續(xù)釋放藥物遞送系統(tǒng)會(huì)是有利的。因此，所需要的是治療干性AMD的組合物和方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明通過(guò)提供治療干性AMD的組合物和方法實(shí)現(xiàn)了這個(gè)需要。具體而言，本發(fā)明通過(guò)使用適用于眼內(nèi)(即玻璃體內(nèi))使用的持續(xù)釋放藥物遞送系統(tǒng)提供了用于治療干性 AMD的有效眼內(nèi)療法。^X以下的術(shù)語(yǔ)被定義為具有以下含義“抗新生血管劑”是指當(dāng)通過(guò)例如玻璃體內(nèi)注射或植入給藥至眼時(shí)具有抗血管生成效果的化合物。
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“抗VEGF劑”是指抑制VEGF的活性或作用的化合物，包括貝伐單抗、蘭尼單抗、哌加他尼、VEGF中和適體、抗VEGF單克隆抗體、siRNA、皮質(zhì)類固醇(例如乙酸阿奈可他、曲安奈德和氟輕松)、受體酪氨酸激酶抑制劑(例如瓦他拉尼和Ruboxistaurin)、乳酸角鯊胺酯和生長(zhǎng)因子(包括色素上皮源性因子)?！凹s”是指近似或幾乎并且在本文所述的數(shù)值或范圍的上下文中是指引述或宣稱的數(shù)值或范圍的士 10%?！盎钚詣?“藥物”和“治療劑”在本文中可互換使用并且指用于治療眼病癥的任何物質(zhì)(包括生物物質(zhì)或大分子)。關(guān)于藥物遞送系統(tǒng)的“生物相容”是指藥物遞送系統(tǒng)經(jīng)眼內(nèi)給藥給予哺乳動(dòng)物的眼時(shí)不會(huì)出現(xiàn)顯著的免疫原性反應(yīng)?！翱缮镂g解聚合物”是指在體內(nèi)降解的聚合物。所述聚合物可以是凝膠或水凝膠型聚合物PLA或PLGA聚合物或其混合物或衍生物。在本文中術(shù)語(yǔ)“可生物蝕解的”和“可生物降解的”是同義的并且可互換使用。“藥物遞送系統(tǒng)”是指液體、凝膠、水凝膠、高粘度制劑、固體植入物或微球，在體內(nèi)給予所述藥物遞送系統(tǒng)后治療量的治療劑可從其中釋放，無(wú)需將所述藥物遞送系統(tǒng)通過(guò)縫合至眼組織或者通過(guò)固定方法將其固定至適當(dāng)位置?！案尚訟MD” (也被稱作萎縮性年齡相關(guān)黃斑變性)是指黃斑上有玻璃疣但是沒有或有幾乎沒有視網(wǎng)膜新生血管形成的人視網(wǎng)膜病癥。干性AMD包括1類AMD (有很少或僅有很小的玻璃疣)、2類AMD (有小至中等大小的玻璃疣的早期AMD)和3類AMD (存在許多中等或大的玻璃疣的中期AMD)。相反，“濕性AMD”是指特征為存在視網(wǎng)膜新生血管形成G 類或晚期AMD)或視覺喪失的人視網(wǎng)膜病癥。小的玻璃疣直徑小于63微米，中等大小的玻璃疣直徑為63至IM微米，而大的玻璃疣直徑為125微米或更大?！把蹆?nèi)”是指眼組織內(nèi)或眼組織下。藥物遞送系統(tǒng)的眼內(nèi)給藥包括將所述藥物遞送系統(tǒng)給藥至Tenon囊下、結(jié)膜下、脈絡(luò)膜上、玻璃體內(nèi)等位置。藥物遞送系統(tǒng)的眼內(nèi)給藥不包括將所述藥物遞送系統(tǒng)給藥至局部、全身、肌內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)等位置?！把鄄“Y”是指影響或涉及眼、眼的一個(gè)部分或區(qū)域的疾病、不適或病癥，例如視網(wǎng)膜疾病。眼包括眼球和構(gòu)成眼球的組織和流體、眼周肌肉(例如斜肌和直肌)和眼球內(nèi)和與眼球毗連的視神經(jīng)部分。“后眼病癥”是指影響或涉及眼后區(qū)域或部位的疾病、不適和病癥，其中所述眼后區(qū)域或部位例如脈絡(luò)膜或鞏膜(在穿過(guò)晶狀體囊后壁的平面的后方位置)、玻璃體、玻璃體腔、視網(wǎng)膜、視神經(jīng)(即視神經(jīng)盤)和使后眼區(qū)域或部位血管化或受神經(jīng)支配的血管和神經(jīng)?！按篌w上”是指51%至100%的事項(xiàng)或量合乎條件。藥物遞送系統(tǒng)的“適于插入(或植入)于(或至)眼部區(qū)域或部位”是指藥物遞送系統(tǒng)具的尺寸(大小)使藥物遞送系統(tǒng)可被給藥、注射、插入或植入，而不引起過(guò)多的組織損傷并且不會(huì)對(duì)植入或插入植入物的患者的現(xiàn)有視力造成不適當(dāng)?shù)奈锢砀蓴_?！俺掷m(xù)時(shí)間”或“持續(xù)釋放”中的“持續(xù)”是指超過(guò)3天的時(shí)間，優(yōu)選至少為20天的時(shí)間(即20天至365天的時(shí)間)，并且最優(yōu)選至少30天。持續(xù)釋放可持續(xù)約2個(gè)月至約4 個(gè)月。
“治療水平”或“治療量”是指適于安全地治療眼病癥以減輕或預(yù)防眼病癥的癥狀的局部遞送至眼區(qū)域的活性劑的量或濃度?！爸委煛笔侵笇?duì)人類患者施以療法。治療包括其作用是為了減輕現(xiàn)存的確診眼病癥(例如干性AMD)的現(xiàn)有臨床癥狀(例如存在的玻璃疣的量或范圍)的治療，還包括預(yù)防現(xiàn)存的確診眼病癥惡化成其他具有另外的或新的臨床癥狀(例如視覺喪失和/或新血管形成)的另一種眼病癥(例如濕性AMD)(或減緩其惡化的速率)。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是一種治療視網(wǎng)膜疾病例如黃斑變性的方法，所述黃斑變性例如干性年齡相關(guān)黃斑變性(干性AMD)。所述方法可包括向患者的干性AMD眼給予抗新生血管劑以治療干性AMD的步驟。所述抗新生血管劑可以是抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF) 劑，示例性的抗VEGF劑可以是貝伐單抗、蘭尼單抗和哌加他尼及這些抗VEGF劑的衍生物、 酯、鹽和混合物。在本發(fā)明的范圍內(nèi)一種方法中，所述抗新生血管劑優(yōu)選作為生物相容的藥物遞送系統(tǒng)或者作為其一部分給藥。因此，所述生物相容的藥物遞送系統(tǒng)可包括抗新生血管劑和與抗心血管劑聯(lián)合的聚合物載體。所述聚合物載體可選自聚乳酸(“？1^”)、聚乙醇酸、乳酸-乙醇酸共聚物(“PLGA”)、聚合羥丙甲基纖維素和聚合透明質(zhì)酸，以及它們的混合物。所述抗新生血管劑通過(guò)均勻地分散于整個(gè)聚合物載體中與聚合物載體聯(lián)合，并且可通過(guò)將抗新生血管劑注射至前眼內(nèi)位置或者后眼內(nèi)位置例如玻璃體腔來(lái)完成所述方法的給藥步驟。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是一種通過(guò)如下方式治療干性AMD的方法制備包含抗新生血管劑(即貝伐單抗或其衍生物、酯或鹽)和與所述抗新生血管劑聯(lián)合的聚合物載體的生物相容性藥物遞送系統(tǒng)，并將所述藥物遞送系統(tǒng)注射至患者的干性AMD眼的玻璃體腔中，從而治療干性AMD。本發(fā)明范圍內(nèi)的藥物遞送系統(tǒng)優(yōu)選可包含或含有約5μ g至約3mg的抗新生血管劑——貝伐單抗。換句話說(shuō)，本發(fā)明范圍內(nèi)的藥物遞送系統(tǒng)在眼內(nèi)注射或植入所述藥物遞送系統(tǒng)后M小時(shí)的時(shí)間里可在體內(nèi)釋放平均約IOng至約40 μ g的抗新生血管劑(例如貝伐單抗)。優(yōu)選地，所述藥物遞送系統(tǒng)在眼內(nèi)注射或植入所述藥物遞送系統(tǒng)后M小時(shí)的時(shí)間里釋放平均約14μ g至約^yg的抗新生血管劑(即貝伐單抗)。更優(yōu)選地，所述藥物遞送系統(tǒng)在眼內(nèi)注射或植入所述藥物遞送系統(tǒng)后M小時(shí)的時(shí)間里可釋放平均約7 μ g至約 14 μ g的抗新生血管劑(即貝伐單抗)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物遞送系統(tǒng)在眼內(nèi)注射或植入所述藥物遞送系統(tǒng)后M小時(shí)的時(shí)間里可釋放IOng至約200 μ g的抗新生血管劑(例如貝伐單抗)。本發(fā)明范圍內(nèi)的一種具體的方法是一種在一只眼患有干性AMD、另一只眼患有濕性AMD的患者中治療干性AMD的方法，所述方法包括如下步驟將包含抗新生血管劑和與所述抗新生血管劑聯(lián)合的聚合物載體的生物相容性藥物遞送系統(tǒng)注射到該患者的干性AMD 眼的玻璃體腔內(nèi)，從而通過(guò)預(yù)防或延遲所治療的眼由干性AMD發(fā)展成為濕性AMD來(lái)對(duì)干性 AMD進(jìn)行治療。本發(fā)明范圍內(nèi)的另一個(gè)具體的方法是一種治療干性AMD的低劑量方法，所述方法包括以下步驟(a)制備包含約5 μ g至20 μ g貝伐單抗和與貝伐單抗聯(lián)合的聚合透明質(zhì)酸載體的生物相容性持續(xù)釋放藥物遞送系統(tǒng)，(b)將所述藥物遞送系統(tǒng)注射至患者干性AMD
