專利名稱：應(yīng)用整聯(lián)蛋白配體治療癌癥的新療法和藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療腫瘤和腫瘤轉(zhuǎn)移的特別治療形式，其包括施用整聯(lián)蛋白配體和癌癥共治療劑或者其它癌癥共治療形式，該癌癥共治療劑或者其它癌癥共治療形式當(dāng)與所述整聯(lián)蛋白配體一起施用時(shí)，具有相加效應(yīng)或者協(xié)同效應(yīng)，該癌癥共治療劑或者其它癌癥共治療形式例如是化學(xué)治療劑、免疫治療劑(包括抗體)、放射免疫綴合物和免疫細(xì)胞因子和/或放射治療，優(yōu)選以時(shí)控方式施用。該治療將導(dǎo)致每種單獨(dú)治療對(duì)腫瘤細(xì)胞和腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞增殖的抑制作用得到協(xié)同的潛在加強(qiáng)，從而產(chǎn)生比單獨(dú)、一起或者在非本發(fā)明治療方案的其它治療方案中施用各個(gè)組分時(shí)更有效的治療。發(fā)明背景已知血管內(nèi)皮細(xì)胞包含至少三種RGD依賴性整聯(lián)蛋白，包括玻連蛋白受體α ν β 3 或α νβ5以及膠原蛋白I型和IV型受體Civ^1和α 、層粘連蛋白受體06^和Ci3^1 以及纖連蛋白受體α 5 β工(Davis等人，1993，J. Cell. Biochem. 51，206)。已知平滑肌細(xì)胞包含至少六種RGD依賴性整聯(lián)蛋白，包括α ν β 3和α ν β 5。應(yīng)用對(duì)多種整聯(lián)蛋白α或β亞基具有免疫特異性的單克隆抗體進(jìn)行體外細(xì)胞黏著抑制，提示在多種細(xì)胞類型、包括微血管內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞黏著過(guò)程中涉及玻連蛋白受體 α νβ 3 (Davis 等人，1993，J. Cell. Biol. 51，206)。整聯(lián)蛋白是一類細(xì)胞受體，已知該受體結(jié)合胞外基質(zhì)蛋白并且介導(dǎo)細(xì)胞-胞外基質(zhì)和細(xì)胞-細(xì)胞相互作用(通常稱為細(xì)胞黏著事件)。整聯(lián)蛋白受體構(gòu)成一個(gè)具有相同結(jié)構(gòu)特征的蛋白質(zhì)家族，該結(jié)構(gòu)特征是由α和β亞基形成的非共價(jià)結(jié)合的異二聚體糖蛋白復(fù)合物。目前已知玻連蛋白受體(以其優(yōu)選結(jié)合玻連蛋白的最初特征命名)指四種不同的整聯(lián)蛋白，命名為aj^aj^ajjn ανβ8。α ν β工結(jié)合纖連蛋白和玻連蛋白。ανβ3結(jié)合大量的配體，包括血纖蛋白、凝血因子I、層粘連蛋白、血小板反應(yīng)蛋白、玻連蛋白和馮維勒布蘭德因子(von Wi llebrand's factor)。α ν β 5結(jié)合玻連蛋白。顯然存在具有不同生物學(xué)功能的不同整聯(lián)蛋白，和具有相同的生物學(xué)特異性和功能的不同整聯(lián)蛋白和亞基。對(duì)于許多整聯(lián)蛋白，配體中一個(gè)重要的識(shí)別位點(diǎn)是Arg-Gly-Asp(RGD)三肽序列。發(fā)現(xiàn)R⑶存在于所有的上述玻連蛋白受體整聯(lián)蛋白的配體中。已經(jīng)鑒定了 ανβ3對(duì)R⑶進(jìn)行識(shí)別的分子基礎(chǔ)(Xiong等人，2001)。RGD識(shí)別位點(diǎn)可以通過(guò)含有RGD序列的線性和環(huán)狀(多)肽模擬。 已知這樣的RGD肽分別是整聯(lián)蛋白功能的抑制劑或拮抗劑。然而值得一提的是，取決于RGD 肽的序列和結(jié)構(gòu)，抑制的特異性可以被改變以靶向特別的整聯(lián)蛋白。多種具有不同整聯(lián)蛋白特異性的RGD多肽已經(jīng)被描述，例如Cheresh等人，1989,Cell 58,945,Aumailley等人， 1991，F(xiàn)EBS Letts. 291，50，以及大量專利申請(qǐng)和專利(例如US專利4，517，686,4, 578，079、 4，589，881、4，614，517、4，661，111、4，792，525、EP 0 770 622)。新血管的生成或血管發(fā)生在惡性疾病的發(fā)展中發(fā)揮重要的作用，并且其已經(jīng)引起了開發(fā)抑制血管發(fā)生的活性劑的極大興趣。然而，盡管在研究、臨床試驗(yàn)和市場(chǎng)上存在多種應(yīng)用可能的血管發(fā)生抑制劑的組合治療，但是這些治療的結(jié)果不夠有成效。因此，本領(lǐng)域仍然存在開發(fā)進(jìn)一步的組合的需要，該組合可以顯示出增加的療效和降低的副作用。目前已知腫瘤的維管結(jié)構(gòu)不同于健康組織的維管結(jié)構(gòu)。該維管結(jié)構(gòu)是腫瘤的特征并且不同于健康組織的穩(wěn)定、休眠的維管結(jié)構(gòu)。其特征經(jīng)常是α-ν-整聯(lián)蛋白系列的特別細(xì)胞黏著分子(特別是ανβ3和ανβ5)的增加的表達(dá)和致敏(priming)。激活后，這些整聯(lián)蛋白增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)驅(qū)動(dòng)血管發(fā)生的生長(zhǎng)因子的響應(yīng)，該生長(zhǎng)因子例如是VEGFA和FGF2 VEGFA最初被命名為血管通透性因子，并且其通過(guò)SRC激酶途徑起增加局部血管通透性的作用。VEGRF2當(dāng)被激活時(shí)增加α νβ3整聯(lián)蛋白的活性。進(jìn)一步的是，實(shí)體瘤取決于來(lái)自宿主的誘導(dǎo)的和原生的(cooped)維管結(jié)構(gòu)而發(fā)育。該維管結(jié)構(gòu)具有不尋常的分子特性，該特性使得其區(qū)別于正常的宿主維管結(jié)構(gòu)該維管結(jié)構(gòu)傾向于在腫瘤衍生因子(例如VEGF，F(xiàn)GF和其它)的影響下被活化，即通過(guò)細(xì)胞周期進(jìn)行發(fā)展，并且表達(dá)內(nèi)皮激活標(biāo)記(例如ICAM、VCAM)和處于感受配體的活性狀態(tài)的α-V-系列整聯(lián)蛋白(例如ανβ3和ανβ5)。該維管結(jié)構(gòu)具有缺陷的細(xì)胞外基質(zhì)，并且被經(jīng)典地描述為滲漏性的。值得注意的是由于腫瘤維管結(jié)構(gòu)的異常性質(zhì)，腫瘤經(jīng)常抵抗通過(guò)血流全身性施用的治療。轉(zhuǎn)移過(guò)程是個(gè)多步驟的事件并且代表癌癥最可怕的方面。診斷時(shí)，癌癥時(shí)常處于其自然進(jìn)程的非常晚期階段，并且轉(zhuǎn)移是通常事件。事實(shí)上，在臨床診斷時(shí)，約30%的患者具有可檢測(cè)的轉(zhuǎn)移，并且進(jìn)一步的30%的患者具有隱藏的轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移可以被播散并且它們可以同時(shí)侵?jǐn)_不同的器官或者局限于特定的器官。在局部疾病的情況下，外科手術(shù)是治療的選擇，但是復(fù)發(fā)和預(yù)后取決于許多條件，例如可切除性、患者臨床狀況和轉(zhuǎn)移的數(shù)目。切除之后，經(jīng)常會(huì)復(fù)發(fā)，表明在診斷的時(shí)候已存在微小轉(zhuǎn)移灶。全身性化學(xué)治療是理想的設(shè)置，但僅有極少的患者可以通過(guò)該方法被治愈，并且大多數(shù)的全身性化學(xué)治療以失敗而告終。許多生理屏障和藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)有降低其療效的作用。肝、肺和淋巴結(jié)是過(guò)濾器官并且因此容易被轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移的差的化學(xué)敏感性，特別是那些結(jié)腸直腸來(lái)源的轉(zhuǎn)移，迫使許多研究者應(yīng)用增加處理時(shí)間和藥物濃度的方法。降低或者限制針對(duì)這個(gè)重要并且脆弱的器官的副作用的需求導(dǎo)致開發(fā)出抗腫瘤劑的肝分離灌注
(K. R. Aigner, Isolated liver perfusion( ^ ^ ) ,Morris DL,McArdle CS, Onik GM ISHepatic Metastases. Oxford :Butterworth Heinemarm，1996. 101—107)。自從1981年，修飾和技術(shù)改進(jìn)已經(jīng)不斷地被引入。肝轉(zhuǎn)移可以是不同來(lái)源的并且其化學(xué)敏感性可以根據(jù)組織學(xué)類型和其在熱存在下的響應(yīng)而不同。對(duì)于開發(fā)全身性治療癌癥、特別是癌轉(zhuǎn)移的新治療策略，在本領(lǐng)域仍然存在不斷增長(zhǎng)的需求。因此，本發(fā)明的目的是開發(fā)這種新的策略。其應(yīng)當(dāng)適用于全身性治療，并且其應(yīng)當(dāng)降低所用癌癥治療劑的劑量和/或增加其效力。進(jìn)一步目的是使腫瘤維管結(jié)構(gòu)正?；栽黾尤硇灾委焺┫蚰[瘤的遞送，即使腫瘤的維管結(jié)構(gòu)恢復(fù)非腫瘤組織的維管結(jié)構(gòu)的功能。因此，本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的目的是給癌癥患者提供更有效的、可以被更好地耐受的治療，從而導(dǎo)致增加的無(wú)進(jìn)展存活期(progression-free survival, PFS)，QOL和增加的存活中值。附圖簡(jiǎn)述

