專利名稱：包含脫支淀粉的陰道小丸的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及包含脫支淀粉作為活性劑的載體的小丸的用途，以及遞送活性劑的方法，所述方法包括通過陰道粘膜遞送活性劑。
背景技術：
陰道藥物遞送是很有前途的局部和全身藥物遞送途徑。通過這一遞送方式， 可以避免肝臟的首過效應，并且由于在陰道周圍存在密集的血管網(wǎng)絡，可以獲得快速吸收(N. J. Alexander, Ε. Baker，Μ. Kaptein，U. Karck，L. Miller，Ε. Zampaglione， Fertility and Sterility 82(1) (2004) 1-12 ；A. Hussain, F. Ahsan, J. Control. Release 103(2) 000 301-31；3)。而且，陰道粘膜對大分子量藥物如肽和蛋白質具有高滲透性 (J. L. Richardson, L.Ilium, Penetration enhancement for polypeptides through epithelia. D. Routes of delivery-case-studies. 8. The vaginal route of peptide and protein drug delivery. Adv. Drug Deliv. Rev. 8 (2-3) (1992) 341-366) 盡管陰道對于藥物治療具有這些好的特性，但開發(fā)好的陰道遞送體系仍然存在問題。好的陰道制劑應當具有足夠長的保留時間以使藥物釋放達到最大。而且該制劑在陰道上皮上的適當?shù)臄U散對于獲得快速吸收以及在局部治療中提供好的效果十分重要?？紤]到患者的順應性，該制劑應當易于給藥，并且不應當在使用者人群中引起不舒適的感覺。市場上有不同種類的制劑，每種都有他們的優(yōu)點和缺點。市場上的陰道遞送形式的主要類型是含有激素、抗生素、殺真菌劑等的半固體劑型如乳膏劑和凝膠劑。已證明凝膠劑和乳膏劑是好的遞送體系，其易于配制和給藥，并且具有快速的藥物釋放。然而， 這些陰道形式施用不潔(messy)，可能漏在內衣中，并給使用者人群帶來不舒適的感覺 (A. C. Broumas, L. A. Basara, Advances in Therapy 17(3)(2000) 159-166 ；Μ.Ε.Bentley, K. Μ. Morrow, Α. Fullem, Μ. Α. Chesney, S. D. Horton, Ζ. Rosenberg, K. H. Mayer, Family Planning Perspectives 32(4)(2000) 184-188 ；Μ. Justin-Temu, F.Damian, R.Kinget, G. Van den Mooter, Journal of Women，s Health 13 (7M2004) 834-844)。而且因為分布不均和漏出，半固體制劑可能不能提供精確的劑量。由于保留時間不長，因此多次給藥可能是必需的(A. Hussain，F(xiàn). Ahsan，J. Control. Release 103 (2M2005) 301-313)。報道了半固體制劑在個體之間在保留上的很大差異，24h后保留最初劑量的至81%之間不等 (B. E. Chatterton, S. Penglis, J. C. Kovacs, B. Presnell, B. Hunt, Int. J. Pharm. 271 (1-2) (2004) 137-143)。Brown等人報道了在絕經(jīng)后女性中給藥后兩小時，損失在97%至9%之間不等(J. Brown, G. Hooper, C. J. Kenyon, S. Haines, J. Burt, J. M. Humphries, S. P. Newman, S. S. Davis, R. A. Sparrow, I. R. Wilding, Pharm. Res. 14(8) (1997) 1073-1078) 。 Bernhardt 等人觀察到在施用殺菌劑C31G陰道凝膠劑后Mh，幾乎沒有陰道粘膜覆蓋(K. T. Barnhart,E. S. Pretorius, K. Timbers, D. Shera, Μ. Shabbout, D. Malamud, Contraception 71 (5) (2005)357-361)。另一種類型是片劑制劑，這是用于口服藥物遞送最常見的劑型。片劑易于制備、易于插入且制備成本低。然而常規(guī)片劑的陰道崩解可能需要過長的時間，并且由于重力，片劑很快地從陰道中清除。通過使用生物粘附陰道片劑可以避免這一問題，但是在一些研究中報道了那些生物粘附片劑的損失(J. Voorspoels，Μ. Casteels, J. P. Remon, Μ. Temmerman, European Journal of Obstetrics, Gynecology and Reproductive Biology 105(1) 000幻64-66)。