10眼的玻璃體腔內(nèi)，并且；(c)在約1個(gè)月或超過(guò)1個(gè)月中，或者約2個(gè)月或約3個(gè)月中或超過(guò) 3個(gè)月中(優(yōu)選地，所述藥物遞送系統(tǒng)可釋放活性劑約3個(gè)月至約6個(gè)月)在對(duì)小時(shí)的時(shí)間內(nèi)從所述藥物遞送系統(tǒng)中釋放平均約14納克至約120納克的貝伐單抗，從而以從所述藥物遞送系統(tǒng)中釋放的低劑量貝伐單抗治療干性AMD?；颊叩牧硗庖恢晃醋⑸涞难劭苫加袧裥訟MD，并且通過(guò)預(yù)防或延遲所注射的干性AMD眼的視網(wǎng)膜新生血管形成的發(fā)生對(duì)干性AMD 進(jìn)行治療。所述藥物遞送系統(tǒng)的粘度可以是在約25 °C下剪切速率為約0. 1/秒時(shí)約 130000cps至約300000cps，并且所述藥物遞送系統(tǒng)可通過(guò)25至30號(hào)注射器來(lái)注射。本發(fā)明還包括一種治療干性AMD的低劑量方法，所述方法包括以下步驟(a)制備包含約5 μ g至約20 μ g貝伐單抗和與貝伐單抗聯(lián)合的聚合透明質(zhì)酸載體的生物相容性持續(xù)釋放藥物遞送系統(tǒng)，(b)用25到30號(hào)注射器將所述藥物遞送系統(tǒng)注射至患者的干性AMD 眼的玻璃體腔內(nèi)，其中患者的另一只未注射的眼患有濕性AMD，并且；(c)在約3個(gè)月至約6 個(gè)月的時(shí)間段里在M小時(shí)的時(shí)間內(nèi)從所述藥物遞送系統(tǒng)中釋放平均約14納克至約120納克的貝伐單抗，從而用從所述藥物遞送系統(tǒng)中釋放的低劑量的貝伐單抗，通過(guò)預(yù)防或延遲所注射的干性AMD眼的視網(wǎng)膜新生血管形成的發(fā)生對(duì)干性AMD進(jìn)行治療，其中所述藥物遞送系統(tǒng)的粘度在約25°C下剪切速率為約0. 1/秒時(shí)是約130000cpS至約300000cpS。本發(fā)明范圍內(nèi)的另一種方法是一種預(yù)防脈絡(luò)膜新生血管形成發(fā)生的方法，所述方法包括以下步驟(a)制備包含抗新生血管藥物和與所述抗新生血管藥物聯(lián)合的聚合透明質(zhì)酸載體的生物相容性藥物遞送系統(tǒng)；和(b)將所述藥物遞送系統(tǒng)注射至眼內(nèi)位置(例如 Tenon囊下、結(jié)膜下、脈絡(luò)膜上、鞏膜內(nèi)、玻璃體內(nèi)或眼球后眼內(nèi)位置)，從而防止脈絡(luò)膜新生血管形成的發(fā)生。所使用的聚合透明質(zhì)酸可以是交聯(lián)透明質(zhì)酸或非交聯(lián)透明質(zhì)酸或者它們的混合物，并且優(yōu)選所述聚合透明質(zhì)酸的分子量為約1百萬(wàn)道爾頓至約2百萬(wàn)道爾頓?？傊景l(fā)明包括通過(guò)制備包含藥物和用于該藥物的聚合物載體的生物相容性藥物遞送系統(tǒng)，并且將所述藥物遞送系統(tǒng)注射或植入于眼內(nèi)位置來(lái)治療眼病癥的組合物和方法。所述聚合物載體可以例如是膠原、多糖(例如羥丙甲基纖維素、藻酸鹽、殼聚糖、瓊脂和果膠)、透明質(zhì)酸或可生物降解聚合物例如PLGA或PLA聚合物。所述眼內(nèi)位置可以是前眼內(nèi)位置或后眼內(nèi)位置，并且所述眼病癥可以是前眼病癥或后眼病癥。所述眼內(nèi)位置可以是 tenon囊下、結(jié)膜下、脈絡(luò)膜上、鞏膜內(nèi)、玻璃體內(nèi)或眼球后眼內(nèi)位置。


圖1的曲線圖顯示了視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞ARPE-19在體外與濃度如X軸所示的聚山梨酯80孵育M小時(shí)、48小時(shí)和72小時(shí)后的體外存活百分率(Y軸)(y軸100%存活率是ARPE-19在0時(shí)刻的存活率)。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明基于這樣的發(fā)現(xiàn)，即抗新生血管劑可用于治療諸如干性AMD的病癥，甚至是在待治療的患者的干性AMD眼中未出現(xiàn)新生血管形成時(shí)進(jìn)行治療。在本發(fā)明之前并不知道抗新生血管劑可用于治療諸如干性AMD的病癥，其中待治療患者的眼不存在新生血管形成。參見，例如 Lin J. , et al. , Vascular Endothelial Growth Factor GenePolymorphisms in Age-related Macular Degeneration, Am J Ophthalmol. 2008Mar ^(VEGF 基因與干性 AMP 患者 DNA 不相關(guān))和 Cook H.，et al.，Age-related macular degeneration :diagnosis and management,Br Med Bull. 2008 ；85 :127-49 (<<:··· 有用于晚期干性AMD的療法”)。本發(fā)明通過(guò)預(yù)防或延遲干性AMD發(fā)展成為濕性AMD來(lái)治療干性 AMD。不希望拘囿于理論，發(fā)明人可為本發(fā)明和其中實(shí)施方案的有效性推定一個(gè)機(jī)制。 因此可以估計(jì)，一只眼為濕性AMD的患者的另一只眼發(fā)生新生血管形成(濕性AMD)的可能性是10% (每年)。這些百分?jǐn)?shù)是累加的，因此可能由于補(bǔ)體因子H基因存在突變，5年后一只眼患有濕性AMD的患者的另一只眼形成濕性AMD的可能性是50%。發(fā)明人相信，導(dǎo)致濕性AMD在一只眼發(fā)生的遺傳介導(dǎo)的過(guò)程隨著時(shí)間會(huì)發(fā)展至另一只眼，這使得這類患者發(fā)生雙眼濕性(新生血管性)AMD的風(fēng)險(xiǎn)很高，因此需要預(yù)防措施來(lái)降低患者發(fā)生嚴(yán)重的雙眼喪失視覺的可能性。因此，發(fā)明人推定抗新生血管療法可有效地用于治療干性AMD，因此可預(yù)防其發(fā)展成為濕性AMD，甚至盡管待治療的干性AMD眼沒有或幾乎沒有新生血管形成。為降低由干性AMD發(fā)展成為濕性AMD的可能性，相關(guān)的靶標(biāo)包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)通路。VEGF 是參與血管形成和血管發(fā)生的重要信號(hào)傳遞蛋白。在干性AMD患者中，VEGF過(guò)表達(dá)與發(fā)展成為CNV有關(guān)。自VEGF阻斷物以來(lái)，VEGF已被證實(shí)是重要的靶標(biāo)，所述VEGF阻斷物例如MaCugen (哌加他尼)——一種可特異阻斷VEGF165的聚乙二醇化的適體，以及更重要地，Avastin (貝伐單抗)——一種更為混雜并且可阻斷所有已知VEGF同種型VEGF121、 VEGF165、VEGF189和VEGF20的單克隆抗體。VEGF阻斷物已被廣泛地用于與AMD相關(guān)的CNV、 增殖型糖尿病性視網(wǎng)膜病變(PDR)、新生血管性青光眼、糖尿病性黃斑水腫(DME)和視網(wǎng)膜靜脈閉塞(RVO)繼發(fā)的黃斑水腫?？筕EGF阻斷的結(jié)果對(duì)于與AMD相關(guān)的CNV最突出。盡管FDA目前還未批準(zhǔn)此項(xiàng)用途，在動(dòng)物和人研究中已經(jīng)向玻璃體腔內(nèi)注射1. 