圖1顯示大鼠同位成膠質(zhì)細(xì)胞瘤模型的放射治療、西侖吉肽日程試驗(yàn)(scheduling experiments)的結(jié)果。該結(jié)果也在表1中顯示。圖2顯示成膠質(zhì)細(xì)胞瘤(GBM)的臨床研究結(jié)果。該結(jié)果也在實(shí)施例3中顯示。發(fā)明概述本發(fā)明首次描述了基于新的腫瘤治療概念的新藥物治療，即在應(yīng)用癌癥共治療劑之前給個(gè)體施用治療有效量的整聯(lián)蛋白配體。令人驚訝地發(fā)現(xiàn)通過(guò)全身性施用如下定義的整聯(lián)蛋白配體可以將腫瘤維管結(jié)構(gòu)的功能正常化。這類整聯(lián)蛋白功能的抑制劑(在本發(fā)明中也稱為整聯(lián)蛋白配體)增加了進(jìn)入腫瘤的細(xì)胞毒劑和其它癌癥共治療劑的量。另外，已經(jīng)證明該整聯(lián)蛋白配體可以增加全身性免疫細(xì)胞因子治療之后進(jìn)入腫瘤的白細(xì)胞數(shù)目，并且可以直接提高在抗腫瘤抗體治療中進(jìn)入腫瘤區(qū)室的抗體的量，或者增加與抗腫瘤疫苗的接觸。盡管目前還不清楚，但存在這種可能性，即腫瘤維管結(jié)構(gòu)的這種功能正?；梢詫?dǎo)致腫瘤內(nèi)的更高的氧濃度，并且使得氧依賴性治療(例如體外放射治療(external beam radiotherapy))變得更加有效。本發(fā)明的“功能正常化試劑”經(jīng)驗(yàn)性地定義為靶向腫瘤區(qū)室中的α-ν-整聯(lián)蛋白的試劑，其增加全身性腫瘤治療或者全身性治療的特定生物學(xué)指示物在腫瘤中的水平。增加的局部治療可以克服腫瘤的抵抗性機(jī)制，并且增加治療指數(shù)。例如，全身性治療可以是經(jīng)典的化學(xué)治療劑、免疫細(xì)胞因子、免疫毒素或放射免疫治療等等。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及組合物，該組合物包含作為共治療劑的治療活性化合物(優(yōu)選選自細(xì)胞毒劑、化學(xué)治療劑和免疫毒劑)和根據(jù)情況而定的其它藥理學(xué)活性化合物(其可以增強(qiáng)所述活性劑的療效或者降低所述活性劑的副作用)。因此，在相同的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及藥物組合物，該藥物組合物包含整聯(lián)蛋白配體，優(yōu)選ανβ3，ανβ5，ανβ6和/或α ν β 8整聯(lián)蛋白受體配體中的任何一種，優(yōu)選α ν β 3 和α ν β 5整聯(lián)蛋白受體配體，更優(yōu)選含有RGD的線性肽或者環(huán)肽，甚至更優(yōu)選含有RGD的整聯(lián)蛋白抑制劑，最優(yōu)選環(huán)肽環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMe-Val)。根據(jù)本發(fā)明，治療活性組合物也可以通過(guò)藥盒的方式提供，該藥盒包含具有一種或多種所述整聯(lián)蛋白配體的包裝，和在單獨(dú)包裝中或者在隔開的容器中的一種或多種細(xì)胞毒劑和/或化學(xué)治療劑和/或免疫毒劑。應(yīng)用這些組合進(jìn)行的治療可以任選地包括應(yīng)用放射加上或不加上進(jìn)一步的如上所述共治療劑的治療。本發(fā)明還涉及新的治療形式，其包括在放射治療之前施用整聯(lián)蛋白配體。在此包括在放射治療之前施用整聯(lián)蛋白配體的新治療形式中，一個(gè)優(yōu)選的特征是整聯(lián)蛋白配體在進(jìn)一步的癌癥共治療劑之前施用。在上下文中，根據(jù)本發(fā)明，輻射或放射治療應(yīng)理解為癌癥共治療劑。通常，所述之前應(yīng)用發(fā)生在應(yīng)用進(jìn)一步的癌癥共治療劑之前1至8小時(shí)(h)、優(yōu)選 1至證并且更優(yōu)選1至池。甚至更優(yōu)選的是，該之前應(yīng)用發(fā)生在應(yīng)用進(jìn)一步的癌癥共治療劑之前2至8小時(shí)(h)、優(yōu)選2至他并且更優(yōu)選2至4h，例如在應(yīng)用進(jìn)一步的癌癥共治療劑之前1至池、2至池、3至他、2至證或3至幾。就本發(fā)明而言，該之前應(yīng)用或施用也稱為“時(shí)控施用”或“時(shí)控應(yīng)用”。如在本申請(qǐng)中獲得的數(shù)據(jù)所證明的，本發(fā)明的效果可以在非人類動(dòng)物中獲得，特別在大鼠中獲得，只要該之前應(yīng)用優(yōu)選發(fā)生在應(yīng)用進(jìn)一步的癌癥共治療劑之前1至8小時(shí)(h)、優(yōu)選1至證并且更優(yōu)選1至池；以及甚至更優(yōu)選該之前應(yīng)用發(fā)生在應(yīng)用進(jìn)一步的癌癥共治療劑之前2至8小時(shí)(h)、優(yōu)選2至他并且更優(yōu)選2至4h，例如在應(yīng)用進(jìn)一步的癌癥共治療劑之前1至池、2至池、3至他、2至證或3至幾。就本發(fā)明而言，該之前應(yīng)用或施用也稱為“時(shí)控施用”或“時(shí)控應(yīng)用”。然而，來(lái)自用人的試驗(yàn)的數(shù)據(jù)優(yōu)選表明上/下文描述和討論的“之前應(yīng)用”的時(shí)間可以被延遲或者放大1至4倍并且特別是2至4倍。非人動(dòng)物、特別是嚙齒類動(dòng)物(例如大鼠)和人之間的這種在響應(yīng)或者響應(yīng)時(shí)間上的差異是本領(lǐng)域已知的并且已被廣泛地討論。 盡管申請(qǐng)人不希望受理論的局限，但他認(rèn)為這種差異至少部分歸因于不同物種的差異藥物動(dòng)力學(xué)行為，這反映為在不同種類的動(dòng)物中的差異半衰期(t1/2)。例如，對(duì)于化合物、例如環(huán)肽，其在大鼠中的半衰期的范圍通常是10-30分鐘，而相同化合物在人中的半衰期是2至6 小時(shí)并且特別是3至4小時(shí)。因此，本申請(qǐng)的一個(gè)主題是上/下文描述的治療方法和/或制備方法，其中之前應(yīng)用優(yōu)選發(fā)生在應(yīng)用進(jìn)一步的癌癥共治療劑之前1至32小時(shí)(h)、優(yōu)選2至32h、更優(yōu)選2至 Mh、甚至更優(yōu)選4至Mh、甚至更優(yōu)選6至20h并且特別是6至16h ；或者作為選擇，該之前應(yīng)用優(yōu)選發(fā)生在應(yīng)用進(jìn)一步的癌癥共治療劑之前6至32小時(shí)(h)、優(yōu)選10至24h并且更優(yōu)選12至20h。就本發(fā)明而言，該之前應(yīng)用或施用也稱為“時(shí)控施用”或“時(shí)控應(yīng)用”。本發(fā)明進(jìn)一步的主題是如上/下文描述的治療方法和/或制備方法，其中該之前應(yīng)用優(yōu)選發(fā)生在應(yīng)用進(jìn)一步的癌癥共治療劑之前18至23小時(shí)(h)、優(yōu)選20至23h、更優(yōu)選 20至22h ；或者作為選擇，該之前應(yīng)用優(yōu)選發(fā)生在應(yīng)用進(jìn)一步的癌癥共治療劑之前25至32 小時(shí)(h)、優(yōu)選25至30h并且更優(yōu)選沈至30h。就本發(fā)明而言，該之前應(yīng)用或施用也稱為 “時(shí)控施用”或“時(shí)控應(yīng)用”。然而，在本發(fā)明的更優(yōu)選的實(shí)施方案中，特別的整聯(lián)蛋白配體的時(shí)控施用(不考慮患者是人還是非人動(dòng)物)發(fā)生在應(yīng)用一種或多種癌癥共治療劑之前1至10小時(shí)(h)、優(yōu)選2至8h、更優(yōu)選2至6h、甚至更優(yōu)選3至8h、甚至更優(yōu)選3至他并且特別是4至他，例如 1 至 2h、l 至 3h、l 至 4h、2 至 3h、2 至 4h、2 至 6h、2 至 8h、2 至 10h、3 至 4h、3 至 10h、4 至 6h,4至10h、5至8或者5至10h。如果該一種或多種癌癥共治療劑包含體外放射或者由體外放射組成，這是特別優(yōu)選的。就本發(fā)明而言，該之前應(yīng)用或施用也稱為“時(shí)控施用”或“時(shí)控應(yīng)用”。就所述時(shí)控施用或時(shí)控應(yīng)用(特別的整聯(lián)蛋白配體)而言，針對(duì)所述之前施用或者之前應(yīng)用而給出的小時(shí)數(shù)優(yōu)選指該相應(yīng)施用或應(yīng)用的開始或起始時(shí)間。因此，例如在應(yīng)用相應(yīng)的癌癥共治療劑之前三小時(shí)開始施用特別的整聯(lián)蛋白配體被認(rèn)為是在應(yīng)用一種或多種本發(fā)明的癌癥共治療劑之前3小時(shí)的時(shí)控施用或時(shí)控應(yīng)用，即使該特別的整聯(lián)蛋白配體通過(guò)靜脈內(nèi)輸注以一小時(shí)或者兩小時(shí)來(lái)完成施用。這種之前應(yīng)用/之前施用的定義與本領(lǐng)域技術(shù)人員的理解是完全相符的。