同樣，栓劑也具有不潔感、過快的釋放，而且該劑型不能在高溫下保存。栓劑常用于分娩前的宮頸成熟。陰道環(huán)(vaginal ring)是環(huán)形的聚合物設備，最常見是硅酮系的，其被設計為以控制的方式釋放一種或多種摻入的藥物(N.J.Alexander，Ε. Baker, Μ. Kaptein，U. Karck, L. Miller, Ε. Zampaglione, Fertility and Sterility 82(1) (2004) 1-12) 與其它陰道遞送體系相比，陰道環(huán)提供特定的優(yōu)點，包括精確和持續(xù)的給藥。陰道環(huán)在陰道中局部遞送它們的藥物，然而不是所有的藥物都能夠摻入這一設備中，并且它們的制造是昂貴的。需要開發(fā)新的陰道遞送形式，其確?？山邮艿谋Ａ魰r間，同時在陰道上皮上具有好的擴散。本發(fā)明滿足這一需求。發(fā)明概述本發(fā)明提供用于制備小丸的賦形劑的技術、制備小丸的方法以及小丸在利用陰道
給藥途徑治療或改善多種病癥和疾病狀態(tài)中的用途。本發(fā)明涉及改性淀粉用于通過陰道給藥遞送活性劑的用途。在一實施方案中，所述改性淀粉是結晶脫支淀粉酶抗性淀粉(crystalline debranched amylase resistant starch)。在一特別優(yōu)選的實施方案中，使用結晶脫支淀粉酶抗性淀粉作為賦形劑制備藥物小丸。制備所述小丸的方法之一是擠出/滾圓。已發(fā)現(xiàn)使用結晶脫支淀粉酶抗性淀粉制備的藥物小丸對于活性劑的陰道遞送特別有用。本發(fā)明提供治療或預防多種病癥的組合物和方法。待治療的病癥包括但不限于陰道病和陰道炎。本發(fā)明的一實施方案涉及用于治療患者的陰道用組合物。所述組合物可以是包含小丸和活性成分的陰道栓劑(pessary)、片劑或膠囊劑的形式。優(yōu)選地，所述小丸包含結晶脫支淀粉酶抗性淀粉和活性成分。利用擠出/滾圓制備的平均直徑為300-1000 μ m的球形小丸構成一優(yōu)選實施方案。許多藥物可以摻入這些球中。使用本發(fā)明的小丸的陰道藥物遞送結合了快速擴散的半固體制劑的優(yōu)點和更好的保留時間。另一實施方案涉及在患者中治療或預防病癥的方法，所述病癥包括但不限于陰道病癥。本發(fā)明的方法包括向有此需要的患者給藥組合物，所述組合物包含由結晶脫支淀粉酶抗性淀粉制備的小丸。在一優(yōu)選實施方案中，所述小丸是通過擠出/滾圓制備的。所述組合物進一步包含有效量的治療劑。發(fā)明詳述本文中引用的全部文件的全部公開內容整體援引加入。本領域已使用小丸作為藥物活性成分的載體。制備常規(guī)(立即釋放)和延長釋放的單次劑量形式的藥用小丸的方法包括擠出/滾圓。由于微晶纖維素(MCC)流變性質，其
4通常在通過擠出/滾圓的小丸制備中用作主要賦形劑。然而MCC系的小丸不崩解，并且藥物釋放通過經(jīng)不溶性惰性基質擴散而發(fā)生。因為這一限制，已研究了 MCC制劑的替代品。已確定特定的淀粉等級作為適合用作通過擠出/滾圓制備的小丸的賦形劑的材料。美國專利申請公布第2006/0M6192號。該淀粉是通過酶脫支富含直鏈淀粉的淀粉獲得的改性淀粉。脫支后，該淀粉回凝(retrograde)并進一步通過擠出或干燥得以分離。美國專利第5，281, 276號。該方法得到結晶的高直鏈淀粉材料，所述材料由構成雙螺旋結晶鏈的D-脫水葡萄糖單元(通過a-l，4-D-糖苷鍵連接)組成。其被稱為抗性淀粉，這是因為由于雙螺旋結晶鏈結構的形成，小腸中的α-淀粉酶達不到D-脫水葡萄糖單體間的α-1， 4-D-糖苷鍵?，F(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)，淀粉系崩解型小丸向本領域提供可以有利地通過陰道給藥而給藥的制劑。由于取代重力效應的小尺寸(優(yōu)選300-1000 μ m)，該制劑結合快速擴散的半固體制劑的優(yōu)點以及比片劑和半固體更好的保留時間。本發(fā)明向本領域提供藥物組合物和制備用于治療陰道病癥(包括陰道感染)的藥物組合物的方法，以及通過給藥所述組合物來治療陰道病癥的方法。已發(fā)現(xiàn)特定類型的淀粉，特別是由結晶脫支淀粉酶抗性淀粉制備的淀粉小丸在陰道施用后表現(xiàn)出好的分散特性。可以如美國專利第5，281, 276號所述制備結晶脫支抗性淀粉，該專利的公開內容援引加入本文。通常，這樣的淀粉是通過酶脫支富含直鏈淀粉的淀粉而改性的。脫支后，該淀粉回凝，并進一步通過擠出或干燥得以分離。該方法得到結晶的高直鏈淀粉材料，所述材料由構成雙螺旋結晶鏈的D-脫水葡萄糖單元(通過a-l，4_D-糖苷鍵連接)組成。其被稱為抗性淀粉，這是因為由于雙螺旋結晶鏈結構的形成，小腸中的α-淀粉酶達不到D-脫水葡萄糖單體間的a-l，4_D-糖苷鍵?？