25 至2. 5mg水性(g卩，即時(shí)釋放)貝伐單抗(即，不作為持續(xù)釋放的或長(zhǎng)期釋放的藥物送遞系統(tǒng))，其中未觀察到顯著的眼內(nèi)毒性?？筕EGF單克隆抗體——例如貝伐單抗——的玻璃體半衰期在從即時(shí)釋放(即水性)制劑注射到玻璃體中后僅為5至6天。因此，即時(shí)釋放抗新生血管劑不能提供任何持續(xù)或延長(zhǎng)的療效(由于是即時(shí)的一次性釋放)，并且需要頻繁、 痛苦的重復(fù)注射來(lái)治療眼病癥。因此，盡管已經(jīng)施用劑量高達(dá)1. 25至2. 5mg的玻璃體內(nèi)水性制劑貝伐單抗來(lái)治療黃斑新生血管形成(濕性AMD)，發(fā)明人相信低于的已知玻璃體內(nèi)劑量的貝伐單抗劑量(即，少于12yg)可能可以抑制新生血管形成。發(fā)明人推定低至6. 2yg(即低至已知的 1.25mg劑量的0.5%)的貝伐單抗劑量可用于治療或防止人眼內(nèi)新生血管形成(即治療干性AMD)。因此，1. 25mg至2. 5mg抗新生血管劑——例如貝伐單抗——可在3-6個(gè)月的時(shí)間段內(nèi)從持續(xù)釋放藥物遞送系統(tǒng)釋放至玻璃體以提供對(duì)慢性眼病癥例如干性AMD的長(zhǎng)期治療。水凝膠是在水中或其他水性介質(zhì)中以分散體的形式形成的膠態(tài)凝膠。因此，水凝膠在形成如下一種膠體時(shí)形成，即所述膠體中分散相(聚合物)與連續(xù)相(即水)結(jié)合形成粘性膠狀產(chǎn)物；例如，凝固的硅酸。水凝膠是通過(guò)化學(xué)或物理鍵合交聯(lián)的親水聚合物鏈的三維網(wǎng)狀物。由于所述聚合物鏈的親水性質(zhì)，水凝膠吸水并溶脹(除非它們已經(jīng)吸收了最大量的水)。溶脹過(guò)程與未交聯(lián)親水聚合物的溶解相同。水總占到水凝膠總重量(或體積)的至少10%。水凝膠的實(shí)例包括合成聚合物例如聚甲基丙烯酸羥乙酯和化學(xué)或物理交聯(lián)的聚乙烯醇、聚丙烯酰胺、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、聚環(huán)氧乙烷和水解聚丙烯腈。有機(jī)聚合物水凝膠的實(shí)例包括共價(jià)或離子交聯(lián)的基于多糖的水凝膠，例如藻酸鹽的多價(jià)金屬鹽、果膠、 羧甲基纖維素、肝素、透明質(zhì)酸鹽和源自甲殼質(zhì)、殼聚糖、普魯分支葡聚糖(pullulan)、吉蘭糖(gellan)和黃原膠的水凝膠。在發(fā)明人的實(shí)驗(yàn)中所用的具體的水凝膠是纖維素化合物 (即羥丙甲基纖維素[HPMC])和高分子量的透明質(zhì)酸(HA)。作為本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，發(fā)明人用聚合透明質(zhì)酸和抗VEGF單克隆抗體制備了用于玻璃體內(nèi)注射的水凝膠制劑。此藥物遞送系統(tǒng)能在3至6個(gè)月的時(shí)間段內(nèi)提供低日劑量抗VEGF單克隆抗體的持續(xù)釋放，并且防止干性AMD轉(zhuǎn)變?yōu)闈裥訟MD。所述藥物遞送系統(tǒng)還可包括在水凝膠中的抗VEGF抗體的微球囊。所述持續(xù)釋放的藥物遞送系統(tǒng)能在眼中提供必需的抗VEGF阻斷以降低由干性AMD發(fā)展成為新生血管性AMD的可能性。此外，在延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)在眼中釋放低劑量不會(huì)產(chǎn)生全身毒性水平的抗新生血管劑。本發(fā)明的持續(xù)釋放藥物遞送系統(tǒng)還可以用于在有新生血管形成風(fēng)險(xiǎn)的中央視網(wǎng)膜靜脈閉塞患者中，以及在有發(fā)展成新生血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重非增殖型糖尿病性視網(wǎng)膜病變患者中提供持續(xù)釋放的抗VEGF阻斷?；蛘?，所述藥物遞送系統(tǒng)可以是PLGA植入物，任選地脂質(zhì)體包封抗體包裹在交聯(lián)的透明質(zhì)酸中。此外，還有表面修飾過(guò)微球、微囊(從0.001至100微米)和的脂質(zhì)體，表面修飾使為了產(chǎn)生與水凝膠聚合物相互作用從而改變釋放。其他抗VEGF化合物可用于代替抗VEGF單克隆抗體(例如貝伐單抗)，它們包括抗VEGF適體(例如哌加他尼)、可溶性重組捕誘受體(decoy receptor)(例如VEGF Trap)、抗體片段(例如蘭尼單抗)、皮質(zhì)類固醇、減少VEGFR或VEGF配體表達(dá)的小干擾RNA、 后-VEGFR阻斷的酪氨酸激酶抑制劑、MMP抑制劑、IGFBP3、SDF_1阻斷劑、PEDF、γ -分泌酶、 δ樣配體4、整聯(lián)蛋白拮抗劑、HIF-I α阻斷劑、蛋白激酶CK2阻斷劑，以及抑制干細(xì)胞(即內(nèi)皮祖細(xì)胞)歸巢至新生血管形成部位所使用的血管內(nèi)皮鈣粘蛋白(CD-144)抗體和基質(zhì)衍生因子(SDF)-I抗體。還可以使用有抗CNV活性但不必是抗VEGF化合物的藥劑，所述藥劑包括抗炎藥物、雷帕霉素、環(huán)孢菌素、抗TNF劑和抗補(bǔ)體劑。本發(fā)明還包括用于施用這些藥物遞送系統(tǒng)以治療眼病癥例如干性AMD的具體藥物遞送系統(tǒng)制劑和方法。本發(fā)明包括只針對(duì)眼內(nèi)給藥——不是局部或全身給藥——而構(gòu)造和設(shè)計(jì)的藥物遞送系統(tǒng)。所述眼內(nèi)給藥可通過(guò)植入或注射入眼玻璃體腔(后房)。本發(fā)明范圍內(nèi)的藥物遞送系統(tǒng)可以是可生物降解的植入物和/或微球。所述藥物遞送系統(tǒng)可以是一體的，即活性劑均勻地分布或分散于整個(gè)可生物降解聚合物中。所述治療劑可在約2小時(shí)至12個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)從根據(jù)本發(fā)明制造的藥物遞送系統(tǒng)中釋放。本發(fā)明藥物遞送系統(tǒng)的一個(gè)重要特征是它們不包括任何將所述藥物遞送系統(tǒng)固定至待給藥的眼內(nèi)位置的工具(例如帽、突出物或縫合片)。本發(fā)明范圍內(nèi)的藥物遞送系統(tǒng)的一個(gè)重要特點(diǎn)是它可以植入或注射入眼內(nèi)位置 (例如后Tenon囊下、結(jié)膜下、玻璃體內(nèi)或脈絡(luò)膜上位置)，以使治療劑持續(xù)釋放，而在眼內(nèi)植入或注射部位處或其附近不出現(xiàn)或持續(xù)存在顯著的免疫原性。
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聚丙交酯(PLA)聚合物有兩種化學(xué)形式即聚(L-丙交酯)和聚(D，L-丙交酯)。 純的聚(L-丙交酯)是區(qū)域規(guī)則的(regioregular)并因此也是高度結(jié)晶的，因此在體內(nèi)以很慢的速率降解。聚(D，L-丙交酯)是區(qū)域無(wú)規(guī)的(regiorandom)，這導(dǎo)致在體內(nèi)較迅速地降解。因此，主要是聚(L-丙交酯)聚合物而其余為聚(D-丙交酯)的混合物形式的PLA 聚合物在體內(nèi)的速率降解比主要是聚(D-丙交酯)的PLA聚合物慢。PLGA是以多種可能的比例將聚(D，L-丙交酯)與聚(乙交酯)結(jié)合的共聚物。在PLGA中乙交酯含量越高，聚合物降解越快。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，用于眼內(nèi)給藥(即通過(guò)玻璃體內(nèi)植入或注射)的藥物遞送系統(tǒng)包含所設(shè)計(jì)的如下組分、由如下組分組成或基本上由如下組分組成至少75重量％的PLA和不多于約25重量％的聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)聚合物?？赏ㄟ^(guò)注射器針頭給藥至眼內(nèi)位置的懸浮于水凝膠(例如聚合透明質(zhì)酸)的微球 (包含有抗新生血管劑)的懸浮物在本發(fā)明的范圍內(nèi)。