如果至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體以如本文描述的時(shí)控施用的方式施用于患者， 優(yōu)選相對(duì)于與其組合的該一種或多種癌癥共治療劑來(lái)確定時(shí)間。就組合兩種或多種癌癥共治療劑的特別的整聯(lián)蛋白配體的時(shí)控施用而言，優(yōu)選相對(duì)于該兩種或多種癌癥共治療劑來(lái)確定時(shí)間，更優(yōu)選相對(duì)于這些癌癥共治療劑中的至少一種來(lái)確定時(shí)間。如果該一種或多種癌癥共治療劑包含放射治療、特別是如本文描述的放射治療，該時(shí)控施用優(yōu)選至少指的是放射治療。特別優(yōu)選的是，特別的整聯(lián)蛋白配體的時(shí)控施用指的是放射治療作為時(shí)間相關(guān)的癌癥共治療劑。因此，在該時(shí)控施用中，特別的整聯(lián)蛋白配體的之前施用優(yōu)選指的是在放射治療施用之前的時(shí)間。然而，在許多情況中，在如下時(shí)間窗中施用非放射治療的一種或多種進(jìn)一步的癌癥共治療劑也可能是有利的，所述時(shí)間窗由特別的整聯(lián)蛋白配體的時(shí)控施用和放射治療的施用或遞送來(lái)確定。關(guān)于至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體(優(yōu)選選自環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMe-Val)、其可藥用衍生物、溶劑化物和/或鹽的特別的整聯(lián)蛋白配體)和癌癥共治療劑替莫唑胺和放射治療的時(shí)控施用，該至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體的時(shí)控施用優(yōu)選指的是放射治療的施用或遞送，并且更優(yōu)選指的是放射治療的施用或遞送和替莫唑胺的施用。更優(yōu)選的是，特別的整聯(lián)蛋白配體的時(shí)控施用指的是特別的整聯(lián)蛋白配體和放射治療的施用，并且其它的癌癥共治療劑(例如替莫唑胺)優(yōu)選在施用特別的整聯(lián)蛋白配體之后施用(例如在施用該特別的整聯(lián)蛋白配體之后1至2或1至3小時(shí))，但是優(yōu)選在施用或遞送放射治療之前施用，優(yōu)選在施用或遞送放射治療之前至少一小時(shí)內(nèi)施用，并且更優(yōu)選在放射治療之前至少1小時(shí)施用，例如在施用或遞送放射治療之前1至2或1至3小時(shí)施用。 如果兩種或多種特別的整聯(lián)蛋白配體以如本文描述的時(shí)控施用方式施用，該時(shí)控施用優(yōu)選指的是至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體并且更優(yōu)選指的是以如本文公開的時(shí)控施用方式施用的兩種或多種特別的整聯(lián)蛋白配體。應(yīng)該理解的是，本發(fā)明任何組合的施用都可以任選地伴隨著放射治療，其中放射治療可以優(yōu)選在施用整聯(lián)蛋白配體之后進(jìn)行。根據(jù)本發(fā)明的組合治療中不同活性劑的施用也可以任選基本上同時(shí)或順序完成。已知腫瘤為其發(fā)育和生長(zhǎng)引發(fā)旁路途徑。如果一條途徑被阻斷，它們經(jīng)常具有通過(guò)表達(dá)和應(yīng)用其它受體和信號(hào)傳導(dǎo)途徑而轉(zhuǎn)向另一條途徑的能力。因此，本發(fā)明的藥物組合可以阻斷腫瘤的這些可能發(fā)育策略的幾種，并且因此提供多種治療益處。根據(jù)本發(fā)明的組合在治療和預(yù)防腫瘤、腫瘤樣障礙和瘤形成障礙以及腫瘤轉(zhuǎn)移中有用，該腫瘤、腫瘤樣障礙和瘤形成障礙以及腫瘤轉(zhuǎn)移通過(guò)激活它們存在于腫瘤細(xì)胞表面的相關(guān)激素受體而發(fā)育和生長(zhǎng)。優(yōu)選的是，進(jìn)行組合的本發(fā)明的不同活性劑以低劑量施用，即以比已經(jīng)在臨床條件下常規(guī)應(yīng)用的劑量低的劑量施用。降低施用于個(gè)體的本發(fā)明的化合物、組合物、活性劑和治療的劑量的益處包括降低與較高劑量相關(guān)的副作用的發(fā)生率。例如，通過(guò)降低上下文描述的活性劑的劑量，當(dāng)與應(yīng)用較高劑量時(shí)觀察到的惡心和嘔吐的頻率和嚴(yán)重性比較時(shí)，將導(dǎo)致降低的惡心和嘔吐的頻率和嚴(yán)重性。通過(guò)降低副作用的發(fā)生率，可以預(yù)期癌癥患者的生活質(zhì)量的改善。降低副作用發(fā)生率的進(jìn)一步的益處包括改善患者的順應(yīng)性、降低治療副作用所需要的住院次數(shù)以及降低治療與副作用相關(guān)的疼痛所需要的止痛劑的施用?？蛇x擇的是，本發(fā)明的方法和組合也可以最大化正?；蜉^高劑量的治療效果。優(yōu)選的是，本發(fā)明的方法和組合也可以最大化正?；蛏踔凛^低劑量的治療效果，優(yōu)選歸因于本發(fā)明的方法和組合的協(xié)同效應(yīng)。
通過(guò)根據(jù)本發(fā)明的組合和治療方案可以成功地治療腫瘤，所述腫瘤優(yōu)選在其維管結(jié)構(gòu)中表現(xiàn)出特別的α-ν-整聯(lián)蛋白系列的細(xì)胞黏著分子(尤其是ανβ3和ανβ5)的增加表達(dá)和致敏。在根據(jù)本發(fā)明的藥物治療中的組合顯示出令人驚訝的協(xié)同效應(yīng)。在臨床研究期間，施用該藥物組合時(shí)可以觀察到實(shí)質(zhì)的腫瘤收縮和瓦解，而檢測(cè)不到顯著的藥物負(fù)反應(yīng)。本發(fā)明優(yōu)選的方面涉及制備用于時(shí)控和組合應(yīng)用的藥物的方法，所述藥物作為組合治療用于治療癌癥， 該藥物包含、優(yōu)選以兩種不同的(分開的)應(yīng)用形式a)含有至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體的組合物，和b)至少一種進(jìn)一步的不同于a)中的至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體的癌癥共治療劑，其中a)在應(yīng)用b)之前1至8小時(shí)(h)、優(yōu)選1至證并且最優(yōu)選1至池施用。制備用于時(shí)控和組合應(yīng)用的藥物的優(yōu)選方法，所述藥物作為組合治療用于治療癌癥，該藥物包含、優(yōu)選以兩種不同的(分開的)應(yīng)用形式a)含有至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體的組合物，和b)至少一種進(jìn)一步的不同于a)中的至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體的癌癥共治療劑，其中a)在應(yīng)用b)之前1至8小時(shí)(h)、優(yōu)選2至他并且最優(yōu)選2至4h施用。制備用于時(shí)控和組合應(yīng)用的藥物的另一個(gè)優(yōu)選的方法，所述藥物作為組合治療用于治療癌癥，該藥物包含、優(yōu)選以兩種不同的(分開的)應(yīng)用形式a)含有至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體的組合物，和b)至少一種進(jìn)一步的不同于a)中的至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體的癌癥共治療劑，其中a)在應(yīng)用b)之前2至8小時(shí)(h)、優(yōu)選3至他并且最優(yōu)選3至4h施用。所述藥物，其中該至少一種整聯(lián)蛋白配體選自α 7整聯(lián)蛋白抑制劑、優(yōu)選ανβ3抑制劑、最優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)。所述藥物，其中至少一種癌癥共治療劑選自化學(xué)治療劑、細(xì)胞毒劑、免疫毒劑和放射治療。優(yōu)選的所述藥物，其中至少一種癌癥共治療劑選自化學(xué)治療劑、細(xì)胞毒劑和免疫毒劑。另一個(gè)優(yōu)選的所述藥物，其中至少一種進(jìn)一步的不同于a)中的至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體的癌癥共治療劑是放射治療。治療癌癥的方法，其特征在于用治療有效量的至少一種整聯(lián)蛋白配體a)和至少一種癌癥共治療劑b)治療需要的個(gè)體，其中a)在應(yīng)用b)之前1至8小時(shí)00、優(yōu)選1至 5h并且最優(yōu)選1至池施用。優(yōu)選的治療癌癥的方法，其特征在于用治療有效量的至少一種整聯(lián)蛋白配體a) 和至少一種癌癥共治療劑b)治療需要的個(gè)體，其中a)在應(yīng)用b)之前2至8小時(shí)(h)、優(yōu)選 2至證并且最優(yōu)選2至4h施用。另一個(gè)優(yōu)選的治療癌癥的方法，其特征在于用治療有效量的至少一種整聯(lián)蛋白配體a)和至少一種癌癥共治療劑b)治療需要的個(gè)體，其中a)在應(yīng)用b)之前3至8小時(shí)(h)、 優(yōu)選3至證并且最優(yōu)選3至4h施用。再一個(gè)優(yōu)選的治療癌癥的方法，其特征在于用治療有效量的至少一種整聯(lián)蛋白配體a)和至少一種癌癥共治療劑b)治療需要的個(gè)體，其中a)在應(yīng)用b)之前4至8小時(shí)(h)、 優(yōu)選4至幾并且最優(yōu)選4至他施用。