梢砸陨虡嗣鸙ELOX MCS從Henkel Corporation, Bridgewater，NJ購得這樣的淀粉(并且之前可以以商標名UNI-PURE EX淀粉從National Starch and Chemical Company —)。在一優(yōu)選實施方案中，通過擠出/滾圓制備小丸。所述的美國專利申請公布第 2006/0M6192號中使用的類型的小丸可用于本文描述和要求保護的本發(fā)明的實踐中。已發(fā)現(xiàn)當用于通過陰道給藥方式遞送活性劑(包括藥理學活性藥物)時，由淀粉制備的小丸特別有利。本發(fā)明包括向需要或要求治療病癥的患者給藥陰道用組合物。所述組合物可以是包含小丸和活性成分的陰道栓劑、片劑或膠囊劑的形式?；蛘撸梢詿o需包囊而借助于適合的遞送設備將所述小丸直接給藥。所述小丸包含結晶脫支抗性淀粉和活性成分?？梢杂欣乩脭D出/滾圓制備本發(fā)明的小丸。應當理解，用于本發(fā)明的實踐的小丸不限于通過擠出/滾圓制備的小丸，還包括通過其它技術(例如旋轉流化床和剪切造粒) 制備的小丸。所述小丸可用于立即釋放劑型和控制釋放劑型二者，并在給藥和藥物釋放設計中提供較大的靈活性。作為多顆粒固體劑型，可以在單次劑量形式中以任意比例組合兩種或更多種活性劑。這樣可以制備包含多種不相容的或者具有不同釋放曲線的活性劑的組合產(chǎn)品。本發(fā)明的陰道用組合物可以包含單一活性劑，也可以包含兩種或更多種活性劑的組合。本發(fā)明還包括在患者中治療或預防陰道病癥的方法。本發(fā)明的方法包括向需要或要求治療的患者給藥組合物，所述組合物包含由結晶脫支抗性淀粉制備的小丸。在一優(yōu)選實施方案中，通過擠出/滾圓制備所述小丸。所述組合物進一步包含有效量的治療劑。本文中使用的術語患者包括雌性哺乳動物(人類和非人類)，其包括伴侶動物(如狗、貓和馬)以及家畜(如牛和豬)。人類患者包括成人、兒童和嬰兒。本文中應按照其最廣的含義解釋術語“藥物”，其指任何意圖產(chǎn)生某種治療益處的藥劑。所述藥劑可以是或不是藥理學活性的，但應當是“生物活性的”，意為其對人體具有至少是感覺到(perceived)的影響。所述藥劑可用于治療或改變病癥，即疾病狀態(tài)，所述病癥可以是或者不是病理學的狀態(tài)。在本文中可互換使用“藥物”、“生物活性劑”、“制劑”、“藥劑”、“治療劑”、“生理學藥劑”和“藥品”，并且它們包括用于診斷、治愈、緩解、抑制、治療或預防病癥或疾病狀態(tài)或者用于影響身體的結構或功能的物質。起到例如軟化和潤濕作用的藥劑也包括在該術語中。術語“治療”廣義地用于包括病癥的預防、改變、治愈和控制。所述藥物是以治療有效量(即在本發(fā)明的制劑所要應用的病癥的治療中帶來期望的治療結果的有效量)存在于本發(fā)明的組合物中的。藥物的有效量意指無毒性但足以在特定時間段內提供所選效果的藥物的量。構成治療有效量的量根據(jù)摻入組合物中的具體藥物或藥劑、待治療的病癥、與所選藥物共同給藥的任何藥物、期望的治療時間以及其它這樣的因素而變化。這樣的量由本領域技術人員容易地確定。可以包含于本發(fā)明組合物中的藥物包括能夠局部或全身起效的物質。本發(fā)明組合物所應用的治療范圍包括用于治療細菌和真菌感染、陰道瘙癢、陰道干燥和高陰道酸性 (high vaginal acidity)的藥物或其它藥劑。應當理解，該列舉是非窮盡的，并且僅僅是作為對可以用本發(fā)明的組合物和方法治療的病癥的示例而提供。細菌性陰道病和相關癥狀通常是由陰道區(qū)域內的大量厭氧細菌取代乳酸桿菌引起的。引起感染癥狀的厭氧細菌包括擬桿菌屬(Bacteroides)、消化鏈球菌屬 (P印tostr印tococcus)、消化球菌屬(Peptococcus)和動彎桿菌屬(Mobiluncus)陰道加德納菌(G. vaginalis)。陰道病的癥狀通常是由陰道毛滴蟲(Trichomonas vaginalis)或念珠菌(Candida)(特別是白色念珠菌(Candida albicans))引起的局部感染導致的。癥狀包括瘙癢、分泌物、干燥，并可能包括性交困難。這些病癥可能是由糖尿病、甲狀旁腺機能減退、宿主生物的防御改變、皮質類固醇治療、廣譜抗生素治療、口服避孕藥和懷孕引起或繼發(fā)的。本發(fā)明的組合物還可用于治療炎性骨盆疾病，或者用于治療婦科手術、分娩、流產(chǎn)后發(fā)生的感染以及與使用宮內避孕器避孕有關的感染。還可以使用本發(fā)明的組合物治療諸如低陰道濕度或陰道干燥、陰道酸度和陰道萎縮的病癥。在本發(fā)明中可以使用多種與淀粉相容的活性劑?；钚猿煞值木唧w性質并不是關鍵的，并且可以使用藥學或非藥學活性成分。可以根據(jù)本發(fā)明給藥的藥物產(chǎn)品的實例包括但不限于氨基酸(如纈氨酸、亮氨酸和蘇氨酸)、寡肽、多肽和抗真菌藥物(例如氟康唑、特康唑、噻康唑、布康唑、酮康唑、伊曲康唑、益康唑、咪康唑和克念菌素)、鎮(zhèn)痛劑、留體、性激素、陰道有益菌和其它藥劑(例如透明質酸)。應當理解，所要給藥的藥劑也包括其藥學上可接受的鹽。在本發(fā)明的實踐中，在藥物小丸的制備中，使用結晶脫支淀粉作為賦形劑，并且在一優(yōu)選實施方案中作為主要賦形劑，所述藥物小丸可以期望地通過擠出-滾圓進行制備。 