這類懸浮物的給藥要求所述微球懸浮物在25°C下的粘度小于約300000cP。在25°C下，水的粘度為約1. cP(cP或cps是厘泊， 粘度的計(jì)量單位)。在25°C下，橄欖油的粘度為84cP、蓖麻油的粘度為986P而甘油的粘度為 1490cP。本發(fā)明的藥物遞送系統(tǒng)可包括與可生物降解聚合物混合或分散于其中的治療劑。 藥物遞送系統(tǒng)組合物可根據(jù)優(yōu)選的藥物釋放情況、使用的具體活性劑、治療的眼病癥和患者的病史而變化。可用于本發(fā)明藥物遞送系統(tǒng)的治療劑包括但不局限于(單獨(dú)用于本發(fā)明的藥物遞送系統(tǒng)中，或者與其他治療劑結(jié)合)ACE抑制劑(ace-inhibitor)、內(nèi)源性細(xì)胞因子、影響基底膜的藥劑、影響內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)的藥劑、腎上腺素能激動(dòng)劑或阻斷劑、乙酰膽堿能激動(dòng)劑或阻斷劑、醛糖還原酶抑制劑、止痛劑、麻醉劑、抗變態(tài)反應(yīng)藥、抗炎劑、抗高血壓劑、增壓劑、抗菌劑、抗病毒劑、抗真菌劑、抗原生動(dòng)物劑、抗感染劑、抗腫瘤劑、抗代謝物、抗血管生成劑、酪氨酸激酶抑制劑、抗生素——例如氨基糖苷類(例如慶大霉素、卡那霉素、新霉素和萬(wàn)古霉素)；酰胺醇類(amphenicols)例如氯霉素；頭孢菌素類例如頭孢唑啉鹽酸鹽；青霉素類例如氨芐西林、青霉素、羧芐西林、oxycillin,甲氧西林；林可酰胺類例如林可霉素；多肽抗生素例如多粘菌素(polymixin)和桿菌肽；四環(huán)素類例如四環(huán)素；喹諾酮類例如環(huán)丙沙星(ciproflaxin)等；磺胺類藥物例如氯胺T ；以及砜例如作為親水部分的對(duì)氨基苯磺酸；抗病毒藥物例如阿昔洛韋(acyclovir)、更昔洛韋(gancyclovir)、阿糖腺苷、 齊多夫定(azidothymidine)、硫唑嘌呤、雙脫氧肌苷、雙脫氧胞嘧啶、地塞米松、環(huán)丙沙星 (ciproflaxin)；水溶性抗生素(例如阿昔洛韋、更昔洛韋、阿糖腺苷、齊多夫定、雙脫氧肌苷、雙脫氧胞嘧啶)；腎上腺素；異氟磷(isoflurphate)；阿霉素；博來(lái)霉素；絲裂霉素；阿糖胞苷(ara-C)；放線菌素D、東莨菪堿等；止痛劑例如可待因、嗎啡、酮咯酸(keterolac)、 萘普生(naproxen)等；麻醉劑例如利多卡因；β _腎上腺素能阻斷劑或β-腎上腺素能激動(dòng)劑，例如麻黃堿(ephidrine)、腎上腺素等；醛糖還原酶抑制劑，例如依帕司他 (印alrestat)、泊那司他(ponalrestat)、索比尼爾(sorbinil)、托 卷司他(tolrestat)； 抗變態(tài)反應(yīng)藥，例如色甘酸鈉(cromolyn)、倍氯米松、地塞米松和氟尼縮松；秋水仙素；驅(qū)蟲劑(anihelminthic agent)，例如伊維菌素和舒拉明鈉；抗阿米巴劑，例如氯喹和氯四環(huán)素；以及抗真菌劑，例如兩性霉素等；抗血管生成化合物例如乙酸阿奈可他(anecortave acetate)；類視黃醇例如他佐羅汀(Tazarotene)；抗青光眼劑，例如溴莫尼定(阿法根和阿法根P)、乙酰醋氨(acetozolamide)，比馬前列腺素(盧美根(Lumigan))、噻嗎洛爾、 mebefunolol ；美金剛、拉坦前列素(適利達(dá)(Xalatan)) ； α-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑； 2-甲氧基雌二醇；抗腫瘤藥，例如長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、干擾素；α、β和Υ抗代謝物，例如葉酸類似物、嘌呤類似物和嘧啶類似物；免疫抑制劑，例如硫唑嘌呤(azathiprine)、環(huán)孢菌素和咪唑立賓；縮瞳劑例如卡巴膽堿；擴(kuò)瞳劑例如阿托品；蛋白酶抑制劑例如抑肽酶、卡莫司他、加貝酯；血管擴(kuò)張劑例如緩激肽(bradykinin)；以及多種生長(zhǎng)因子，例如表皮生長(zhǎng)因子、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、碳酸酐酶抑制劑等。在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，活性劑可以是阻斷或減少VEGF受體(VEGFR)或VEGF 配體表達(dá)的化合物，包括但不局限于抗VEGF適體(例如哌加他尼)、可溶性重組捕誘受體 (例如VEGF Trap)、抗VEGF單克隆抗體(例如貝伐單抗)和/或抗體片段(例如蘭尼單抗)、減少VEGFR或VEGF配體表達(dá)的小干擾RNA、后-VEGFR阻斷的酪氨酸激酶抑制劑、MMP 抑制劑、IGFBP3、SDF-I阻斷劑、PEDF、γ -分泌酶、δ樣配體4、整聯(lián)蛋白拮抗劑、HIF-I α 阻斷劑、蛋白激酶CK2阻斷劑，以及抑制干細(xì)胞(即內(nèi)皮祖細(xì)胞)歸巢至新生血管形成部位所使用的血管內(nèi)皮鈣粘蛋白(CD-144)抗體和基質(zhì)衍生因子(SDF)-I抗體。在本發(fā)明的另外一個(gè)實(shí)施方案或變化方案中，所述活性劑是甲氨蝶呤。在另一個(gè)變化方案中，所述活性劑是視黃酸。在另一個(gè)變化方案中，所述活性劑是抗炎劑，例如非甾類抗炎劑?？捎玫姆橇纛惪寡讋┌ǖ痪窒抻诎⑺酒チ?、雙氯酚酸、氟比洛芬、布洛芬、酮洛來(lái)克、萘普生和舒洛芬。在另一個(gè)變化方案中，所述抗炎劑是留類抗炎劑，例如地塞米松?？捎糜诒景l(fā)明的藥物遞送系統(tǒng)的留類抗炎劑可包括但不局限于21-乙酰氧基孕烯醇酮、阿氯米松、阿爾孕酮、安西奈德、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、氯潑尼松、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龍、氯潑尼醇、皮質(zhì)酮、可的松、可的伐唑、地夫可特、地奈德、去羥米松、地塞米松、二氟拉松、二氟可龍、二氟潑尼酯、甘草次酸、氟扎可特、氟二氯松、二氟美松、 氟尼縮松、氟輕松、醋酸氟輕松、氟考丁酯、氟可龍、氟米龍、醋酸甲氟龍、醋酸氟潑尼定、氟潑尼龍、氟羥可舒松、丙酸氟替卡松、福莫可他、哈西奈德、丙酸鹵倍他索、鹵米松、醋酸鹵潑尼松、氫可他酯、氫化可的松、氯替潑諾碳酸乙酯(loteprednol etabonate)、馬潑尼酮、甲羥松、甲潑尼松、甲潑尼龍、糠酸莫米松、帕拉米松、潑尼卡酯、潑尼松龍、潑尼松龍25- 二乙氨基乙酸酯、潑尼松龍磷酸鈉、潑尼松、強(qiáng)的松龍戊酸酯、潑尼立定、利美索龍、替可的松、曲安西龍、曲安奈德、苯曲安奈德、己曲安奈德及任何它們的衍生物。在一個(gè)實(shí)施方案中，可的松、地塞米松、氟輕松、氫化可的松、甲潑尼松、潑尼松龍、 潑尼松和曲安西龍及其衍生物是優(yōu)選的留類抗炎劑。在另一個(gè)優(yōu)選的變化方案中，所述甾類抗炎劑是地塞米松。在另一個(gè)變化方案中，所述可生物降解植入物包括兩個(gè)或多個(gè)甾類抗炎劑的結(jié)合。所述活性劑，例如抗新生血管劑，可占約1重量％至約90重量％的植入物或藥物遞送系統(tǒng)。在一個(gè)變化方案中，所述藥劑占約5重量％至約80重量％的植入物。在一個(gè)優(yōu)選的變化方案中，所述藥劑占約10重量％至約60重量％的植入物。在本發(fā)明的一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述藥可占劑約50重量％的植入物。存在于本發(fā)明的藥物遞送系統(tǒng)中的治療活性劑可均勻地分散于所述藥物遞送系統(tǒng)的可生物降解的聚合物中。所使用的可生物降解的聚合物的選擇可隨著所需釋放動(dòng)力學(xué)、患者耐受性、待治療疾病的性質(zhì)等而改變?？紤]到的聚合物特征包括但不限于在植入位點(diǎn)的生物相容性和生物降解性、與目的活性劑的相容性以及加工溫度。所述可生物降解的聚合物基質(zhì)通常包含至少約10重量％、至少約20重量％、至少約30重量％、至少約40 重量％、至少約50重量％、至少約60重量％、至少約70重量％、至少約80重量％或至少約 90重量％的植入物。在一個(gè)變化方案中，所述可生物降解的聚合物基質(zhì)包含約40重量％至 50重量％的藥物遞送系統(tǒng)?？