所述方法，其中該至少一種整聯(lián)蛋白配體選自α 7整聯(lián)蛋白抑制劑、優(yōu)選ανβ3抑制劑、最優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)。所述方法，其中至少一種癌癥共治療劑選自化學(xué)治療劑、細(xì)胞毒劑、免疫毒劑和放射治療。用于治療癌癥的套組(set)，其包含獨(dú)立的劑量形式的a)治療有效量的至少一種整聯(lián)蛋白配體，其優(yōu)選選自^^整聯(lián)蛋白抑制劑、優(yōu)選 ανβ3 抑制劑、最優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)，和b)治療有效量的至少一種進(jìn)一步的不同于a)中的整聯(lián)蛋白配體的癌癥共治療劑，其選自化學(xué)治療劑、細(xì)胞毒劑、免疫毒劑，其中a)在應(yīng)用b)之前1至8小時(shí)(h)、優(yōu)選1至證并且最優(yōu)選1至池施用。用于治療癌癥的套組，其包含獨(dú)立的劑量形式的a)治療有效量的至少一種整聯(lián)蛋白配體，其優(yōu)選選自^^整聯(lián)蛋白抑制劑、優(yōu)選 ανβ3 抑制劑、最優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)，和b)治療有效量的至少一種進(jìn)一步的不同于a)中的整聯(lián)蛋白配體的癌癥共治療劑，其選自化學(xué)治療劑、細(xì)胞毒劑、免疫毒劑，其中a)在應(yīng)用b)之前2至8小時(shí)(h)、優(yōu)選2至證并且最優(yōu)選2至4h施用。用于治療癌癥的套組，其包含獨(dú)立的劑量形式的a)治療有效量的至少一種整聯(lián)蛋白配體，其優(yōu)選選自^^整聯(lián)蛋白抑制劑、優(yōu)選 ανβ3 抑制劑、最優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)，和b)治療有效量的至少一種進(jìn)一步的不同于a)中的整聯(lián)蛋白配體的癌癥共治療劑，其選自化學(xué)治療劑、細(xì)胞毒劑、免疫毒劑，其中a)在應(yīng)用b)之前3至8小時(shí)(h)、優(yōu)選3至證并且最優(yōu)選3至4h施用。用于治療癌癥的套組，其包含獨(dú)立的劑量形式的a)治療有效量的至少一種整聯(lián)蛋白配體，其優(yōu)選選自^^整聯(lián)蛋白抑制劑、優(yōu)選 ανβ3 抑制劑、最優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)，和b)治療有效量的至少一種進(jìn)一步的不同于a)中的整聯(lián)蛋白配體的癌癥共治療劑，其選自化學(xué)治療劑、細(xì)胞毒劑、免疫毒劑，其中a)在應(yīng)用b)之前4至8小時(shí)(h)、優(yōu)選4至幾并且最優(yōu)選4至他施用。所述套組的進(jìn)一步特征在于其有利地給出關(guān)于如何聯(lián)系整聯(lián)蛋白配體應(yīng)用癌癥共治療劑、例如放射治療的詳細(xì)說(shuō)明書，該說(shuō)明書的形式為特定包裝、特定包裝插入物等寸。因此，本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的方面是由整聯(lián)蛋白配體作為活性成分組成的藥物，其被設(shè)計(jì)為在進(jìn)一步的癌癥共治療劑、例如放射治療之前應(yīng)用，并且包含在容器中或者在類似物中，該容器以書面形式給出例如就上述應(yīng)用時(shí)間表而言，如何與放射治療組合應(yīng)用所
11述藥物的詳細(xì)說(shuō)明和/或其它技術(shù)信息。本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的方面是至少一種整聯(lián)蛋白配體a)和至少一種癌癥共治療劑 b)在制備用于治療癌癥的藥物中的用途，該至少一種整聯(lián)蛋白配體優(yōu)選選自^^整聯(lián)蛋白抑制劑、優(yōu)選α νβ 3抑制劑、最優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DWre-NMeVal)，并且該癌癥共治療劑 b)選自化學(xué)治療劑、細(xì)胞毒劑和/或免疫毒劑，其中a)在b)應(yīng)用之前1至8小時(shí)(h)、優(yōu)選1至證并且最優(yōu)選1至池施用，并且a)和b)在分開的應(yīng)用形式中提供和/或被配制成分開的應(yīng)用形式。所述用途，其中器官是肝并且癌癥是肝細(xì)胞癌。因此，本發(fā)明優(yōu)選的方面涉及相應(yīng)的藥物組合物，其中所述整聯(lián)蛋白配體是 ανβ3、ανβ5、α νβ6或α νβ8整聯(lián)蛋白抑制劑；相應(yīng)的藥物組合物，其中所述整聯(lián)蛋白抑制劑是含有RGD的線性肽或環(huán)肽；并且作為特別的并且非常優(yōu)選的方面，所述藥物組合物， 其中所述整聯(lián)蛋白配體是環(huán)(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，其任選在分開的容器或包裝中， 化學(xué)治療劑選自下組中的任何化合物順鉬、多柔比星、吉西他濱、替莫唑胺、多西他賽、紫杉醇、博來(lái)霉素；以及相應(yīng)的藥物組合物，其任選在分開的容器或包裝中，其中所述整聯(lián)蛋白抑制劑是抗體或其功能完整的衍生物(其包含結(jié)合整聯(lián)蛋白受體表位的結(jié)合位點(diǎn))，優(yōu)選選自抗體或它們的二價(jià)或單價(jià)衍生物(Fab，2)-(Fab')包括LM609、Vitaxan、Abegrin、 阿昔單抗(7E3)、P1F6、14D9.F8、CNT095、其人源化、嵌合和去免疫化(de-immunized)形式。在本發(fā)明另一個(gè)方面中，化學(xué)治療劑可以是美法侖或TNFa，優(yōu)選組合應(yīng)用。應(yīng)當(dāng)理解的是，所有癌癥共治療劑，與其性質(zhì)無(wú)關(guān)，均可以組合應(yīng)用。例如，可以將順鉬、多柔比星、吉西他濱、替莫唑胺、多西他賽、紫杉醇、博來(lái)霉素與TNFa組合應(yīng)用。本發(fā)明優(yōu)選的方面涉及在癌癥治療中應(yīng)用的包裝，其包含至少一種整聯(lián)蛋白配體，優(yōu)選ανβ3、ανβ5、ανβ6或α ν β 8整聯(lián)蛋白受體抑制劑，更優(yōu)選含有RGD的線性肽或環(huán)肽，特別是環(huán)(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)；任選進(jìn)一步包含含有細(xì)胞毒劑的包裝。本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的方面涉及相應(yīng)的藥盒，其中所述整聯(lián)蛋白配體是抗體或其活性衍生物，優(yōu)選選自抗體LM609、P1F6和14D9. F8以及Vitaxin、Abegrin, CNT095、阿昔單抗。本發(fā)明優(yōu)選的方面涉及本發(fā)明的特別的方面，即特別的藥盒，其包含(i)包含環(huán)(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的包裝，(ii)包含至少一種化學(xué)治療劑的包裝，該化學(xué)治療劑選自下組中的任何化合物 順鉬、多柔比星、吉西他濱、替莫唑胺、多西他賽、紫杉醇、博來(lái)霉素和5FU，其任選與TNFa 組合，用于通過(guò)本發(fā)明的應(yīng)用時(shí)間表治療癌癥。在進(jìn)一步優(yōu)選的方面中，該藥盒包含美法侖和/或TNFa作為癌癥共治療劑。本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的方面涉及上下文以及權(quán)利要求中定義的藥物組合物或藥盒在制備治療腫瘤和腫瘤轉(zhuǎn)移的藥物中的用途，其中該整聯(lián)蛋白配體a)在應(yīng)用癌癥共治療劑b)之前1至8小時(shí)(h)、優(yōu)選1至證并且最優(yōu)選1至池施用。本發(fā)明另一個(gè)進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案涉及上下文以及權(quán)利要求中定義的藥物組合物或藥盒在制備治療腫瘤和腫瘤轉(zhuǎn)移的藥物中的用途，其中該整聯(lián)蛋白配體a)在應(yīng)用癌癥共治療劑b)之前2至8小時(shí)(h)、優(yōu)選2至他并且最優(yōu)選2至4h施用。本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的方面涉及用于在患者中治療腫瘤或腫瘤轉(zhuǎn)移的藥物治療或方法，該治療或方法包括給所述患者施用治療有效量的(i)具有整聯(lián)蛋白配體特異性的活性劑(一種或多種)，和(ii)癌癥共治療劑，其中a)在b)應(yīng)用之前1至8小時(shí)(h)、優(yōu)選1至證并且最優(yōu)選1至池施用。本發(fā)明另一個(gè)進(jìn)一步優(yōu)選的方面涉及用于在患者中治療腫瘤或腫瘤轉(zhuǎn)移的藥物治療或方法，該治療或方法包括給所述患者施用治療有效量的(i)具有整聯(lián)蛋白配體特異性的活性劑(一種或多種)，和(ii)癌癥共治療劑，其中a)在b)應(yīng)用之前2至8小時(shí)(h)、優(yōu)選2至他并且最優(yōu)選2至4h施用。該癌癥共治療劑任選是細(xì)胞毒劑、優(yōu)選化學(xué)治療劑，并且所述活性劑⑴是 ανβ3、ανβ5或α νβ6整聯(lián)蛋白抑制劑或者VEGF受體阻斷劑。