這樣的賦形劑用于任何立即釋放或持續(xù)釋放的干燥劑型，包括片劑和膠囊劑。所述淀粉賦形劑可以用作微晶纖維素的完全替代品或者可以與微晶纖維素和/或其它纖維素衍生物組合用作部分替代品。以其最廣義的含義，術語劑型意圖不僅指使用賦形劑遞送一種或多種活性劑且包括片劑(如立即釋放、持續(xù)釋放、控制釋放、改進釋放和泡騰劑)、膠囊劑、丸劑和顆粒劑的藥物劑型，還指這些產(chǎn)品的非藥學形式。如本文所用，控制釋放意圖指用于使活性成分能夠為主體的生物系統(tǒng)所獲得的方法和組合物?？刂漆尫虐ㄊ褂盟矔r釋放(instantaneous release)、延遲釋放和持續(xù)釋放。“瞬時釋放”指向主體的生物系統(tǒng)立即釋放?！把舆t釋放”指使活性成分直到給藥后一段時間的延遲之后才能夠為主體所獲得?！俺掷m(xù)釋放”一般指活性成分的釋放，其中主體可獲得的活性成分的水平在一段時間內保持在某一水平。實現(xiàn)每種釋放類型的方法可以變化。 例如，可以將活性成分與表面活性劑、螯合劑等通過物理和/或化學手段締合?；蛘?，可以通過包衣、層壓等掩蔽活性成分。無論何種提供期望的釋放模式的方法，本發(fā)明包括利用一種或多種“釋放”方法和組合物的控制釋放體系的遞送。本文中使用的術語小丸指直徑可以為約100微米至約3毫米的大致球形的固體顆粒。除了改性淀粉組分之外，本文中使用的賦形劑還包括粘合劑、填充劑以及所有藥學惰性的其它成分。通常，除了以足以實現(xiàn)期望的藥理效應的量存在的活性成分之外，劑型會任選地包含一些被稱為賦形劑的惰性組分。通常根據(jù)它們的功能將這些賦形劑分類，例如填充劑(也被稱為填料(bulking agent)和稀釋劑)、使組分結合在一起的粘合劑、實現(xiàn)這兩種功能的粘合-填充劑(binder-filler)以及當置于液體環(huán)境中時促進劑型裂開并釋放活性成分的崩解劑。使用改性淀粉作為“主要” “賦形劑”意味著與所用的每種其它賦形劑相比，所述淀粉組分以最大的量存在。使用改性淀粉作為首要賦形劑意味著不包括水或在其它通過干燥除去的處理溶劑在內，所述淀粉組分占全部賦形劑重量的大于50%。本文中使用的術語脫支淀粉指任何已被至少一種能夠使淀粉分子的1，6_鍵斷裂的酶酶解的淀粉。術語蠟質淀粉或低直鏈淀粉(low amy lose starch)意圖包括包含干燥淀粉重量的少于10%的直鏈淀粉的淀粉。術語包含直鏈淀粉的淀粉意圖包括任何包含干燥淀粉重量的至少10%的直鏈淀粉的淀粉。術語高直鏈淀粉(high amylose)意圖包括包含干燥淀粉重量的至少50%的直鏈淀粉的淀粉。本文中使用的糊化(gelatinization)指使淀粉熟化(cook out)并失去其顆粒狀結構的過程。顆粒狀意圖指天然淀粉的結構，其中所述淀粉是非水溶性的(而且至少是部分結晶的)，并且在偏振光下具有雙折射并通常具有馬爾他十字(Maltese cross)。在高直鏈淀粉(high amylose starch)中，一些天然顆粒(特別是絲狀顆粒)不表現(xiàn)出馬爾他十字。在如本文中所用的糊化過程中，淀粉失去其在天然狀態(tài)下存在的雙折射性質以及任何馬爾他十字。結晶淀粉(crystalline starch)意圖指結晶性的淀粉，所述結晶性是由于其顆粒狀性質或者由于通過本領域已知的方法使糊化淀粉重結晶所引起的。
本發(fā)明涉及治療、預防或改善陰道病癥的方法，所述陰道病癥的特征在于例如陰道細胞生長不良、陰道細胞分化不良、陰道萎縮和低陰道濕度。本發(fā)明的組合物可用于遞送陰道濕潤劑，并且在濕潤陰道的方法中用于緩解陰道干燥和恢復陰道上皮健康，以及用于治療包括陰道干燥、不適、瘙癢、性交困難、(真菌性、細菌性和病毒性)感染、炎癥、潰瘍、出膿(discharge)和出血在內的癥狀。陰道病癥的治療或治療陰道病癥意圖包括緩解或減少至少一種通常與所述陰道病癥相關的癥狀。所述治療還包括緩解或減少超過一種癥狀。理想地，所述治療治愈(例如基本上消除)一種或多種與陰道病癥相關的癥狀。例如在陰道給藥孕酮以輔助不育治療時，治療還意圖在子宮中創(chuàng)造健康的環(huán)境。治療還意圖使用陰道上皮作為全身藥物遞送的入口。給藥量會取決于多種因素而變化，所述因素包括但不限于患者的疾病、重量、身體狀況、健康和年齡以及是否要實現(xiàn)預防或治療。可以利用動物模型或本領域可獲得的其它測試體系由臨床醫(yī)生容易地確定這樣的因素?？梢越o藥本發(fā)明的組合物用于預防、治療和/或保健用途。直接給藥至粘膜的上皮細胞表面。例如，可以將本發(fā)明的組合物直接給藥至粘膜表面。粘膜表面包括陰道、泌尿生殖道和直腸的表面?？梢杂帽景l(fā)明的組合物和方法治療的泌尿生殖道的表面包括直腸、 尿道、輸尿管、陰道、宮頸、子宮等的表面。在本發(fā)明的許多實施方案中，所述上皮細胞表面是陰道表面。例如，取決于受者的生理狀態(tài)(無論給藥的目的是治療性的還是預防性的)以及本領域技術人員已知的其它因素，可以將本發(fā)明的治療劑以單次劑量、多劑量、連續(xù)或間斷的方式給藥。