梢允褂玫目缮锝到獾木酆衔锇ǖ痪窒抻谟蓡误w例如有機(jī)酯或醚制成的聚合物，當(dāng)其降解時(shí)產(chǎn)生生理可接受的降解產(chǎn)物。還可以使用酸酐、酰胺、原酸酯等，它們單獨(dú)存在或者與其他單體結(jié)合。所述聚合物一般是縮聚物。所述聚合物可以是交聯(lián)的或非交聯(lián)的。除了碳和氫外，所述聚合物大部分包括氧和氮，特別是氧。氧可以以含氧基團(tuán)的形式存在，例如羥基或醚、羰基如非氧代羰基，如羧酸酯，等。氮可以以酰胺、氰基和氨基的形式存在。可使用的可生物降解的聚合物的示例性列表在Heller，Biodegradable Polymers in Controlled Drug Delivery, In “CRC Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems", Vol. 1. CRC Press, Boca Raton, FL(1987)中有描述。特別值得關(guān)注的聚合物有均聚物或共聚物形式的羥基脂肪族羧酸以及多糖。關(guān)注的聚酯包括D-乳酸、L-乳酸、外消旋乳酸、乙醇酸、己內(nèi)酯以及它們的組合的均聚物或共聚物。尤其關(guān)注的是乙醇酸和乳酸的共聚物，其中生物降解的速率受乙醇酸和乳酸的比例控制。聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)共聚物中的每種單體的百分比可以是0-100%、約 15-85%、約25-75%或約35-65%。在某些變化方案中，使用25/75PLGA和/或50/50PLGA 共聚物。在另外的變化方案中，將PLGA共聚物和聚丙交酯聚合物結(jié)合使用。為實(shí)現(xiàn)多種目的，可以將其他試劑用于藥物遞送系統(tǒng)。例如，可使用緩沖劑和防腐劑?？墒褂玫姆栏瘎┌ǖ痪窒抻趤喠蛩釟溻c、硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、苯扎氯銨、三氯叔丁醇、硫柳汞、醋酸苯汞、硝酸苯汞、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、聚乙烯醇和苯乙醇?？墒褂玫木彌_劑的實(shí)例包括但不局限于碳酸鈉、硼酸鈉、磷酸鈉、乙酸鈉、碳酸氫鈉等，這些均為可根據(jù)所需的給藥途徑使用的經(jīng)FDA批準(zhǔn)的緩沖劑。所述制劑中還可以包括可用于穩(wěn)定膠體中的顆粒和/或電解質(zhì)例如氯化鈉和氯化鉀的表面活性劑。所述藥物遞送系統(tǒng)還可包括酸賦形劑和堿性賦形劑以控制微環(huán)境中以及界面(擴(kuò)散停滯層)處的PH。所述可生物降解的藥物遞送系統(tǒng)還可包括另外的促進(jìn)或延遲活性劑釋放的親水或疏水化合物。此外，植入物中還可以包括如美國(guó)專利No. 5，869，079中所描述的釋放調(diào)節(jié)劑。所使用的釋放調(diào)節(jié)劑的量取決于所需的釋放情況、所述調(diào)節(jié)劑的活性和不存在調(diào)節(jié)劑時(shí)的糖皮質(zhì)激素的釋放情況。如果緩沖劑、釋放增強(qiáng)劑或調(diào)節(jié)劑是親水的，那么它也可以起到釋放加速劑的作用。親水添加劑的作用是通過(guò)使包圍藥物顆粒的物質(zhì)加快溶解提高釋放速率，這會(huì)增加藥物暴露的表面積，從而提高藥物擴(kuò)散的速率。類似的，疏水緩沖劑、促進(jìn)劑或調(diào)節(jié)劑能夠較緩慢地溶解，使藥物顆粒的暴露減慢，并且從而減緩藥物擴(kuò)散的速率。本發(fā)明范圍內(nèi)的藥物遞送系統(tǒng)可以分散在可生物降解聚合物中的活性劑的顆粒制備。不拘囿于理論，本發(fā)明人認(rèn)為活性劑的釋放可通過(guò)以下方式實(shí)現(xiàn)所述可生物降解的聚合物基質(zhì)的蝕解，以及顆粒物向眼流體(例如玻璃體)中的擴(kuò)散，以及隨后聚合物基質(zhì)的溶解和活性劑的釋放。影響活性劑從植入物中釋放的釋放動(dòng)力學(xué)的因素可包括如下這樣的特征植入物的尺寸和形狀、活性劑顆粒的尺寸、活性劑的溶解性、活性劑和聚合物的比例、
16制造方法、暴露的表面積、植入物的密度和聚合物的蝕解速率?；钚詣┑尼尫潘俾士芍辽俨糠秩Q于制成所述可生物降解的聚合物基質(zhì)的一種或多種聚合物骨架組分的降解速率。例如，縮聚物可通過(guò)水解等機(jī)制降解，因此增強(qiáng)植入物水吸收的植入物組成的任何變化將有可能加快水解的速率，從而加快聚合物降解和蝕解的速率，并且因此增加活性劑釋放的速率?；钚詣┑尼尫潘俾蔬€可受到活性劑的結(jié)晶度、植入物中的PH和界面處的pH的影響。本發(fā)明的藥物遞送系統(tǒng)的釋放動(dòng)力學(xué)可部分地取決于所述藥物遞送系統(tǒng)的表面積。表面積越大，暴露于眼流體下的聚合物和活性劑越多，導(dǎo)致在所述流體中聚合物的蝕解和活性劑顆粒的溶解都更快。本發(fā)明的藥物遞送系統(tǒng)和方法可治療的眼病癥的實(shí)例包括但不局限于青光眼、 葡萄膜炎、黃斑水腫、黃斑變性、視網(wǎng)膜脫離、后眼腫瘤、真菌或病毒感染、多灶性脈絡(luò)膜炎、 糖尿病性視網(wǎng)膜病變、增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變(PVR)、交感性眼炎、伏-小柳-原田(VKH) 綜合征、組織胞漿菌病、葡萄膜擴(kuò)散(uveal diffusion)和血管閉塞。在一個(gè)變化方案中， 所述植入物特別適用于治療諸如如下醫(yī)學(xué)病癥葡萄膜炎、黃斑水腫，血管閉塞病癥，增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變(PVR)和多種其他視網(wǎng)膜病變。本發(fā)明的藥物遞送系統(tǒng)可通過(guò)注射器注入眼內(nèi)位置，或者可以通過(guò)多種方法插入(植入)眼中，所述方法包括在鞏膜上切口后用鑷子、套管針或其他類型的點(diǎn)眼器 (applicator)放置。在一些實(shí)例中，可在不產(chǎn)生切口的情況下使用套管針或點(diǎn)眼器。在優(yōu)選的變化方案中，用手持點(diǎn)眼器將一個(gè)或多個(gè)可生物降解的植入物插入眼中。所述手持點(diǎn)眼器一般包括18-30GA不銹鋼針頭、柄、制動(dòng)器和活塞。用于將一個(gè)或多個(gè)植入物插入后眼區(qū)或部位的合適裝置包括序列號(hào)為10/666,872的美國(guó)專利申請(qǐng)中公開的裝置。給藥方法一般首先涉及到用針頭、套管針或植入裝置接近眼區(qū)中的靶區(qū)域。一旦處于靶區(qū)域中，例如玻璃體腔中，可以按壓手持裝置上的柄，以使制動(dòng)器驅(qū)動(dòng)活塞向前。隨著活塞向前移動(dòng)，它可以將一個(gè)或多個(gè)植入物推入靶區(qū)域(即玻璃體)內(nèi)?？梢允褂枚喾N技術(shù)來(lái)制備本發(fā)明范圍內(nèi)的植入物。可用的技術(shù)包括相分離法、界面法、擠出法、壓縮法、模塑法、注模法、熱壓法等。本文公開的藥物遞送系統(tǒng)可用于預(yù)防或治療多種眼疾病或病癥，包括以下眼疾病或病癥黃斑病變/視網(wǎng)膜變性黃斑變性，包括年齡相關(guān)黃斑變性(ARMD)，例如非滲出性年齡相關(guān)黃斑變性和滲出性年齡相關(guān)黃斑變性；脈絡(luò)膜新生血管形成；視網(wǎng)膜病變， 包括糖尿病性視網(wǎng)膜病變、急性和慢性黃斑視神經(jīng)視網(wǎng)膜病變、中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變；以及黃斑水腫，包括囊樣黃斑水腫和糖尿病性黃斑水腫。葡萄膜炎/視網(wǎng)膜炎/脈絡(luò)膜炎急性多病灶魚鱗板狀色素上皮病、貝切特氏病、散彈狀脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎、 感染(梅毒、萊姆病(Lyme)、結(jié)核病、弓形體病)、葡萄膜炎——包括中間葡萄膜炎(扁平部睫狀體炎)和前葡萄膜炎、多灶性脈絡(luò)膜炎、多發(fā)性一過(guò)性白點(diǎn)綜合征(multiple evanescent white dot syndrome) (MEWDS)、眼類肉瘤病、后鞏膜炎、匐行性脈絡(luò)膜炎 (serpiginous choroiditis)、視網(wǎng)膜下纖維化、葡萄膜炎綜合征和伏-小柳-原田綜合征。