本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的方面涉及相應(yīng)的方法，其中所述整聯(lián)蛋白配體是環(huán) (Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)，并且任選與細(xì)胞毒藥物一起施用，該細(xì)胞毒藥物選自順鉬、 多柔比星、吉西他濱、替莫唑胺、多西他賽、紫杉醇、博來(lái)霉素。應(yīng)用根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物和藥盒的藥物治療可以同時(shí)或順序地與放射治療伴隨進(jìn)行。放射治療可以是與整聯(lián)蛋白配體一起應(yīng)用的唯一的共治療劑。本發(fā)明的藥物組合和方法提供了許多益處。根據(jù)本發(fā)明的組合可以用于治療和預(yù)防腫瘤、腫瘤樣障礙和瘤形成障礙。優(yōu)選的是，進(jìn)行組合的本發(fā)明不同活性劑以低劑量組合施用，即以比已經(jīng)在臨床條件下常規(guī)應(yīng)用的劑量低的劑量施用。降低施用于哺乳動(dòng)物的本發(fā)明化合物、組合物、活性劑和治療的劑量的益處包括降低與較高劑量相關(guān)的副作用的發(fā)生率。例如通過(guò)降低化學(xué)治療劑(例如甲氨蝶呤、多柔比星、吉西他濱、替莫唑胺、多西他賽、紫杉醇、博來(lái)霉素、順鉬和/或美法侖)的劑量，當(dāng)與應(yīng)用較高劑量時(shí)觀察到的惡心和嘔吐的頻率和嚴(yán)重性比較時(shí)，將導(dǎo)致降低的惡心和嘔吐的頻率和嚴(yán)重性。對(duì)于本發(fā)明的與整聯(lián)蛋白拮抗劑組合的化合物、組合物、活性劑和治療，可以預(yù)期到相似益處。通過(guò)降低副作用的發(fā)生率，可以預(yù)期癌癥患者的生活質(zhì)量的改善。降低副作用發(fā)生率的進(jìn)一步益處包括改善患者的順應(yīng)性、降低治療副作用所需要的住院的次數(shù)和降低治療與副作用相關(guān)的疼痛所需要的止痛劑的施用。作為選擇，本發(fā)明的方法和組合也可以最大化較高劑量的治療效果。發(fā)明詳述如果沒(méi)有特別說(shuō)明，本發(fā)明應(yīng)用的術(shù)語(yǔ)和短語(yǔ)優(yōu)選具有如下給出的含義和定義。 另外，這些定義和含義更詳細(xì)地描述本發(fā)明，包括優(yōu)選的實(shí)施方案和/或方面。如果沒(méi)有特別說(shuō)明，提及到根據(jù)本發(fā)明應(yīng)用的化合物時(shí)，優(yōu)選包括提及到其可藥用衍生物、溶劑化物和鹽。如果沒(méi)有特別說(shuō)明，提及整聯(lián)蛋白配體、整聯(lián)蛋白拮抗劑、整聯(lián)蛋白激動(dòng)劑以及提及化合物癌癥共治療劑時(shí)，優(yōu)選包括其可藥用衍生物、溶劑化物和鹽。如果沒(méi)有特別說(shuō)明，甚至更優(yōu)選的是，提及整聯(lián)蛋白配體環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)時(shí)， 也包括其可藥用衍生物、溶劑化物和鹽，更優(yōu)選其藥學(xué)上的溶劑化物和鹽，并且特別優(yōu)選其可藥用鹽?！敖M合治療”優(yōu)選指的是至少兩種不同的治療形式的組合，該組合使得形成以時(shí)控的按序方式進(jìn)行的單一治療概念。在本發(fā)明優(yōu)選的方面中，這優(yōu)選指的是整聯(lián)蛋白配體和進(jìn)一步的共治療劑的組合。重要的是注意，“組合治療”優(yōu)選不指獨(dú)一的和/或單一的藥物組合物或藥物。相反，在本發(fā)明優(yōu)選的方面中，整聯(lián)蛋白配體和進(jìn)一步的共治療劑在分開的容器、包裝、藥物、制劑或等價(jià)物中提供。同樣地，整聯(lián)蛋白配體治療和放射治療的組合優(yōu)選包含在本發(fā)明的“組合治療”的含義中?！爸委熜问健眱?yōu)選是本領(lǐng)域已知的任何用于治療癌癥的方式、用途和/或制劑。因此，術(shù)語(yǔ)“不同的治療形式”指的是組合兩種不同的用于治療癌癥的方式、用途和/或制劑。 在本發(fā)明的上下文中，優(yōu)選被施用的第一治療形式具有抗整聯(lián)蛋白活性(同義詞整聯(lián)蛋白配體)，并且在第二治療形式之前施用，優(yōu)選按照如上詳細(xì)描述的時(shí)間表。術(shù)語(yǔ)“包含放射治療的組合物”優(yōu)選簡(jiǎn)單指的是在整聯(lián)蛋白配體之后應(yīng)用放射治療。因此，本發(fā)明的上下文中的術(shù)語(yǔ)“包含放射治療的組合物”優(yōu)選不適用于藥物組合物本身，而適用于與放射治療組合應(yīng)用的藥物組合物。關(guān)于“癌癥共治療劑”或“共治療劑”優(yōu)選指的是細(xì)胞毒劑、化學(xué)治療劑或免疫毒劑。同樣優(yōu)選的是放射治療?！笆荏w”或“受體分子”優(yōu)選是可溶的或者膜結(jié)合的或膜相關(guān)的蛋白質(zhì)或糖蛋白，其包含一個(gè)或多個(gè)結(jié)構(gòu)域，配體與該結(jié)構(gòu)域結(jié)合形成受體-配體復(fù)合物。通過(guò)與可以是激動(dòng)劑或拮抗劑的配體結(jié)合，受體被激活或失活并且可以引發(fā)或阻斷信號(hào)傳導(dǎo)途徑。對(duì)于“配體”或“受體配體”優(yōu)選指的是結(jié)合受體分子以形成受體-配體復(fù)合物的天然或合成的化合物。術(shù)語(yǔ)配體包括激動(dòng)劑、拮抗劑和具有部分激動(dòng)劑/拮抗劑活性的化合物?！凹?dòng)劑”或“受體激動(dòng)劑”優(yōu)選是天然或合成的化合物，其結(jié)合受體以形成受體-激動(dòng)劑復(fù)合物，通過(guò)分別激活所述受體或受體-激動(dòng)劑復(fù)合物以引發(fā)信號(hào)傳導(dǎo)途徑和進(jìn)一步的生物學(xué)過(guò)程。對(duì)于“拮抗劑”或“受體拮抗劑”優(yōu)選指的是天然或合成的化合物，其具有與激動(dòng)劑的生物效應(yīng)相反的生物效應(yīng)。拮抗劑結(jié)合受體并且通過(guò)與激動(dòng)劑競(jìng)爭(zhēng)受體而阻斷受體激動(dòng)劑的作用。拮抗劑基于其能阻斷激動(dòng)劑的作用的能力而定義。受體拮抗劑也可以是抗體或其免疫治療有效片段。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的拮抗劑是下文引用和討論的拮抗劑。術(shù)語(yǔ)“整聯(lián)蛋白拮抗劑/抑制劑”或“整聯(lián)蛋白受體拮抗劑/抑制劑”優(yōu)選指的是阻斷和抑制整聯(lián)蛋白受體的天然或合成的分子，優(yōu)選合成的分子。在某些情況中，該術(shù)語(yǔ)包括針對(duì)所述整聯(lián)蛋白受體的配體(例如對(duì)于α νβ3 玻連蛋白、血纖蛋白、凝血因子I、馮維勒布蘭德因子、血小板反應(yīng)蛋白、層粘連蛋白；對(duì)于ανβ5 玻連蛋白；對(duì)于α J1 纖連蛋白和玻連蛋白；對(duì)于ανβ6 纖連蛋白)的拮抗劑。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選對(duì)于整聯(lián)蛋白受體的拮抗劑。整聯(lián)蛋白(受體)拮抗劑可以是天然或合成的肽、非肽、肽模擬物(ρ印tidomimetica)、 免疫球蛋白(例如抗體或其功能片段)或免疫綴合物(融合蛋白)。本發(fā)明優(yōu)選的整聯(lián)蛋白抑制劑是對(duì)于％整聯(lián)蛋白(例如ανβ3、ανβ5、ανβ6和亞類)受體的。優(yōu)選的整聯(lián)蛋白抑制劑是Civ拮抗劑，并且特別是ανβ3拮抗劑。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的％拮抗劑是RGD 肽、肽模擬物(非肽)拮抗劑和抗整聯(lián)蛋白受體抗體(例如阻斷αν受體的抗體)。舉例說(shuō)明，非免疫學(xué)ανβ3拮抗劑描述在US 5，753，230和US 5，766，591的內(nèi)容中。優(yōu)選的拮抗劑是線性的和環(huán)狀的含R⑶肽。通常，環(huán)肽更穩(wěn)定并且引起增加的血清半衰期。但是，本發(fā)明最優(yōu)選的整聯(lián)蛋白拮抗劑是環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DI^he-NMeVal) (EMD
121974，Cileilgitide ,MerckKGaA，德國(guó)；EP 0770 622)，其有效地阻斷整聯(lián)蛋白受體