為了預防某些病癥或疾病(如陰道萎縮)，本發(fā)明組合物的給藥在不確定的一段時間(例如生命的有規(guī)律間隔)內可以是基本上連續(xù)的?；蛘?，可以在預選的時間段連續(xù)給藥或以一系列間隔性劑量(spaced doses)給藥本發(fā)明的組合物。通常包括局部給藥。通過以適合的濃度將活性成分組合來制備所述組合物?？梢匀芜x地加入本領域技術人員選擇的其它活性劑或非活性劑。單位劑量中包含的給定活性劑的絕對重量可以大不相同。通常通過以下方法制備單次劑量形式將所述小丸填充入硬明膠或HPMC膠囊中、 將所述小丸壓制成片劑或者將所述小丸填充入適于陰道給藥的適合的給藥設備中?？梢砸晕锲?article)或載體(例如陰道插入物)的形式，或者通過注射器狀或活塞式施藥器(applicator)、片劑、栓劑、陰道栓劑、散劑/滑石或其它固體、溶液劑、液體、 噴霧劑、氣霧劑、沖洗器(douche)、軟膏劑、衛(wèi)生棉塞(tampon)、泡沫劑、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、微膠囊劑、陰道海綿、陰道環(huán)、控制釋放制劑、持續(xù)釋放制劑或生物粘附凝膠劑的方式給藥本發(fā)明的組合物。不論是用于本文描述的病癥還是其它病癥，所述活性成分可以與其它治療劑聯(lián)合使用，所述治療劑例如抗真菌劑、抗病毒劑、抗微生物劑、鎮(zhèn)痛劑、抗炎劑、維生素(如維生素 B、C 或 E)、蘆薈(aloe vera)等。用于制備所述結晶脫支淀粉酶抗性淀粉的淀粉包括所有源自任何天然來源的淀粉，其中任意一種均可適用于本文中。本文中使用的天然淀粉是在自然界中發(fā)現(xiàn)的淀粉。同樣適合的還有源自植物的淀粉，所述植物是通過標準培植技術(包括雜交、轉移、倒位、轉化或任意其它基因或染色體工程的方法以包括其變種)得到的。此外，源自從具有以上基因組成的人工突變種和變種生長的植物的淀粉同樣適合于本文，所述植物可以通過已知的誘變育種的標準方法進行生產(chǎn)。淀粉的典型來源是谷物、塊莖、根、豆類和水果。天然來源可以是各種玉米(玉蜀黍)、豌豆、馬鈴薯、番薯、香蕉、大麥、小麥、大米、燕麥、西米、莧屬植物、木薯(樹薯)、竹芋、 美人蕉(carma)和高粱，及其低直鏈淀粉和高直鏈淀粉的變種。在一實施方案中，所述高直鏈淀粉包含干燥淀粉重量的至少70%的直鏈淀粉，在另一實施方案中包含至少80%的直鏈淀粉，而在又一實施方案中包含至少90%的直鏈淀粉。在一適合的實施方案中，所述淀粉是含有直鏈淀粉的淀粉，而在另一實施方案中，所述淀粉是含有至少70重量％的直鏈淀粉的高直鏈淀粉?？梢詫⒃系矸鄯稚⒃谒疂{體中，并在足夠的溫度和壓力下加熱以實現(xiàn)糊化。盡管可以通過本領域已知的任何方法實現(xiàn)糊化，但優(yōu)選的方法是迫使淀粉漿通過噴射式煮漿鍋(jet cooker)。噴射式煮漿鍋是工業(yè)中熟知的，并且由熟化腔(cooking chamber)構成， 在所述熟化腔中，所述淀粉漿在升高的溫度下與流通蒸汽接觸。在一實施方案中，通過顆粒狀結構的完全崩解來直觀地確定糊化的完成。糊化過程完全或部分地破壞原淀粉顆粒中的淀粉分子之間的締合(associative bonding) 0其通過使脫支酶更容易達到淀粉分子來制備用于脫支的淀粉分子，得到更均勻脫支的淀粉分子。淀粉糊化后，可以通過將淀粉的固體含量調節(jié)至最高可能的固體水平(以保持低的含水量并有助于隨后的淀粉的干燥)來使其準備用于酶脫支。如果通過充分混合加工淀粉，則可以使用更高固體含量的淀粉體系以更均勻地混合酶和淀粉?？梢允褂帽绢I域已知的其它制備酶脫支的方法。例如，如果使用能夠作用于顆粒狀淀粉的酶，則糊化并非必需的。另一實例是使用在美國專利第6，054，302號中公開的高固體單相方法。又一實例是使用固定在固體載體上的酶?？梢哉{節(jié)淀粉的溫度和pH以提供最佳的酶活性。這些參數(shù)會取決于所用的酶的類型和來源、酶濃度、底物濃度和抑制劑的存在與否而變化。任何脫支酶(或這樣的酶的混合物)均適用于本申請。可用于本發(fā)明的酶包括但不限于內-α-1，6-葡聚糖水解酶，例如支鏈淀粉酶、異淀粉酶或任意其它可以斷裂淀粉分子的1，6-鍵的內酶。在一實施方案中，所述酶不僅斷裂淀粉的1，6-鍵，還基本上不斷裂1， 4-鍵。在一實施方案中，所用的酶是支鏈淀粉酶。在另一實施方案中，所用的酶是異淀粉酶。使用本領域已知的技術進行淀粉基質的酶解。酶的用量取決于所述酶(即類型、 來源和活性)、所用的基質材料以及水解所需的量。在一實施方案中，使用淀粉重量的約 0. 01%至約1. 0%的量的酶，而在另一實施方案中使用淀粉重量的約0. 01%至0. 3%的量的酶。酶活性的最佳參數(shù)會取決于所用的酶而變化。酶的降解率取決于本領域已知的因素，包括所用酶的類型、酶濃度、底物濃度、PH、溫度、抑制劑的存在與否以及改性的程度和類型?？梢哉{節(jié)這些參數(shù)以優(yōu)化淀粉基質的消化速率。在一實施方案中，所用的酶是支鏈淀粉酶或支鏈淀粉6-葡聚糖水解酶，其為從一種芽孢桿菌(Bacillus)中得到的耐熱酶。在側鏈中存在至少兩個葡萄糖單元的情況下，支