血管疾病/滲出性疾病視網(wǎng)膜動(dòng)脈阻塞性疾病、視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞、彌散性血管內(nèi)凝血病、視網(wǎng)膜靜脈分枝阻塞、高血壓性眼底改變、眼部缺血綜合征、視網(wǎng)膜動(dòng)脈微動(dòng)脈瘤 (retinal arterial microaneurysm)、夕卜層滲出性視網(wǎng)膜病(Coat， s disease)、旁中心四毛細(xì)血管擴(kuò)張(parafoveal telangiectasis)、半側(cè)視網(wǎng)膜靜脈阻塞(hemi-retinal vein occlusion)、視乳頭靜脈炎(papillophlebitis)、視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈阻塞、視網(wǎng)膜動(dòng)脈分枝阻塞、頸動(dòng)脈病(CAD)、霜樣樹枝狀視網(wǎng)膜血管炎(frosted branch angitis)、鐮狀紅細(xì)胞性視網(wǎng)膜病變和其他血紅蛋白病、血管樣條紋癥、家族性滲出性玻璃體視網(wǎng)膜病變、伊爾斯氏病。創(chuàng)傷/外科手術(shù)交感性眼炎、葡萄膜炎視網(wǎng)膜疾病(uveitic retinal disease)、視網(wǎng)膜脫離、創(chuàng)傷、激光、PDT、光凝固術(shù)、手術(shù)期間灌注不足、輻射性視網(wǎng)膜病變、骨髓移植性視網(wǎng)膜病變(bone marrow transplant retinopathy)。增殖性病癥增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病 ^ (proliferative vitreal retinopathy)禾口豐見網(wǎng)月莫|1]"月莫(epiretinal membrane)、±曾■型糖尿病視網(wǎng)膜病變。感染性病癥眼組織胞漿菌病、眼弓蛔蟲病、擬眼組織胞漿菌病綜合征 (POHS)、眼內(nèi)炎、弓形體病、HIV感染相關(guān)視網(wǎng)膜疾病、HIV感染相關(guān)脈絡(luò)膜疾病、HIV感染相關(guān)葡萄膜炎疾病、病毒性視網(wǎng)膜炎、急性視網(wǎng)膜壞死、進(jìn)行性外周視網(wǎng)膜壞死(progressive outer retinal necrosis)、真菌性視網(wǎng)膜疾病、眼梅毒、眼結(jié)核病、彌散性單側(cè)亞急性視神經(jīng)視網(wǎng)膜炎和蠅蛆病。遺傳病癥視網(wǎng)膜色素變性、視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)全身性功能紊亂 (systemic disorders with accosiated retinal dystrophies)、先天性靜止性夜盲、視維營(yíng)養(yǎng)不良、斯塔加特氏病(Margardt’ s disease)和眼底黃色斑點(diǎn)癥、貝斯特氏病、視網(wǎng)膜色素上皮圖形樣營(yíng)養(yǎng)不良(pattern dystrophy of the retinal pigmented epithelium) > X-連鎖視網(wǎng)膜劈裂癥、Sorsby’ s眼底營(yíng)養(yǎng)不良、良性同心性黃斑病變(benign concentric maculopathy) > Bietti(Bietti' s crystalline dystrophy)
黃瘤病。視網(wǎng)膜撕裂/裂孔視網(wǎng)膜脫離、黃斑裂孔和巨大視網(wǎng)膜撕裂。腫瘤腫瘤相關(guān)視網(wǎng)膜疾病、RPE的先天性肥大、后葡萄膜黑素瘤(posterior uveal melanoma)、脈絡(luò)膜血管瘤、脈絡(luò)膜骨瘤、脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移、視網(wǎng)膜和視網(wǎng)膜色素上皮的混合錯(cuò)構(gòu)瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、眼 /SifiliW(vasoproliferative tumors of the ocular fundus) 眼內(nèi)淋巴瘤?；旌霞膊↑c(diǎn)狀內(nèi)層脈絡(luò)膜病變(punctate inner choroidopathy)、急性后極部多發(fā)性鱗狀色素上皮病變、近視性視網(wǎng)膜變性、急性視網(wǎng)膜色素上皮炎(acute retinal pigment Epitheliitis)等。實(shí)施例以下實(shí)施例將對(duì)本發(fā)明的多個(gè)方面和實(shí)施方案進(jìn)行舉例說(shuō)明。實(shí)施例1治療干性AMD的玻璃體內(nèi)貝伐單抗-PLGA微球一名78歲的老年男性雙眼患有年齡相關(guān)黃斑變性和白內(nèi)障。該患者還有心血管疾病病史并且在6個(gè)月前有下壁心肌梗死。該患者陳訴右眼視覺模糊和視物變形癥，檢查發(fā)現(xiàn)右眼視敏度為20/400，左眼為20/32。視網(wǎng)膜檢查顯示出在右眼有中央凹下脈絡(luò)膜新生血管形成(CNV)(右眼濕性AMD)，大小約1個(gè)視盤面積且周圍出血并水腫。相對(duì)的左眼顯示出形成濕性AMD的高危特征，例如中央小凹有軟無(wú)定形外觀的玻璃疣但無(wú)脈絡(luò)膜新生血管形成的跡象，并且可通過(guò)熒光素血管造影術(shù)確認(rèn)(左眼干性AMD)。開始時(shí)對(duì)該患者每月向濕性AMD右眼玻璃體內(nèi)注射貝伐單抗(一種抗新生血管劑)，在4個(gè)月內(nèi)水腫和出血消退并且視敏度恢復(fù)至20/125?？紤]到該患者視力較好的左眼有發(fā)生濕性AMD的高風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)該患者左眼玻璃體內(nèi)注射持續(xù)釋放的抗VEGF單克隆抗體制劑(任選和促滲透劑一起)，以預(yù)防左眼發(fā)生CNV。所注射的體積是50μ1，包含整合至PLGA微球中的貝伐單抗，貝伐單抗(藥物)的總重量為 2. 5mg0還可將體外釋放速度為10 μ g/天的聚山梨酯20PLGA微球置于制劑中以增強(qiáng)視網(wǎng)膜滲透性。使用27G針頭將貝伐單抗和聚山梨酯20微球置于具有合適可注射性的濃度為 1.2%的交聯(lián)透明質(zhì)酸中。該患者每6個(gè)月接受50 μ 1本發(fā)明的貝伐單抗-PLGA微球(藥物總重量為2. 5mg) 的左眼玻璃體內(nèi)注射，在7年隨訪時(shí)間結(jié)束時(shí)該患者左眼的視力保持為20/32。他的左眼發(fā)生濕性AMD的風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)50%，但重復(fù)檢查顯示在左眼中無(wú)CNV的跡象。不幸的是，在7年隨訪結(jié)束時(shí)，右眼的視力已經(jīng)惡化至20/400，且在中央黃斑區(qū)檢查到有規(guī)則有序的盤狀瘢痕?？紤]到他沒有喪失左眼視力，在這段時(shí)間內(nèi)他能夠持有駕駛執(zhí)照并且保持自主的生活方式。盡管該眼接受持續(xù)低劑量的抗VEGF治療，該患者的心血管疾病沒有發(fā)生變化，未經(jīng)歷血栓栓塞事件。在實(shí)施例1至3中治療性使用的微球可通過(guò)溶劑蒸發(fā)法從二氯甲烷中制備到 PVA(聚乙烯醇)溶液中?？蓪?0至lOOmg/mL的微球懸浮在等滲磷酸緩沖液中，將50至 200 μ L的微球懸浮液給藥至眼內(nèi)位置。使用乳化/溶劑蒸發(fā)技術(shù)來(lái)制備抗新生血管劑均勻分布或分散于整個(gè)所選的聚乳酸(PLA)或PLGA樹脂中的抗新生血管劑微球。用抗新生血管劑將非溶劑(連續(xù)水相) 飽和，以防止抗新生血管劑從聚合物相中損失并且增加負(fù)載效率。