^^、^^，、^^、^^^瓜^，并且優(yōu)選對(duì)于整聯(lián)蛋白受體ανβ3和/或ανβ5特別有效。本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚的是，在本發(fā)明的上下文中，環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DI^he-NMeVal) 也可以以其生理學(xué)功能衍生物、生理學(xué)可接受衍生物、溶劑化物和/或鹽的形式應(yīng)用。同樣的情況優(yōu)選也適用于用于本發(fā)明的上下文中的所有其它的化合物或活性成分。ανβ3/ανβ5/ανβ6整聯(lián)蛋白受體的適合的肽以及肽模擬物(非肽)拮抗劑已經(jīng)描述在科學(xué)文獻(xiàn)和專利文獻(xiàn)中。例如參考如下內(nèi)容Hoekstra和Poulter，1998，Curr. Med. Chem. 5，195 ；WO 95/32710 ；WO 95/37655 ；W097/01540 ；WO 97/37655 ；WO 97/45137 ； WO 97/41844 ；WO 98/08840 ；WO 98/18460 ；WO 98/18461 ；WO 98/25892 ；WO 98/31359 ； WO 98/30542 ；WO 99/15506 ；WO 99/15507；WO 99/31061 ；WO 00/06169 ；EP 0853084 ；EP 0854 140 ；EP 0854 145 ；US 5，780，似6和US 6,048,861。公開苯并氮雜革以及相關(guān)的
苯并二氮雜和苯并環(huán)庚烯ανβ3整聯(lián)蛋白受體拮抗劑(其也適用于本發(fā)明)的專利，包括 WO 96/00574、WO 96/00730, WO 96/06087、W096/26190、WO 97/24119、WO 97/24122、 WO 97/24124、WO 98/15278、WO 99/05107、WO 99/06049、WO 99/15170、WO 99/15178、WO 97/34865、WO 97/01540, WO 98/30542、WO 99/116 和 WO 99/15508。特征在于主鏈構(gòu)象環(huán)限制的其它整聯(lián)蛋白受體拮抗劑描述在WO 98/08840 ；W099/30709 ；WO 99/30713 ；WO 99/31099 ；WO 00/09503 ；US 5, 919, 792 ；US 5, 925, 655 ；US 5，981，546 和 US 6,017,926。 在US 6，048，861和W000/7^01中公開了一系列壬酸衍生物，其是有效的ανβ3整聯(lián)蛋白受體拮抗劑。其它化學(xué)小分子整聯(lián)蛋白拮抗劑(大部分是玻連蛋白拮抗劑)描述在 W000/38665中。其它α νβ 3受體拮抗劑已經(jīng)被證明在抑制血管發(fā)生中有效。例如合成的受體拮抗劑，例如(S)-10，ll-二氫-3-[3-(卩比啶-2-基氨基)-1-丙氧基]-5Η-二苯并[a，d] 環(huán)庚烯-10-乙酸(稱為SB-26512;3)已經(jīng)在多種哺乳動(dòng)物模型系統(tǒng)中檢測(cè)過(guò)(Keenan等人， 1998，Bioorg. Med. Chem. Lett. 8 (22), 3171 ；Ward 等人，1999，Drug Metab. Dispos. 27(11)， 1232)。用于鑒定作為拮抗劑適合應(yīng)用的整聯(lián)蛋白拮抗劑的檢測(cè)方法描述在例如Smith等人，1990，J.Biol. Chem. 265,12267以及引用的專利文獻(xiàn)中。也已熟知抗整聯(lián)蛋白受體抗體。適合的抗整聯(lián)蛋白(例如ανβ3、ανβ5、ανβ6)單克隆抗體可以被修飾，從而包括其抗原結(jié)合片段，包括F(ab)2、Fab和工程化的Fv或單鏈抗體。一個(gè)適合的并且優(yōu)選應(yīng)用的對(duì)抗整聯(lián)蛋白受體ανβ3的單克隆抗體被鑒定為L(zhǎng)M609(Brooks等人，1994，Cell 79,1157 ； ATCC HB 9537)。有效的特別的抗α νβ 5抗體P1F6公開在WO 97/4Μ47中，根據(jù)本發(fā)明其也是優(yōu)選的。其它適合的α ν β 6選擇性抗體是MAb 14D9. F8 (W0 99/37683，DSM ACC2331， Merck KGaA，德國(guó))，其選擇性對(duì)于整聯(lián)蛋白受體的αν鏈。其它適合的抗整聯(lián)蛋白抗體是商業(yè)化的Vitaxin 。術(shù)語(yǔ)“抗體”或“免疫球蛋白”本文優(yōu)選作最廣義應(yīng)用，并且特別地涵蓋完整的單克隆抗體、多克隆抗體、由至少兩種完整抗體形成的多特異性抗體(例如雙特異抗體)和抗體片段(只要其表現(xiàn)出所需要的生物學(xué)活性即可)。通常該術(shù)語(yǔ)包括雜合抗體，其由兩種或多種不同結(jié)合特異性的抗體或其片段連接在一起而組成。取決于抗體恒定區(qū)的氨基酸序列，完整抗體可以被劃為不同的“抗體(免疫球蛋
15白)類別”。完整抗體存在五個(gè)主要的類別=IgA, IgD, IgE, IgG和IgM，并且其中的一些可以進(jìn)一步分為“亞類(同種型)”，例如IgGU IgG2、IgG3、IgG4、IgA和IgA2。對(duì)應(yīng)于抗體不同類別的重鏈恒定區(qū)分別稱為α、δ、ε、Y和μ。根據(jù)本發(fā)明抗體優(yōu)選的主要類別是 IgG，更具體為IgGl和IgG2?？贵w通常是具有分子量約150,000的糖蛋白，由兩個(gè)相同的輕鏈(L)和兩個(gè)相同的重鏈(H)組成。每個(gè)輕鏈通過(guò)一個(gè)共價(jià)二硫鍵連接到重鏈，而不同免疫球蛋白同種型的重鏈具有彼此不同的二硫鍵數(shù)目。每個(gè)重鏈和輕鏈還含有規(guī)律間隔的鏈內(nèi)二硫鍵。每個(gè)重鏈具有在一個(gè)末端的可變區(qū)(VH)，尾隨數(shù)個(gè)恒定區(qū)?？勺儏^(qū)包含高可變區(qū)或“CDR”區(qū)(其含有抗原結(jié)合位點(diǎn)并且負(fù)責(zé)抗體的特異性)和“FR”區(qū)(其對(duì)于抗體的親和性/親合力是重要的)。高變區(qū)通常包含來(lái)自“互補(bǔ)決定區(qū)”或“CDR”的氨基酸殘基(例如，輕鏈可變區(qū)的殘基 24-34 (Li)、50-56 (L2)和 89-97 (L3)以及重鏈可變區(qū)的殘基 31-35 (Hl)、50-65 (H2) 和95-102 (H3)；和/或來(lái)自“高變環(huán)”的那些殘基(例如輕鏈可變區(qū)的殘基^_32(L1)、 50-52 (L2)和 91-96 (L3)和重鏈可變區(qū)的殘基 26-32 (Hl)、53-55 (H2)和 96-101 (H3)； Chothia 和 Lesk J. Mol. Biol. 196 :901-917 (1987))。“FR” 殘基(構(gòu)架區(qū))是除此處定義的高變區(qū)殘基以外的其它可變區(qū)殘基。每個(gè)輕鏈具有在一個(gè)末端的可變區(qū)(VL)和在其另一個(gè)末端的恒定區(qū)。輕鏈的恒定區(qū)與重鏈的第一恒定區(qū)對(duì)齊，并且輕鏈可變區(qū)與重鏈的可變區(qū)對(duì)齊。認(rèn)為特別的氨基酸殘基形成輕鏈和重鏈可變區(qū)之間的界面。來(lái)自于任何脊椎動(dòng)物物種的抗體“輕鏈”基于它們恒定區(qū)的氨基酸序列可劃歸為兩種完全不同類型(稱為κ 和λ)中的一種。本文所用的術(shù)語(yǔ)“單克隆抗體”優(yōu)選指的是從基本上同質(zhì)的抗體的群體(S卩，該群體包括的各單個(gè)抗體除了可能少量存在的可能天然突變之外是相同的)中獲得的抗體。 單克隆抗體是高度特異的，抗單一抗原位點(diǎn)。而且，不同于多克隆抗體制品(其包含抗不同決定簇(表位)的不同抗體)，每個(gè)單克隆抗體抗抗原上的單一決定簇。除了它們的特異性，單克隆抗體的優(yōu)勢(shì)還在于它們可以被合成而無(wú)其它抗體污染。制備單克隆抗體的方法包括雜交瘤方法，其由Kohler和Milstein(1975，Nature 256,495)描述以及描述在 "Monoclonal Antibody Technology, The Production and Characterization of Rodent and Human Hybridomas (單克隆抗體技術(shù)，嚙齒類和人類雜交瘤的制備和表征)”(1985， Burdon 等人編輯，Laboratory Techniq ues in Biochemistry and Molecular Biology, Volume 13, Elsevier Science Publishers，Amsterdam)，或者可以通過(guò)熟知的重組 DNA 方法制備(例如參見US 4，816，567)。也可以應(yīng)用下述技術(shù)從噬菌體抗體文庫(kù)中分離單克隆抗體，例如在 Clackson 等人，Nature, 352 :624-628 (1991)和 Marks 等人，J. Mol. Biol.， 222 :58,1-597(1991)中描述的技術(shù)。術(shù)語(yǔ)“嵌合抗體”優(yōu)選指的是該抗體的重鏈和/或輕鏈的一部分與衍生自特別的物種的抗體或?qū)儆谔貏e的抗體類別或亞類的抗體中的相應(yīng)序列相同或同源，而鏈的剩余部分與衍生自另一個(gè)物種的抗體或?qū)儆诹硪粋€(gè)抗體類別或者亞類的抗體的相應(yīng)序列相同或同源；并指這些抗體的片段，只要其表現(xiàn)出所需要的生物學(xué)活性即可(例如 US 4，816，567 ；Morrison 等人，Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 81 :6851-6855 (1984))。 制備嵌合和人源化抗體的方法也是本領(lǐng)域已知的。例如用于制備嵌合抗體的方法包括在 Boss(Celltech)和 Cabilly (Genentech)的專利(US 4, 816, 397 ；US4, 816, 567)中描述的那些。“人源化抗體”優(yōu)選是非人類(例如嚙齒類)嵌合抗體的形式，其含有最少的來(lái)源于非人免疫球蛋白的序列。