9鏈淀粉酶會催化支鏈淀粉中的α-1，6鍵的水解。在ρΗ 5.0下，在通過芽孢桿菌支鏈淀粉酶進行酶脫支期間用于淀粉水分散的溫度為25-75°C。如果需要更短的處理時間，則最佳溫度范圍應當在這一范圍的上部，即60-75°C (或者甚至更高，如果在更高的溫度下所述脫支酶是熱穩(wěn)定的)，或者可以使用更高的酶濃度。如酶反應的其它參數(shù)，優(yōu)選的和最佳的溫度范圍會隨其它影響酶活性的參數(shù)(例如底物濃度和PH)的改變而變化，并且這些溫度范圍可以由本領域技術人員確定?？梢约尤刖彌_劑(如乙酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽或其它弱酸鹽)以確保在整個脫支過程中PH會在最佳水平上。酶和底物的最佳濃度受到酶活性的水平支配，所述酶活性會取決于酶的來源、酶的供應商以及商購批次中提供的酶的濃度而變化?？梢岳^續(xù)酶處理直到發(fā)生期望量的脫支，并且在一實施方案中，直到發(fā)生基本上完全的脫支；也就是說，使用該特定的酶和其它參數(shù)不會發(fā)生顯著的額外的脫支。如果需要，可以通過任何本領域已知的任意方法測量脫支的進程，以測量淀粉分子的酶脫支程度。 繼續(xù)該酶反應直至淀粉完全脫支。一般而言，該酶反應會用去約1小時至約M小時，特別是約4小時至約12小時。反應時間取決于所用淀粉的類型、所用酶的量以及固體百分比、 PH和溫度的反應參數(shù)。可以通過本領域公知的方法測量由α -1,6-葡聚糖水解酶活性而釋放的還原基團的濃度來監(jiān)測和確定水解的量?？梢允褂闷渌夹g(例如監(jiān)測粘度變化、碘反應或分子量變化)來確定反應終點。當?shù)矸弁耆撝r，所監(jiān)測的測量結果不會繼續(xù)變化。通常，當至少約95重量％，更優(yōu)選至少約98重量％，最優(yōu)選至少約99重量％的淀粉已被脫支，則該淀粉是完全脫支的。脫支淀粉通常具有14-25個葡萄糖單元的平均鏈長以及少于約0.2%、 特別是少于約0.1%的a-l，6-D-糖苷鍵(連接)。增加的脫支通常會導致更高結晶度的淀粉產(chǎn)物。完成期望的淀粉脫支的量之后，例如通過ρΗ或熱滅活所述酶。例如在高于約70°C 的溫度下快速滅活芽孢桿菌支鏈淀粉酶；因此可以通過將淀粉分散體的溫度提高到至少 75°C持續(xù)約15分鐘來方便地終止使用支鏈淀粉酶的反應?；蛘?，可以通過調節(jié)淀粉分散體的PH至低于3. 0并將該ρΗ約保持三十分鐘來滅活所述酶。在脫支和酶滅活后，通過本領域已知的方法(例如通過回凝)使所述淀粉結晶。其可以通過本領域已知的任何方法實現(xiàn)，并通常通過使淀粉靜置來實現(xiàn)，并且在一實施方案中，通過在低于室溫的溫度(例如在冰箱溫度)下使淀粉靜置來實現(xiàn)。可以使用本領域已知的方法使所述淀粉復原，特別是通過擠出、過濾、離心或干燥(包括噴霧干燥、冷凍干燥、快速干燥或風干)，更特別是通過過濾或快速干燥，并且在一具體實施方案中通過擠出或快速干燥使淀粉復原?？梢愿稍镏敛糠值某潭?例如干燥至 60% -80%固體)，然后進一步干燥所得的產(chǎn)物?；蛘?，可以將所述淀粉干燥至100%固體， 通常至水分是干燥淀粉的10-15重量％。重要的是通常通過控制回凝和干燥來控制該結晶化，以獲得對于本發(fā)明重要的必需程度的結晶度。更重要的是干燥過程和其它的結晶后過程基本上不破壞晶體?？梢允褂帽绢I域已知的方法調節(jié)干燥粉末的粒度，所述方法包括但不限于團聚。 可以通過本領域已知的方法在制備過程中控制干燥粉末的粒度，以得到平均粒度為(在一實施方案中)至少25微米且不超過約90微米。任選地，可以調節(jié)水分含量以改進流動和壓縮(compaction)。可以使用本領域已知的方法(例如通過控制回凝和干燥)控制結晶化，以得到所期望程度的結晶度。所述淀粉必須至少是部分結晶的，以在滾圓過程中起作用。在另一實施方案中，通過向淀粉分散體中加入無機鹽并將該混合物在50-100°C下溫育來分離該淀粉產(chǎn)物。所述鹽可以是任何已知的鹽，其不干擾淀粉的回凝，并且會起作用以提取糊化中的水，允許線性淀粉分子的締合。適合的鹽包括但不限于硫酸鈉、硫酸銨或硫酸鎂、和氯化鈉。在一實施方案中，以最低為固體含量的10%向滅活的淀粉漿中加入所述
