專利名稱：口服用藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有二氮雜環(huán)庚烷衍生物的口服用藥物組合物。詳細而言，本發(fā)明涉及口服用藥物組合物以及該藥物組合物的制造方法，其中，所述口服用藥物組合物含有 3-羥基-N1-G-甲氧基苯甲?；?-N2-[4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯甲?；鵠-1，2-苯二胺或其制藥學(xué)上允許的鹽，通過配合特定的羥丙基纖維素作為粘合劑，保持崩解性，并且降低壓縮成型時沖附著性等壓片障礙。另外，本發(fā)明涉及一種特定的羥丙基纖維素的應(yīng)用，所述羥丙基纖維素作為粘合劑配合到3-羥基-N1- (4-甲氧基苯甲酰基)-N2- [4- (4-甲基-1，4- 二氮雜環(huán)庚烷-1-基) 苯甲?；鵠-1，2-苯二胺或其制藥學(xué)上允許的鹽中以制造保持崩解性并且降低沖附著性的口服用藥物組合物。
背景技術(shù)：
作為二氮雜環(huán)庚烷衍生物的3-羥基-N1- 甲氧基苯甲?；?-N2- [4- 甲基-1，4- 二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯甲?；鵠-1，2-苯二胺或其制藥學(xué)上允許的鹽是由安斯泰來制藥株式會社創(chuàng)制的化合物，其特異性阻礙活化凝血第)(a因子，具有強效抗凝作用， 正在研究開發(fā)凝血抑制劑、或者由血栓或栓塞引發(fā)的疾病的預(yù)防/治療藥(專利文獻1)。藥品制劑通過作為單元操作的“粉碎、混合、造粒、干燥、壓片、表面改質(zhì)”等工藝制造，提供給醫(yī)療現(xiàn)場。在該藥品為普通制劑的情況下，也要求具有良好的崩解性和溶出度的特性。但是，對藥品制劑賦予該特性時，會在上述制造工藝、特別是壓片工藝中引起壓片障礙(粘沖、粘片)，從而導(dǎo)致制劑部分缺損的成型障礙。在以生產(chǎn)規(guī)模進行制造時，這種壓片障礙會成為機器停止的原因，預(yù)計生產(chǎn)本身也變得困難。另外，在片劑表面刻印標(biāo)識碼時， 由壓片障礙引起的刻印缺失也成為較大問題。進而，在實際生產(chǎn)中發(fā)生這種沖附著時，需要暫時停止生產(chǎn)、將沖表面的附著物除去的作業(yè)，若這種故障經(jīng)常在生產(chǎn)中發(fā)生，則會發(fā)展為生產(chǎn)效率降低、因劣質(zhì)片的增加而質(zhì)量降低(收率降低)等各種問題。通常，這種壓片障礙通過增加滑石粉或硬脂酸鎂等潤滑劑的量等來解決，但是，增加潤滑劑的量會引起制劑本身成型性降低，并引起伴隨其的硬度降低和磨損度降低，因此， 優(yōu)選盡可能避免用這種方法解決問題。另外，通過對壓片工藝時使用的沖模及沖(臼杵) 表面實施拋光，能夠防止壓片障礙，但是拋光的效果不長久，經(jīng)過磨損仍然發(fā)生壓片障礙， 不能得到根本的解決。為了改善沖附著，公開了在沖附著性藥物原粉末中配合用含有增塑劑的包衣用組合物包衣后的顆粒、再壓片而成的藥物制劑(專利文獻2)。另外，為了提供能夠盡可能防止熔點為70 150°C的生理活性成分粘沖而進行壓片的片劑用組合物及壓片方法，公開了一種片劑用組合物，其特征在于，配合平均粒徑1 100 μ m的結(jié)晶性粉末(專利文獻3)。但是，任一項文獻所述的技術(shù)均是改善藥品制劑制造時的附著性的技術(shù)，而不是用于保持作為藥品制劑的良好的崩解性并且改善壓縮成型時的沖附著性的技術(shù)。所以期望對保持3-羥基-N1- (4-甲氧基苯甲?；?-N2- [4- (4-甲基-1，4- 二氮雜環(huán)庚烷基)苯甲?；鵠-1，2-苯二胺或其制藥學(xué)上允許的鹽的崩解性并且改善沖(金屬)附著性的技術(shù)、 藥物組合物、以及該組合物的制造方法進行更進一步的技術(shù)開發(fā)。專利文獻1 國際公開第W02001/074791號小冊子(日本專利第3788349號說明書)專利文獻2 日本特開2007-169273號公報專利文獻3 日本特開平10-59842號公報

發(fā)明內(nèi)容