人源化抗體在大部分上是人免疫球蛋白(受體抗體)，其中受體高變區(qū)(CDR)中的殘基被來(lái)自具有所期望的特異性、親和性和能力的非人類物種(例如小鼠、大鼠、兔子或非人類靈長(zhǎng)類)的(供體抗體)高變區(qū)的殘基所替代。在某些實(shí)例中， 人免疫球蛋白的構(gòu)架區(qū)(FR)殘基被相應(yīng)的非人類抗體的殘基所替代。另外，人源化的抗體可以包含在受體抗體或供體抗體中均不存在的殘基。進(jìn)行這些修飾是為了進(jìn)一步精細(xì)化抗體的性能。通常，人源化抗體包括至少一個(gè)(并且典型地兩個(gè))可變區(qū)的基本上全部，其中高變環(huán)的全部或基本上全部相應(yīng)于非人類免疫球蛋白的那些部分，并且FR的全部或基本上全部是人免疫球蛋白序列的那些部分。任選的是，人源化抗體也可以包括至少一部分的免疫球蛋白恒定區(qū)(Fe)，典型地是人免疫球蛋白的恒定區(qū)。制備人源化抗體的方法例如被 Winter (US 5, 225, 539)和 Boss (Celltech，US 4, 816, 397)描述?！翱贵w片段”優(yōu)選包括完整抗體的一部分，該部分優(yōu)選包含抗體的抗原結(jié)合區(qū)或可變區(qū)?？贵w片段的實(shí)例包括Fab、Fab，、F (ab，)2、Fv和Fc片段、雙抗體(diabody)、線性抗體、單鏈抗體分子以及由抗體片段形成的多特異性抗體?！巴暾笨贵w是包括抗原結(jié)合可變區(qū)以及輕鏈恒定區(qū)(CL)和重鏈恒定區(qū)CH1，CH2和CH3的抗體。優(yōu)選的是，完整抗體具有一個(gè)或多個(gè)效應(yīng)子功能。木瓜蛋白酶消化抗體產(chǎn)生兩個(gè)相同的抗原結(jié)合片段(稱為“Fab” 片段，每個(gè)包含單一的抗原結(jié)合位點(diǎn)和一個(gè)CL區(qū)和一個(gè)CHl區(qū))和剩余的“Fe”片段(其名稱反映出該片段容易結(jié)晶的能力)?？贵w的“Fe”區(qū)通常包含CH2、CH3和IgGl或IgG2 抗體主要類別的鉸鏈區(qū)。鉸鏈區(qū)是一個(gè)約15個(gè)氨基酸殘基的組，其將CHl區(qū)和CH2-CH3區(qū)結(jié)合。胃蛋白酶處理產(chǎn)生“F(ab’)2”片段，其含有兩個(gè)抗原結(jié)合位點(diǎn)并且仍然能夠交聯(lián)抗原?！癋v”是最小的抗體片段，其含有一個(gè)完整的抗原識(shí)別和抗原結(jié)合位點(diǎn)。該區(qū)由一個(gè)重鏈可變區(qū)和一個(gè)輕鏈可變區(qū)通過(guò)緊密的非共價(jià)結(jié)合形成的二聚體組成。在這種構(gòu)型中每個(gè)可變區(qū)的三個(gè)高變區(qū)(CDR)相互作用以在VH-VL 二聚體表面上確定抗原結(jié)合位點(diǎn)。六個(gè)高變區(qū)合在一起向抗體賦予抗原結(jié)合特異性。然而，即使單一的可變區(qū)(或包含僅僅三個(gè)對(duì)抗原具有特異性的高變區(qū)的Fv的一半)也具有識(shí)別和結(jié)合抗原的能力，但是具有比完整結(jié)合位點(diǎn)低的親和性。Fab片段也含有輕鏈的恒定區(qū)和重鏈的第一個(gè)恒定區(qū)(CHl)?！癋ab’” 片段不同于Fab片段，其在重鏈CHl結(jié)構(gòu)域的羧基末端添加了少量殘基，包括一個(gè)或多個(gè)來(lái)自抗體鉸鏈區(qū)的半胱氨酸。F(ab’)2抗體片段最初以Fab’片段對(duì)的形式產(chǎn)生，在兩個(gè)Fab’ 片段之間具有鉸鏈區(qū)半胱氨酸。也已知抗體片段的其它化學(xué)偶聯(lián)(參見，例如Hermanson， Bioconjugate Techniques, Academic Press, 1996 ；US4, 342，566)?！皢捂?FV” 或“scFv，， 抗體片段優(yōu)選包含抗體的VH和VL結(jié)構(gòu)域，其中這些結(jié)構(gòu)域存在于單一的多肽鏈上。優(yōu)選的是，F(xiàn)v多肽進(jìn)一步包含在VH和VL結(jié)構(gòu)域之間的多肽接頭，其使得scFv形成所期望的用于抗原結(jié)合的結(jié)構(gòu)。單鏈FV抗體是已知的，例如，從Pli5ckthuil (The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, Vol. 113, Rosenburg 禾口 Moore 編輯，Springer-Verlag, New York, pp. 269-315(1994)) ,W093/16185 ；US 5，571，894 ；US 5，587，458 ；Huston 等人(1988, Proc. Natl. Acad. Sci. 85,5879)或 Skerra 禾口 Plueckthun (1988，Science 240,1038)中已知?！半p特異性抗體”優(yōu)選是單個(gè)的二價(jià)抗體(或其免疫治療有效片段)，其具有兩個(gè)不同特異性的抗原結(jié)合位點(diǎn)。例如，第一抗原結(jié)合位點(diǎn)對(duì)于血管發(fā)生受體(例如整聯(lián)蛋白或VEGF受體)，而第二抗原結(jié)合位點(diǎn)對(duì)于ErbB受體(例如EGFR或Herf)。雙特異性抗體可以通過(guò)化學(xué)技術(shù)制備(參見，例如，Kranz等人(1981) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78，5807)， 通過(guò)“polydoma”技術(shù)制備(參見US 4, 474, 893)或者通過(guò)重組DNA技術(shù)制備，所有這些技術(shù)本身都已知。進(jìn)一步的方法在WO 91/00360,WO 92/05793和WO 96/04305中描述。雙特異性抗體也可以從單鏈抗體制備(參見例如，Huston等人(1988)Proc. Natl. Acad. Sci. 85， 5879 ;Skerra 和 Plueckthun (1988) Science 240,1038) 所述單鏈抗體是制備為單一多肽鏈的抗體可變區(qū)的類似物。為了形成雙特異結(jié)合活性劑，可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的化學(xué)或遺傳工程方法將單鏈抗體偶聯(lián)在一起。也可以通過(guò)應(yīng)用亮氨酸拉鏈序列制備根據(jù)本發(fā)明的雙特異性抗體。應(yīng)用的序列可以來(lái)自轉(zhuǎn)錄因子Fos和Jim的亮氨酸拉鏈區(qū)(Landschulz 等人，1988，Science 240，1759 ；關(guān)于綜述，參見 Maniatis 和 Abel，1989，Nature 341，24)。 亮氨酸拉鏈?zhǔn)羌s20-40個(gè)殘基長(zhǎng)的特別的氨基酸序列，其中亮氨酸典型地出現(xiàn)在每第七個(gè)殘基上。這樣的拉鏈序列形成兩性α螺旋，其中亮氨酸殘基排列在用于形成二聚體的疏水側(cè)上。相應(yīng)于Fos和Jim蛋白的亮氨酸拉鏈的肽優(yōu)先形成異二聚體(0’ Siea等人，1989， Science 245，646)。含有拉鏈的雙特異性抗體以及制備它們的方法也在WO 92/10209和WO 93/11162中公開。根據(jù)本發(fā)明的雙特異性抗體可以是如上就具有單一特異性抗體討論過(guò)的 VEGF受體和α V β 3受體的抗體?！半s合抗體”優(yōu)選是連接在一起的兩種或多種抗體或者抗體結(jié)合片段，它們中的每一個(gè)具有不同的結(jié)合特異性。雜合抗體可以通過(guò)將兩種或多種抗體或者抗體片段綴合在一起而制備。優(yōu)選的雜合抗體由交聯(lián)的Fab/Fab’片段組成。多種偶聯(lián)劑或交聯(lián)劑可以用于綴合抗體。實(shí)例是蛋白質(zhì)A、碳二亞胺、S-乙?；?硫代乙酸N-琥珀酰亞胺酯(SATA)和 3-(2-吡啶基二硫代)丙酸N-琥珀酰亞胺酯(SPDP)(參見例如，Karpovsky等人(1984) J. EXP. Med. 160，1686 ;Liu 等人(1985)Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82,8648)。其它方法包括那些在 Paulus，Behring Inst. Mitt.，No. 78，118 (1985) ；Brennan 等人(1985)kience 30Method 81 或 Glennie 等人(1987) J. Immunol. 139,2367 中描述的方法。另一個(gè)方法應(yīng)用鄰亞苯基二馬來(lái)酰亞胺(oPDM)偶聯(lián)三個(gè)！^油’片段(W0 91/03493)。在本發(fā)明的上下文中的多特異性抗體也是適合的，并且可以根據(jù)例如WO 94/13804和WO 98/50431的內(nèi)容而制備。術(shù)語(yǔ)“融合蛋白”優(yōu)選指的是由一種或多種蛋白質(zhì)或肽或其片段組成的天然或合成的分子，該蛋白質(zhì)或肽或其片段具有不同的特異性并且被融合在一起，任選通過(guò)接頭分子融合在一起。作為特別的實(shí)施方案，該術(shù)語(yǔ)包括融合構(gòu)建體，其中至少一種蛋白質(zhì)或肽是免疫球蛋白或抗體，或者其部分(“免疫綴合物”)。術(shù)語(yǔ)“免疫綴合物，，優(yōu)選指的是抗體或免疫球蛋白或者其免疫學(xué)有效片段通過(guò)共價(jià)連接融合到非免疫學(xué)有效分子上而形成的分子。