此外，用甲醇飽和的抗新生血管劑可用于停止乳化。以甲醇進(jìn)行沉降來(lái)迅速除去二氯甲烷，在抗新生血管劑可從微球中分散出來(lái)之前使微球硬化。實(shí)施例2治療干性AMD的低劑量玻璃體內(nèi)貝伐單抗-PLGA微球一名74歲的老年男性被診斷為一只(右)眼患有年齡相關(guān)AMD，另一只(左)眼患有濕性AMD。他的右眼視力為20/40。通過(guò)向干性AMD眼玻璃體內(nèi)注射持續(xù)釋放藥物遞送系統(tǒng)對(duì)他進(jìn)行治療。持續(xù)釋放藥物遞送系統(tǒng)包含總共約6微克(低劑量)存在于聚合物載體中的活性劑貝伐單抗。所述聚合物載體是高粘度透明質(zhì)酸或PLGA或PLA，其與貝伐單抗抗新生血管劑相結(jié)合以形成貝伐單抗均勻分布于其中的多個(gè)微球或單個(gè)一體的植入物。 或者，所述持續(xù)釋放藥物遞送系統(tǒng)可包含存在于透明質(zhì)酸(交聯(lián)的或非交聯(lián)的)中的貝伐單抗微球或植入物，使得在同一藥物遞送系統(tǒng)中同時(shí)存在粘性聚合物載體(透明質(zhì)酸)和固體聚合物載體(PLA或PLGA微球或植入物)。所述藥物遞送系統(tǒng)可在1至6個(gè)月的時(shí)間段內(nèi)向玻璃體中釋放6 μ g貝伐單抗，在這之后患者的右眼顯示出無(wú)新生血管跡象并且他的右眼保持了相同的視力00/40)。實(shí)施例3用于治療干性AMD的玻璃體內(nèi)蘭尼單抗-PLGA微球一名83歲的老年女性在醒來(lái)時(shí)左眼視力模糊。她有青光眼、帶I0L(眼內(nèi)晶體) 的s/p白內(nèi)障切除以及雙眼干性AMD病史，并且正在使用阿法根P滴眼液。該患者的眼科醫(yī)師對(duì)她進(jìn)行檢查，她被診斷為左眼濕性AMD并立即被送到視網(wǎng)膜專家處。右眼視力為20/25，左眼視力為20/200。視網(wǎng)膜檢查顯示右眼黃斑有干性變化，但在中央凹下區(qū)有高危特征例如大玻璃膜疣和許多色素性變化。左眼黃斑顯示中央凹下CNV，大小約2個(gè)視
19盤面積且周圍黃斑水腫和視網(wǎng)膜內(nèi)出血。熒光素血管造影術(shù)確認(rèn)存在外觀非常典型的左眼CNV。立即開始對(duì)該患者每月向濕性AMD左眼玻璃體內(nèi)注射蘭尼單抗，經(jīng)3個(gè)月的時(shí)間視網(wǎng)膜水腫消退，但她的左眼視敏度僅有中度改善，改善至20/100。由于該患者右眼有發(fā)生CNV的高風(fēng)險(xiǎn)，并且左眼的視力在3個(gè)月的時(shí)間內(nèi)可能沒有明顯的改善，因此她接受了 50μ 1的右眼玻璃體內(nèi)注射，其中含有整合至PLGA微球中的4. 8mg蘭尼單抗，以預(yù)防右眼發(fā)生CNV。還可將體外釋放速率為5ug/天的聚山梨酯20PLGA微球置于制劑中，以增強(qiáng)視網(wǎng)膜滲透性?？蓪⑽⑶蛑糜谕该髻|(zhì)酸(HA)濃度為2.1%部分交聯(lián)的HA中。這樣的交聯(lián)HA從 Allergan Medical (Irvine, California)得至丨J,商標(biāo)名為 Juvederm Ultra Plus、Juvederm 30、Captique 禾口 Voluma0她在4年中每6個(gè)月重復(fù)50μ 1的右眼玻璃體內(nèi)注射，其中含有4. 8mg蘭尼單抗-PLGA微球，右眼視敏度保持20/25，左眼保持20/200。視網(wǎng)膜檢查顯示右眼干性AMD和左眼中有規(guī)則有序的的盤狀瘢痕，并具有輕微的中央凹下纖維化。憑借她右眼保持的良好視力，她能夠在自己的家中獨(dú)立生活。實(shí)施例4★視■草膽麵_浦牛血鶴物遞送避進(jìn)行實(shí)驗(yàn)以檢測(cè)聚山梨酯視網(wǎng)膜促滲透劑對(duì)視網(wǎng)膜色素上皮(“RPE”)細(xì)胞的毒性。因此，在濃度范圍為0%至0. 10% w/w的聚山梨酯80中體外培養(yǎng)ARPE-19細(xì)胞(參見 Dunn K. et al. , ARPE-19, a human retinal pigment epithelial cell line with differentiated properties, Exp Eye Res. 1996Feb ；62 (2) : 155—69)，并進(jìn)行細(xì)胞存活測(cè)定。該體外實(shí)驗(yàn)的方法如下在實(shí)驗(yàn)之前的1天將ARPE-19細(xì)胞(第11至23代)以 125000個(gè)細(xì)胞/孔接種在24孔板中添加有10% FBS的DMEM:F12培養(yǎng)基中。對(duì)ARPE-19 細(xì)胞同時(shí)進(jìn)行時(shí)程和劑量反應(yīng)。對(duì)每個(gè)濃度都測(cè)定孵育溶液的參數(shù)，例如PH和滲透性。孵育時(shí)間為24h、4 i和72h。包括一個(gè)陰性對(duì)照(未處理)和一個(gè)陽(yáng)性對(duì)照(5mM H2O2)。未處理的條件是添加有血清的細(xì)胞培養(yǎng)基。用3% H2O2儲(chǔ)液(875mM)制備5mM H202?？紤]多個(gè)參數(shù)，確定應(yīng)用于細(xì)胞的濃度，所述參數(shù)例如(a)在制劑中通常使用的濃度。(b)化合物溶解度的極限濃度。(c)適用的粘度、滲透性和pH值的極限濃度。在第一個(gè)步驟中，濃度覆蓋較廣范圍(實(shí)驗(yàn)1)。有了初步結(jié)果后，第二組實(shí)驗(yàn)(實(shí)驗(yàn)2至4)基于細(xì)胞存活測(cè)定和形態(tài)學(xué)外觀更精確測(cè)定了導(dǎo)致50%細(xì)胞存活抑制的化合物濃度。從最濃的條件連續(xù)稀釋至細(xì)胞培養(yǎng)基(添加了 10%FBS&DMEM:FU)中來(lái)獲得所有的濃度范圍。來(lái)自MTT測(cè)定的結(jié)果表示為如下計(jì)算的細(xì)胞存活百分?jǐn)?shù)%細(xì)胞存活=OD測(cè)試/OD對(duì)照XlOO0在相同條件下獨(dú)立地進(jìn)行3個(gè)實(shí)驗(yàn)后，根據(jù)3組數(shù)值繪制曲線圖，服從實(shí)驗(yàn)間標(biāo)準(zhǔn)偏差值。因此，測(cè)定了引起50%細(xì)胞存活的間距濃度(gap concentration)。通過(guò)從5至 1 (分別從正常表型到致死表型)的半定量評(píng)分分析了形態(tài)學(xué)外觀。如圖1所示，觀察到濃度超過(guò)約0. 06% (0. 6mg/ml)的聚山梨酯80與RPE細(xì)胞存活下降有關(guān)，聚山梨酯80濃度超過(guò)約近似0.09% (0. 9mg/ml)與細(xì)胞存活低于50%有關(guān)。假定人眼中的玻璃體體積是細(xì)1，在玻璃體中的聚山梨酯80的一次的最大總重量因此不應(yīng)超過(guò)3. 6mg。在上文實(shí)施例1-3的每個(gè)中，在藥物送遞系統(tǒng)中可以包含一種或多種視網(wǎng)膜促滲透劑，以增加視網(wǎng)膜對(duì)所使用的抗新生血管的滲透性。因此，可將視網(wǎng)膜促滲透劑加入持續(xù)釋放藥物遞送系統(tǒng)中，以伴隨所述抗新生血管劑(即抗VEGF化合物)釋放。低劑量的抗VEGF化合物和滲透增強(qiáng)劑經(jīng)6個(gè)月時(shí)間的共同釋放可優(yōu)化抗VEGF化合物尤其是較大抗 VEGF化合物例如單克隆抗體的效率，從而到達(dá)視網(wǎng)膜下空間來(lái)治療CNV。優(yōu)選的視網(wǎng)膜促滲透劑是聚山梨酯20(例如吐溫20或C12-山梨聚糖-E20)和聚山梨酯80，以水性溶液加入到所述藥物遞送系統(tǒng)中，視網(wǎng)膜促滲透劑在所述水性溶液中的濃度為約0. 005%至0. 10% (每毫升水0. 05mg至Img視網(wǎng)膜促滲透劑)。其他視網(wǎng)膜促滲透劑包括但不局限于十二烷基硫酸鈉、苯扎氯銨和環(huán)糊精(cyclodextran)。上文給出的所有參考文獻(xiàn)、論文、專利、申請(qǐng)和出版物都通過(guò)引用的方式全文納入本文。因此，下面權(quán)利要求書的主旨和范圍不應(yīng)受上文給出的對(duì)優(yōu)選實(shí)施方案的描述的限制。