在制劑化研究中明確了 3-羥基-N1-G-甲氧基苯甲?；?-N2-[4-甲基-1， 4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯甲?；鵠-1，2-苯二胺或其制藥學(xué)上允許的鹽具有沖(金屬) 附著性。本發(fā)明的課題在于提供保持具有沖附著性的化合物3-羥基-N1-G-甲氧基苯甲?；?-N2- [4- (4-甲基-1，4- 二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯甲?；鵠-1，2-苯二胺或其制藥學(xué)上允許的鹽的崩解性、并且降低沖附著性等壓片障礙的口服用藥物組合物、以及該組合物的制造方法。另外，本發(fā)明的課題還在于提供一種特定的羥丙基纖維素作為粘合劑的使用，所述羥丙基纖維素配合到3-羥基-N1-G-甲氧基苯甲酰基)-N2-[4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯甲酰基]-1，2-苯二胺或其制藥學(xué)上允許的鹽中，用于制造保持崩解性并且降低沖附著性等壓片障礙的口服用藥物組合物。在這種情況下，本發(fā)明人對含有3-羥基-N1-G-甲氧基苯甲?；?-N2-[4-甲基-1，4- 二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯甲?；鵠-1，2-苯二胺或其制藥學(xué)上允許的鹽的藥物組合物進行了專心研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在現(xiàn)有技術(shù)中，壓縮成型時會發(fā)生附著在沖或沖模上的壓片障礙(粘沖、粘片)。另外，可知通過添加的成分雖然可以改善沖附著等壓片障礙，但會引起片劑的崩解性變差，并伴有藥物溶出延遲。本發(fā)明人為了解決上述課題進行了專心研究， 結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過選擇使用特定的水溶性聚合物，能夠降低壓縮成型時的沖附著等壓片障礙， 并能夠保持片劑的良好崩解性，從而完成了本發(fā)明。SP，本發(fā)明提供[1], 一種口服用藥物組合物，其含有3-羥基-N1-甲氧基苯甲酰基)-N2-[4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基) 苯甲?；鵠-1，2-苯二胺或其制藥學(xué)上允許的鹽、以及在2%水溶液中20°C下的粘度為約6mPa · S以上且小于約150mPa · S、或者在5% 水溶液中25°C下的粘度為75mPa · S以上且400mPa · S以下的羥丙基纖維素；[2],如[1]所述的口服用藥物組合物，其中，所述羥丙基纖維素在2%水溶液中 20°C下的粘度為約6mPa · S以上且約IOmPa · S以下；[3],如[1]或[2]所述的口服用藥物組合物，其中，羥丙基纖維素的量相對于 3-羥基-N1-G-甲氧基苯甲?；?-N2-[4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯甲?；鵠-1，2-苯二胺或其制藥學(xué)上允許的鹽的量為約2 約720重量/重量％ ；[4],如[1] [3]中任一項所述的口服用藥物組合物，其中，羥丙基纖維素的量相對于3-羥基-N1-(4-甲氧基苯甲?；?-N2-[4-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯甲?；鵠-1，2-苯二胺或其制藥學(xué)上允許的鹽的量為約4 約360重量/重量％ ；[5],如[1] [4]中任一項所述的口服用藥物組合物，其中，羥丙基纖維素的量相對于3-羥基-N1-(4-甲氧基苯甲酰基)-N2-[4-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯甲?；鵠-1，2-苯二胺或其制藥學(xué)上允許的鹽的量為約7 約25重量/重量％ ；[6],如[1] [5]中任一項所述的口服用藥物組合物，其特征在于，組合物在5分鐘以內(nèi)崩解；[7], 一種口服用藥物組合物的制造方法，其包括在3-羥基-N1- (4-甲氧基苯甲酰基)-N2-[4- (4-甲基，4_ 二氮雜環(huán)庚烷基) 苯甲?；鵠-1，2-苯二胺或其制藥學(xué)上允許的鹽中配合在2%水溶液中20°C下的粘度為約 6mPa · S以上且小于約150mPa · S、或者在5%水溶液中25°C下的粘度為75mPa · S以上且 400mPa · S以下的羥丙基纖維素；[8],如[7]所述的口服用藥物組合物的制造方法，其中，所述羥丙基纖維素在2% 水溶液中20°C下的粘度為約6mPa · S以上且約IOmPa · S以下；[9],如[7]或[8]所述的口服用藥物組合物的制造方法，其中，羥丙基纖維素的量相對于3-羥基-N1- (4-甲氧基苯甲?；?-N2- [4- (4-甲基-1，4- 二氮雜環(huán)庚烷-1-基) 苯甲?