Τττ . ο還可以轉化所述淀粉，其包括但不限于通過氧化、酸性水解和酶解制備的流動性淀粉或低粘度變性淀粉。這些過程是本領域公知的，并且可以在脫支之前或之后進行?？梢栽诿附庵盎蛑筮M一步改性所述淀粉。這樣的改性可以是物理改性、酶改性或化學改性。物理改性包括剪切或熱抑制，例如通過在美國專利第5，725，676號中記載的方法?；瘜W改性包括但不限于交聯(lián)、乙?；陀袡C酯化、羥烷基化、磷酸化和無機酯化、 陰離子改性、陽離子改性、非離子改性和兩性離子改性以及丁二酸化(succination)。這樣的改件是本領域已知的，例如在Modified Starches properties and Uses,Ed. ffurzburg, CRC Press, Inc.，F(xiàn)lorida(1986)中所記載的?？梢酝ㄟ^本領域已知的任何方法純化任何具有適用于本文的性質的淀粉基質，以從淀粉中除去多糖固有的或在加工中產(chǎn)生的異味和顏色。在本領域中公開了用于處理淀粉的適合的純化方法，其包括但不限于堿洗技術。這樣的純化方法也用于脫支淀粉。如果需要純化脫支淀粉組合物，可以通過透析、過濾、離心或本領域已知的任何其它方法除去反應雜質和副產(chǎn)物，以分離和濃縮淀粉組合物。例如，可以使用本領域已知的方法洗滌降解的淀粉以除去可溶的低分子量組分(例如寡糖)，以得到更高結晶度的淀粉。在一實施方案中，分離窄范圍的分子量并使其結晶以得到更高結晶度的淀粉。通常根據(jù)所得溶液意圖的最終用途將其調節(jié)至期望的pH。一般而言，使用本領域已知的技術將PH調節(jié)至約5. 0至約7. 5，并且在一實施方案中調節(jié)至約6. 0至約7. 0。此外，可以將從淀粉分散體中析出的任何短鏈直鏈淀粉再分散或除去。本文所述的結晶脫支淀粉獨特地用作藥學賦形劑用于擠出-滾圓中，所述擠出-滾圓過程通常包含以下步驟a)將一種或多種脫支淀粉以及任選存在的其它賦形劑和/或一種或多種活性劑混合以得到干燥粉末形式的均勻混合物，向所述混合物中加入適量的液體以得到濕潤的可塑性變形的團塊；b)通過多孔篩擠出步驟a)中得到的混合物以得到具有期望長度和直徑的園柱狀擠出物；c)將所述擠出物滾圓以得到球狀小丸形式的產(chǎn)物；d)將所述小丸干燥；e)任選地在所述小丸的表面上沉積至少一種活性劑；以及f)任選地將所述小丸包衣。
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所述淀粉可以用作唯一的賦形劑，或者可以與微晶纖維素和/或其它纖維素衍生物聯(lián)合使用。在一實施方案中，所述脫支淀粉的用量為基于干燥的可塑性變形團塊重量的 10-100%，在另一實施方案中為25-95%，并且在又一實施方案中為60-90%。在另一實施方案中，所述脫支淀粉用作首要賦形劑(超過賦形劑重量的50%)并與粘合劑聯(lián)合使用，所述粘合劑以基于干燥的可塑性變形團塊重量的至多8%的量存在。在一實施方案中，以至多約25%的量，在另一實施方案中以至多約15%的量，并且在另一實施方案中以至多約8%的量向制劑中加入粘合劑，以有助于所述材料承受滾圓過程中的摩擦力并得到更大的小丸尺寸，其中所有百分比均基于干燥的可塑性變形團塊的重量。在一實施方案中，所述粘合劑以所述可塑性變形物質的干重的4-8%的量存在。粘合劑包括那些本領域通常已知的粘合劑，并且在一實施方案中選自羥丙基甲基纖維素、滾筒干燥的蠟質玉米淀粉、羥丙基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮，并且在另一實施方案中選自羥丙基甲基纖維素和滾筒干燥的蠟質玉米淀粉。任選地，可以加入增塑劑以改善小丸的表面性質，并且在一實施方案中，增塑劑的添加量為基于干燥的可塑性變形的團塊重量的至多30%，在一實施方案中為至多25%，并且在另一實施方案中為至多15%。在本發(fā)明的一方面，所述增塑劑是多元醇，并且在另一方面是山梨醇。為了形成供擠出的濕潤的團塊而加入的液體可以包括任何能夠濕潤粉末混合物的藥學上常用的液體物質或液體混合物(溶液或乳液)，例如水、具有不同PH的水溶液、藥學上常用的有機溶劑(例如醇、氯化溶劑和油)。在一實施方案中，所述液體是水?？梢允褂帽绢I域已知的任何設備制備該濕潤的團塊，所述設備包括但不限于行星式混合器、高剪切混合器、單葉片混合器或連續(xù)造粒機。以任意期望的量加入所述液體，所述量通常為基于可塑性變形的團塊濕重的 20-55 %，并且更典型地為30-45 %。在本發(fā)明的一方面，可以將活性成分和/或賦形劑在這樣的液體中溶解、分散和/ 或乳化。通過多孔篩擠出該濕潤的團塊以產(chǎn)生擠出物(圓柱狀細絲)。所述篩的孔決定擠出物的直徑，并且在一實施方案中，所述篩的孔為約0. 2mm至3mm，并且在另一實施方案中為約0. 5mm至約2mm?？梢允褂脝温輻U、雙螺桿、“篩和筐(sieve and basket) ”型、“輥式擠出機”、““柱塞式擠出機(ram extruder) ”的擠出機或者任何其它藥學上可接受的工具進行擠出，以制備擠出物。在本發(fā)明的一實施方案中，可以使用雙螺桿同軸擠出機。在本發(fā)明的一方面，可以將擠出物在滾圓前再擠出，以得到更高稠化水平的擠出物。然后將通過擠出得到的擠出物滾圓。滾圓裝置由具有水平旋轉板的空心圓筒構成。將該擠出物破碎為短節(jié)，所述短節(jié)在旋轉板的上表面被轉化為小丸，并且在本發(fā)明的一方面，以約200rpm至約2，OOOrpm的速度轉化為小丸?？