權(quán)利要求
1.一種治療干性年齡相關(guān)黃斑變性(“干性AMD”)的方法，所述方法包括如下步驟向患者的干性AMD眼給予一種抗新生血管劑，從而治療干性AMD。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述抗新生血管劑是抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(“抗VEGF”)齊IJ。
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述抗VEGF劑選自貝伐單抗、蘭尼單抗和哌加他尼以及它們的衍生物、酯、鹽和混合物。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述抗新生血管劑以生物相容性藥物遞送系統(tǒng)給予。
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述生物相容性藥物遞送系統(tǒng)包含抗新生血管劑和與抗新生血管劑聯(lián)合的聚合物載體。
6.權(quán)利要求5的方法，其中所述聚合物載體選自聚乳酸、聚乙醇酸、乳酸-乙醇酸共聚物(“PLGA”)、聚合羥丙甲基纖維素和聚合透明質(zhì)酸以及它們的混合物。
7.權(quán)利要求5的方法，其中所述抗新生血管劑通過(guò)均勻地分散在整個(gè)聚合物載體中與所述聚合物載體聯(lián)合。
8.權(quán)利要求1的方法，其中所述給予步驟是通過(guò)將所述抗新生血管劑注射到前眼內(nèi)位置進(jìn)行的。
9.權(quán)利要求1的方法，其中所述給予步驟是通過(guò)將所述抗新生血管劑注射到后眼內(nèi)位置進(jìn)行的。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述給予步驟是通過(guò)將所述抗新生血管劑注射到玻璃體腔進(jìn)行的。
11.一種治療干性AMD的方法，所述方法包括以下步驟(a)制備包含抗新生血管劑和與所述抗新生血管劑聯(lián)合的聚合物載體的生物相容性藥物遞送系統(tǒng)，和；(b)將所述藥物遞送系統(tǒng)注射至患者的干性AMD眼的玻璃體腔中，從而治療干性AMD。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述抗新生血管劑是貝伐單抗或其衍生物、酯或鹽。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述藥物遞送系統(tǒng)包括約5μg至約3mg的貝伐單抗。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述聚合物載體選自聚乳酸、聚乙醇酸、PLGA、聚合羥丙甲基纖維素和聚合透明質(zhì)酸以及它們的混合物。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述藥物遞送系統(tǒng)在24小時(shí)的時(shí)間里釋放平均約IOng 至約40 μ g的貝伐單抗。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述藥物遞送系統(tǒng)在24小時(shí)的時(shí)間里釋放平均約14μ g 至約28 μ g的貝伐單抗。
17.權(quán)利要求16的方法，其中所述藥物遞送系統(tǒng)在24小時(shí)的時(shí)間里釋放平均約7μg 至約14 μ g的貝伐單抗。
18.一種治療一只眼患有干性AMD、另一只眼患有濕性AMD的患者的干性AMD的方法， 所述方法包括如下步驟將包含抗新生血管劑和與所述抗新生血管劑聯(lián)合的聚合物載體的生物相容性藥物遞送系統(tǒng)注射到該患者的干性AMD眼的玻璃體腔內(nèi)，從而治療干性AMD。
19.權(quán)利要求18的方法，其中通過(guò)預(yù)防或延遲所治療的眼由干性AMD發(fā)展成為濕性 AMD對(duì)干性AMD進(jìn)行治療。
20.一種治療干性AMD的低劑量方法，所述方法包括以下步驟(a)制備包含約5μ g至20μ g貝伐單抗和與貝伐單抗聯(lián)合的聚合透明質(zhì)酸載體的生物相容性持續(xù)釋放藥物遞送系統(tǒng)；(b)將所述藥物遞送系統(tǒng)注射至患者的干性AMD眼的玻璃體腔內(nèi)，并且；(c)在約3個(gè)月至約6個(gè)月的時(shí)間段里在24小時(shí)的時(shí)間內(nèi)從所述藥物遞送系統(tǒng)中釋放平均約14納克至約120納克的貝伐單抗，從而以從所述藥物遞送系統(tǒng)中釋放的低劑量貝伐單抗治療干性AMD。
21.權(quán)利要求21的方法，其中所述患者的另一只未注射的眼患有濕性AMD。
22.權(quán)利要求21的方法，其中通過(guò)預(yù)防或延遲被注射的干性AMD眼的視網(wǎng)膜新生血管形成的發(fā)生對(duì)干性AMD進(jìn)行治療。
23.權(quán)利要求21的方法，其中所述藥物遞送系統(tǒng)的粘度在約25°C下剪切速率為約0.1/ 秒時(shí)為約 130000cps 至約 300000cps。
24.權(quán)利要求21的方法，其中所述藥物遞送系統(tǒng)通過(guò)25至30號(hào)注射器來(lái)注射。
25.一種治療干性AMD的低劑量方法，所述方法包括以下步驟(a)制備包含約5μ g至約20 μ g貝伐單抗和與貝伐單抗聯(lián)合的聚合透明質(zhì)酸載體的生物相容性持續(xù)釋放藥物遞送系統(tǒng)，(b)用25到30號(hào)注射器將所述藥物遞送系統(tǒng)注射至患者的干性AMD眼的玻璃體腔內(nèi)， 其中所述患者的另一只未注射眼患有濕性AMD，并且；(c)在約3個(gè)月至約6個(gè)月的時(shí)間段里在24小時(shí)的時(shí)間內(nèi)從所述藥物遞送系統(tǒng)中釋放平均約14納克至約120納克的貝伐單抗，從而用從所述藥物遞送系統(tǒng)中釋放的低劑量的貝伐單抗，通過(guò)預(yù)防或延遲被注射的干性AMD眼的視網(wǎng)膜新生血管形成的發(fā)生來(lái)對(duì)干性AMD進(jìn)行治療，其中所述藥物遞送系統(tǒng)的粘度在約25°C下剪切速率為約0. 1/秒時(shí)是約 130000cps 至約 300000cps。
26.一種預(yù)防眼新生血管形成的方法，所述方法包括以下步驟(a)制備包含抗新生血管藥物和與所述抗新生血管藥物聯(lián)合的聚合透明質(zhì)酸的生物相容性藥物遞送系統(tǒng)；并且(b)將所述藥物遞送系統(tǒng)注射至患者眼的眼內(nèi)位置，從而預(yù)防脈絡(luò)膜新生血管形成的發(fā)生。
27.權(quán)利要求26的方法，其中所述聚合透明質(zhì)酸是交聯(lián)透明質(zhì)酸。
28.權(quán)利要求26的方法，其中所述聚合透明質(zhì)酸是非交聯(lián)透明質(zhì)酸。
29.權(quán)利要求26的方法，其中所述聚合透明質(zhì)酸分子量為約1百萬(wàn)道爾頓至約2百萬(wàn)道爾頓。
30.權(quán)利要求26的方法，其中所述眼內(nèi)位置是選自如下的眼內(nèi)位置=Tenon囊下、結(jié)膜下、脈絡(luò)膜上、鞏膜內(nèi)、玻璃體內(nèi)和眼球后。
31.權(quán)利要求26的方法，其中所述患者患有選自以下的眼病癥干性AMD、無(wú)新生血管形成的中央視網(wǎng)膜靜脈閉塞和非增殖型糖尿病性視網(wǎng)膜病變。
全文摘要
通過(guò)向眼內(nèi)位置給予在液體的和/或固體的聚合物載體——例如可生物降解的透明質(zhì)酸或PLGA(或PLA)——中的抗新生血管劑(例如貝伐單抗)來(lái)治療干性年齡相關(guān)黃斑變性(干性AMD)的組合物和方法。
文檔編號(hào)A61P27/02GK102159246SQ200980136826
公開日2011年8月17日 申請(qǐng)日期2009年7月13日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月18日
發(fā)明者J·A·伯克, M·R·羅賓遜, P·M·休斯, S·M·惠特卡普, W·M·布蘭達(dá) 申請(qǐng)人:阿勒根公司