；鵠-1，2-苯二胺或其制藥學(xué)上允許的鹽的量為約2 約720重量/重量％ ；[10].如[7] [9]中任一項所述的口服用藥物組合物的制造方法，其中，羥丙基纖維素的量相對于3-羥基-N1-G-甲氧基苯甲?；?-N2-[4-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯甲酰基]-1，2-苯二胺或其制藥學(xué)上允許的鹽的量為約4 約360重量/重量％ ；[11].如[7] [10]中任一項所述的口服用藥物組合物的制造方法，其中，羥丙基纖維素的量相對于3-羥基-N1-G-甲氧基苯甲?；?-N2-[4-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯甲?；鵠-1，2-苯二胺或其制藥學(xué)上允許的鹽的量為約7 約25重量/重
量％ ；[12].如[7] [11]中任一項所述的口服用藥物組合物的制造方法，其特征在于， 組合物在5分鐘以內(nèi)崩解；[13]. —種羥丙基纖維素的應(yīng)用，所述羥丙基纖維素在2%水溶液中20°C下的粘度為約6mPa · S以上且小于約150mPa · S，或者在5%水溶液中25°C下的粘度為75mPa · S 以上且400mPa · S以下，所述羥丙基纖維素作為粘合劑配合到3-羥基-N1-Q-甲氧基苯甲?；?-N2- [4- (4-甲基-1，4- 二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯甲?；鵠-1，2-苯二胺或其制藥學(xué)上允許的鹽中以制造保持崩解性并且降低壓縮成型時的沖附著性的口服用藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明，可以提供一種藥品制劑，其(1)能夠保持藥物良好的崩解性、(2)能夠降低壓縮成型時的沖附著性等壓片障礙。
具體實施例方式下面，對本發(fā)明的口服用藥物組合物進行說明。在本說明書中，“沖附著”是指如下現(xiàn)象在壓片中藥物或壓片粉末附著于沖的壓片表面，進而繼續(xù)壓片時，由沖模和沖上的附著物導(dǎo)致片劑的刻印缺損，或由壓片粉末增多導(dǎo)致未包衣片(素錠)表面失去光澤，或未包衣片表面上形成凹凸。在本說明書中，沖附著性的評價如下進行，用壓片機實施壓片后，目測觀察沖表面、作為其他方式用顯微鏡觀察沖表面，根據(jù)沖表面是否有污點來評價沖附著性。在本說明書中，崩解性的評價使用6片硬度為50N以上的片劑，按照日本藥典中一般試驗法進行。詳細而言，以水作為試液，將放入1片片劑的試驗器安裝在垂直軸(受軸) 上，并放入燒杯中，調(diào)節(jié)使其每分鐘反復(fù)29 32次、振幅為53 57mm平滑地進行上下運動。試驗器在最下方時，使下方篩網(wǎng)距燒杯底部為25mm，加入燒杯中的試液量使得在試驗器處于最下方時，試驗器上表面與試液上方液面一致。試液的溫度保持在37士2°C，測定直至片劑崩解的時間。以6片的平均值作為崩解時間。在本說明書中，“良好的崩解性”是指，例如在一般試驗法中測定的崩解時間為5分鐘以內(nèi)，優(yōu)選4分鐘以內(nèi)。本發(fā)明中使用的藥物即3-羥基-N1-(4-甲氧基苯甲酰基)-N2-[4-(4-甲基-1， 4_ 二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯甲?；鵠-1，2-苯二胺(以下有時簡稱化合物A)，由以下結(jié)構(gòu)式所示，日本專利第3788349號說明書中公開了含有化合物A的二氮雜環(huán)庚烷衍生物。
權(quán)利要求
1.一種口服用藥物組合物，其含有3-羥基-N1-甲氧基苯甲?；?-N2-[4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯甲酰基]-1，2-苯二胺或其制藥學(xué)上允許的鹽、以及在2%水溶液中20°C下的粘度為約6mPa · S以上且小于約150mPa · S、或者在5%水溶液中25°C下的粘度為75mPa · S以上且400mPa · S以下的羥丙基纖維素。
2.如權(quán)利要求1所述的口服用藥物組合物，其中，所述羥丙基纖維素在2%水溶液中 20°C下的粘度為約6mPa · S以上且約IOmPa · S以下。
3.如權(quán)利要求1或2所述的口服用藥物組合物，其中，羥丙基纖維素的量相對于3-羥基-N1-甲氧基苯甲?；?-N2-[4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯甲?；鵠-1， 2-苯二胺或其制藥學(xué)上允許的鹽的量為約2 約720重量/重量％。