梢砸匀魏嗡帉W上可接受的方式干燥小丸，例如在室溫下干燥，并且可以以任何本領域已知的裝置完成干燥，所述裝置包括但不限于烘箱、流化床或微波爐。使用脫支淀粉得到高于80%的產(chǎn)率，并且在一實施方案中高于90%。產(chǎn)率意圖指得到可用的小丸的擠出組合物的百分比，所述可用的小丸是基本上球形的固體顆粒，其直徑為約100微米至約3毫米。在一實施方案中，所述小丸的直徑為約0. 70毫米至約1. 40 毫米?？梢酝ㄟ^本領域已知的技術(例如過篩)從得到的小丸中除去不具有期望大小的細粉(fines)和小丸。小丸通常具有約1至1. 3的長寬比，并且具有低于2%，更典型地低于0. 5%的小丸脆性。小丸的長寬比指小丸的最大直徑和最小直徑之比。脆性指小丸在處理過程中剝落形成粉末的傾向?？梢灾苯邮褂盟鲂⊥瑁蛘邔⑵浒?。在一實施方案中，使用活性劑包衣，在小丸內有活性劑的情況下，用于包衣的活性劑可以與小丸內的活性劑相同或不同。在另一實施方案中，為了功能性目的和鑒定目的將小丸包衣，所述目的包括但不限于獲得控制釋放效果、改善保質期。任選的包衣可以包含活性劑和至少一種功能性成分。可以通過在藥學領域中常用的技術(包括但不限于噴霧干燥和包衣)將所述活性劑分布在小丸內部和/或將它們沉積在小丸的表面。在活性劑分布在微粒內部的情況中，該活性劑通常為微粒重量的約0. 至約 95%?？梢韵蛩鏊幬飫┬椭屑尤氡绢I域已知的其它藥學賦形劑，以賦予該制劑令人滿意的加工、崩解或其它特性。這樣的賦形劑包括但不限于流動增強劑、表面活性劑、潤滑劑和助流劑、崩解劑和著色劑。這些賦形劑是本領域公知的，并且其僅受相容性和期望特性的限制。潤滑劑和助流劑包括滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、山崳酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、礦物油、聚乙二醇、硬脂酰醇富馬酸鈉、硬脂酸、植物油、硬脂酸鋅和二氧化硅。適用于本發(fā)明的崩解劑包括淀粉、藻膠、樹膠、交聯(lián)羧甲纖維素(croscarmelose)、 交聚維酮、淀粉羥乙酸鈉、十二烷基硫酸鈉、聚克利林鉀和甲基纖維素。如果期望的最終產(chǎn)物不是藥物劑型，則可以存在那些領域已知的其它添加劑。應當理解，可以使用本領域已知的其它涉及高剪切的造粒方法以形成小丸，所述方法包括流化床和旋轉造粒(rotogranulation)、離心造粒機或高剪切造粒。
實施例提供以下實施例以進一步說明和解釋本發(fā)明，而不應在任何方面認為這些實施例是限制性的。所用的所有的百分比均基于重量/重量。實施例1制備樣品A、B和C，其分別包含50%的甲硝唑、25%的硝酸咪康唑和20%的醋酸甲羥孕酮(medroxyprogesteronacetate)，且具有表1中所示的組成。組合物中還含有視需要添加的量的水。表權利要求
1.陰道用組合物，其包含小丸，所述小丸包含脫支淀粉和治療劑。
2.如權利要求1所述的組合物，其為陰道栓劑、片劑或膠囊劑的形式。
3.如權利要求1所述的組合物，其中所述小丸是通過擠出/滾圓制備的。
4.如權利要求1所述的組合物，其中所述治療劑是藥理學活性的藥劑。
5.如權利要求3所述的組合物，其中在所述小丸的制備過程中將所述治療劑與所述脫支淀粉混合。
6.如權利要求1所述的組合物，其中所述治療劑沉積在所述小丸的表面上。
7.如權利要求1所述的組合物，其中使用高直鏈淀粉制備所述脫支淀粉。
8.如權利要求1所述的組合物，其中使用支鏈淀粉酶制備所述脫支淀粉。
9.在患者中治療或預防病癥的方法，其包括向患者給藥組合物，所述組合物包含小丸， 所述小丸包含脫支淀粉和治療劑，其中所述小丸是陰道給藥的。
10.如權利要求9所述的方法，其為陰道栓劑、片劑或膠囊劑的形式。
11.如權利要求9所述的方法，其中所述小丸是通過擠出/滾圓制備的。
12.如權利要求9所述的方法，其中所述治療劑是藥理學活性的藥劑。
13.如權利要求11所述的方法，其中在所述小丸的制備過程中將所述治療劑與所述脫支淀粉混合。
14.如權利要求9所述的方法，其中所述治療劑沉積在所述小丸的表面上。
15.如權利要求9所述的方法，其中所述病癥是陰道病癥。
16.如權利要求12所述的方法，其中所述藥劑是抗真菌劑。
17.如權利要求12所述的方法，其中所述藥劑是抗生素。
18.如權利要求12所述的方法，其中所述藥劑是抗炎劑。
19.如權利要求9所述的方法，其中所述小丸包含兩種或更多種的治療劑。
20.如權利要求19所述的方法，其中所述小丸包含多種不相容的藥物。
21.如權利要求19所述的方法，其中所述小丸包含多種具有不同釋放曲線的藥物。
全文摘要
陰道用組合物，其包含由脫支淀粉制得的小丸?？梢酝ㄟ^擠出/滾圓方便地制備小丸。
文檔編號A61K9/16GK102202648SQ200980142499
公開日2011年9月28日 申請日期2009年10月22日 優(yōu)先權日2008年10月23日
發(fā)明者C·韋爾韋特, J·P·雷蒙, P·福爾曼 申請人:漢高公司