4.如權(quán)利要求1 3中任一項所述的口服用藥物組合物，其中，羥丙基纖維素的量相對于3-羥基-N1-甲氧基苯甲酰基)-N2-[4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯甲酰基]-1，2-苯二胺或其制藥學(xué)上允許的鹽的量為約4 約360重量/重量％。
5.如權(quán)利要求1 4中任一項所述的口服用藥物組合物，其中，羥丙基纖維素的量相對于3-羥基-N1-甲氧基苯甲?；?-N2-[4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯甲?；鵠-1，2-苯二胺或其制藥學(xué)上允許的鹽的量為約7 約25重量/重量％。
6.如權(quán)利要求1 5中任一項所述的口服用藥物組合物，其特征在于，組合物在5分鐘以內(nèi)崩解。
7.一種口服用藥物組合物的制造方法，其包括在3-羥基-N1-G-甲氧基苯甲?；?-N2-[4-甲基-1，4- 二氮雜環(huán)庚烷-1-基) 苯甲?；鵠-1，2-苯二胺或其制藥學(xué)上允許的鹽中配合在2%水溶液中20°C下的粘度為約 6mPa · S以上且小于約150mPa · S、或者在5%水溶液中25°C下的粘度為75mPa · S以上且 400mPa · S以下的羥丙基纖維素。
8.如權(quán)利要求7所述的口服用藥物組合物的制造方法，其中，所述羥丙基纖維素在2% 水溶液中20°C下的粘度為約6mPa · S以上且約IOmPa · S以下。
9.如權(quán)利要求7或8所述的口服用藥物組合物的制造方法，其中，羥丙基纖維素的量相對于3-羥基-N1-甲氧基苯甲?；?-N2-[4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯甲?；鵠-1，2-苯二胺或其制藥學(xué)上允許的鹽的量為約2 約720重量/重量％。
10.如權(quán)利要求7 9中任一項所述的口服用藥物組合物的制造方法，其中，羥丙基纖維素的量相對于3-羥基-N1-G-甲氧基苯甲?；?-N2-[4-G-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯甲酰基]-1，2-苯二胺或其制藥學(xué)上允許的鹽的量為約4 約360重量/重量％。
11.如權(quán)利要求7 10中任一項所述的口服用藥物組合物的制造方法，其中，羥丙基纖維素的量相對于3-羥基-N1-G-甲氧基苯甲?；?-N2-[4-G-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯甲?；鵠-1，2-苯二胺或其制藥學(xué)上允許的鹽的量為約7 約25重量/重量％。
12.如權(quán)利要求7 11中任一項所述的口服用藥物組合物的制造方法，其特征在于，組合物在5分鐘以內(nèi)崩解。
13.一種羥丙基纖維素的應(yīng)用，所述羥丙基纖維素在2%水溶液中20°C下的粘度為約6mPa · S以上且小于約150mPa · S、或者在5%水溶液中25°C下的粘度為75mPa · S以上且400mPa · S以下，所述羥丙基纖維素作為粘合劑配合到3-羥基-N1-Q-甲氧基苯甲?；?-N2- [4- (4-甲基-1，4- 二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯甲酰基]-1，2-苯二胺或其制藥學(xué)上允許的鹽中以制造保持崩解性并且降低壓縮成型時的沖附著性的口服用藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明提供口服用藥物組合物以及其制造方法，所述口服用藥物組合物含有3-羥基-N1-(4-甲氧基苯甲酰基)-N2-[4-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯甲?；鵠-1，2-苯二胺或其制藥學(xué)上允許的鹽、以及在2％水溶液中20℃下的粘度為約6mPa·S以上且小于約150mPa·S、或者在5％水溶液中25℃下的粘度為75mPa·S以上且400mPa·S以下的羥丙基纖維素。
文檔編號A61K9/20GK102170885SQ200980138740
公開日2011年8月31日 申請日期2009年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月30日
發(fā)明者保地毅彥, 大場慎介, 箱守正志, 迫和博 申請人:安斯泰來制藥株式會社