優(yōu)選的是，這個(gè)融合配偶體是肽或蛋白質(zhì)，其可以是糖基化的。所述非抗體分子可以被連接到抗體重鏈恒定區(qū)的C末端，或者連接到輕鏈和/或重鏈可變區(qū)的N末端。融合配偶體可以通過(guò)接頭分子而被連接，該接頭分子通常是含有3-15個(gè)氨基酸殘基的肽。根據(jù)本發(fā)明，免疫綴合物的組成為(對(duì)于受體酪氨酸激酶，優(yōu)選ErbB(ErbBl/ErbB》受體的)免疫球蛋白或其免疫治療有效片段和整聯(lián)蛋白拮抗劑肽或血管發(fā)生受體(優(yōu)選整聯(lián)蛋白或VEGF受體)和TNF α或融合蛋白(基本上由TNF α 和IFNy或其它適合的細(xì)胞因子組成)(以自身N端與所述免疫球蛋白的C末端(優(yōu)選免疫球蛋白的Fc區(qū))連接)。該術(shù)語(yǔ)也包括相應(yīng)的含有雙或多特異性免疫球蛋白(抗體)或其片段的融合構(gòu)建體。根據(jù)本發(fā)明的理解，術(shù)語(yǔ)“功能完整的衍生物”優(yōu)選指的是化合物、肽、蛋白質(zhì)、抗體(免疫球蛋白)、免疫綴合物等等的片段或部分、修飾、變體、同源物或去免疫化形式(一種修飾物，其中負(fù)責(zé)免疫響應(yīng)的表位被除去)，其原則上具有與原始的化合物、肽、蛋白質(zhì)、 抗體(免疫球蛋白)、免疫綴合物等等相同的生物學(xué)和/或治療功能。然而，該術(shù)語(yǔ)也包含這樣的衍生物，其引發(fā)降低的或增強(qiáng)的效力。術(shù)語(yǔ)“細(xì)胞因子”優(yōu)選是一個(gè)上位術(shù)語(yǔ)，指由一個(gè)細(xì)胞群體釋放的、作為細(xì)胞間介質(zhì)作用于另一個(gè)細(xì)胞的蛋白質(zhì)。這些細(xì)胞因子的實(shí)例是淋巴因子、單核因子和常規(guī)的多肽激素。包括在細(xì)胞因子中的是生長(zhǎng)激素，例如人生長(zhǎng)激素、N-甲硫氨酰人生長(zhǎng)激素和牛生長(zhǎng)激素；甲狀旁腺激素；甲狀腺素；胰島素；胰島素原；松弛素；松弛素原(prorelaxin)；糖蛋白激素，例如促卵泡激素(FSH)、促甲狀腺激素(TSH)和黃體生成素(LH)；肝生長(zhǎng)因子； 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子；泌乳素；胎盤催乳激素；小鼠促性腺激素相關(guān)肽；抑制素；激活蛋白； 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)；整聯(lián)蛋白；血小板生成素(TPO)；神經(jīng)生長(zhǎng)因子，例如NGFii ；血小板生長(zhǎng)因子；轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)，例如TGF α和TGF β ；促紅細(xì)胞生成素(EPO)；干擾素， 例如IFNa、IFN β和IFNy ；集落刺激因子，例如M-CSF，GM-CSF和G-CSF ；白細(xì)胞介素，例如 IL-U IL-la, IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-IU IL-12 和 TNF-α或TNF-β。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的細(xì)胞因子是干擾素和TNF α。本發(fā)明應(yīng)用的術(shù)語(yǔ)“細(xì)胞毒劑”優(yōu)選指的是抑制或防止細(xì)胞的功能和/或引起細(xì)胞破壞的物質(zhì)。該術(shù)語(yǔ)優(yōu)選旨在包括放射性同位素、化學(xué)治療劑和毒素，例如細(xì)菌、真菌、 植物或動(dòng)物來(lái)源的酶活性毒素，或其片段。該術(shù)語(yǔ)也可以包含細(xì)胞因子家族的成員，優(yōu)選 IFNy以及也具有細(xì)胞毒活性的抗腫瘤劑。根據(jù)本發(fā)明的理解，術(shù)語(yǔ)“化學(xué)治療劑”或“抗腫瘤劑”優(yōu)選是如上所述“細(xì)胞毒劑”類別的成員，并且包括直接地(例如通過(guò)細(xì)胞抑制效應(yīng)或細(xì)胞毒效應(yīng))以及間接地(通過(guò)例如生物應(yīng)答修飾等機(jī)制)在腫瘤細(xì)胞上起抗瘤形成作用的化學(xué)活性劑，即防止瘤細(xì)胞的發(fā)育、成熟或擴(kuò)散傳播。根據(jù)本發(fā)明適合的化學(xué)治療劑優(yōu)選天然或合成的化學(xué)化合物，但是不表示排除生物學(xué)分子，例如蛋白質(zhì)、多肽等等。可以獲得大量的處于商業(yè)應(yīng)用、臨床評(píng)估和臨床前開發(fā)中的抗腫瘤劑，其可以包括在本發(fā)明中與如上引用的TNFa和抗血管發(fā)生活性劑，任選以及其它活性劑(例如EGF受體拮抗劑)通過(guò)組合治療的方式而用于治療腫瘤/贅生物。應(yīng)該指出的是化學(xué)治療劑可以任選與上述藥物組合一起施用。化學(xué)治療劑的實(shí)例包括烷化劑，例如氮芥，乙烯亞胺(ethyleneimine)化合物，烷基磺酸酯和其它具有烷化作用的化合物，例如亞硝基脲，順鉬和達(dá)卡巴嗪；抗代謝物，例如葉酸，嘌呤或嘧啶拮抗劑；有絲分裂抑制劑，例如，長(zhǎng)春花生物堿和鬼白毒素的衍生物；細(xì)胞毒抗生素和喜樹堿衍生物。優(yōu)選的化學(xué)治療劑或化學(xué)治療包括阿米斯丁(氨磷汀)、順鉬、達(dá)卡巴嗪(DTIC)、放線菌素D、恩比興(mechlorethamine)(氮芥)、鏈佐星、環(huán)磷酰胺、卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀 (CCNU)、多柔比星(阿霉素)、多柔比星脂質(zhì)體(doxil)、吉西他濱(gemzar)、柔紅霉素、柔紅霉素脂質(zhì)體(daimoxome)、丙卡巴胼、絲裂霉素、阿糖胞苷、依托泊苷、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、博來(lái)霉素、紫杉醇(泰素(taxol))、多西他賽(taxotere)、阿地白介素、天冬酰胺酶、白消安、卡鉬、卡拉屈濱、喜樹堿、CPT-11U0-羥基-7-乙基-喜樹堿(SN38)、達(dá)卡巴嗪、氟尿苷、氟達(dá)拉濱、羥基脲、異環(huán)磷酰胺、伊達(dá)比星、美司鈉、干擾素α、干擾素β、伊立替康、米托蒽醌、托泊替康、亮丙瑞林、甲地孕酮、美法侖、巰嘌呤、普卡霉素、米托坦、培門冬酶、噴司他丁、哌泊溴烷、普卡霉素、鏈佐星、他莫昔芬、替尼泊苷、睪內(nèi)酯、硫鳥嘌呤、塞替派、尿嘧啶氮芥、長(zhǎng)春瑞濱、苯丁酸氮芥和其組合。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的化學(xué)治療劑包括順鉬、吉西他濱、替莫唑胺、多柔比星、紫杉醇 (泰素)和博來(lái)霉素。術(shù)語(yǔ)“免疫毒性”優(yōu)選指的是將毒性結(jié)構(gòu)部分(例如如上文定義的細(xì)胞毒性功能) 與免疫分子(例如抗體或其功能等價(jià)物)的特異性相組合的活性劑。癌癥共治療劑和優(yōu)選地化學(xué)治療劑、細(xì)胞毒劑、免疫調(diào)節(jié)劑和/或免疫毒劑的進(jìn)一步的實(shí)例優(yōu)選包括抗一種或多種靶標(biāo)的抗體，靶標(biāo)優(yōu)選選自HER、HER2、PDGF、PDGFR、EGF、 EGFR、VEGF、VEGFR和/或VEGFR2，其中所述抗體優(yōu)選選自曲妥單抗(Here印tin)、貝伐單抗 (rhuMAb-VE GF, Avastin )、西妥昔單抗(Erbitux )和尼妥珠單抗，并且優(yōu)選抗一種或多種所述靶標(biāo)的小分子或NCE，優(yōu)選選自索拉非尼(NwLavar )、舒危替危(Sutent )和 ZD6474(ZACTIMA )。在本發(fā)明優(yōu)選的方面，化學(xué)治療劑、細(xì)胞毒劑、免疫調(diào)節(jié)劑和/或免疫毒劑選自以下組中的一個(gè)或多個(gè)a)烷化劑，b)抗生素，c)抗代謝物，d)生物和免疫調(diào)節(jié)劑，e)激素及其拮抗劑，f)芥子氣衍生物，g)生物堿，h)蛋白激酶抑制劑。在本發(fā)明更優(yōu)選的方面，化學(xué)治療劑、細(xì)胞毒劑、免疫調(diào)節(jié)劑和/或免疫毒劑選自以下組中的一個(gè)或多個(gè)a)烷化劑，選自白消安、美法侖、卡鉬、順鉬、環(huán)磷酰胺、達(dá)卡巴嗪、卡莫司汀 (BCNU)、尼莫司汀(ACNU)、洛莫司汀(CCNU)、異環(huán)磷酰胺、替莫唑胺和六甲蜜胺，b)抗生素，選自Ieomycin、多柔比星、阿霉素(adriamycin)、伊達(dá)比星、表柔比星和普卡霉素，c)抗代謝物，選自磺胺、葉酸拮抗劑、吉西他濱、5-氟尿嘧啶(5-FU)、亞葉酸、亞葉酸加5-FU、5-FU加亞葉酸鈣，以及亞葉酸、卡培他濱、巰嘌呤、克拉屈濱、噴司他丁、甲氨蝶呤、雷替曲塞、培美曲塞、硫鳥嘌呤、喜樹堿衍生物(托泊替康、伊立替康)，d)生物和免疫調(diào)節(jié)劑，選自干擾素α 2k、白細(xì)胞介素2和左旋咪唑，e)激素及其拮抗劑，選自氟他胺、戈舍瑞林、米托坦和他莫昔芬，f)芥子氣衍生物，選自美法侖、卡莫司汀和氮芥，g)生物堿，選自紫杉烷、多西他賽、紫杉醇、依托泊苷、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿和長(zhǎng)春瑞濱。對(duì)于上述給定的癌癥共治療劑的劑量和優(yōu)選的標(biāo)準(zhǔn)給藥時(shí)間表是本領(lǐng)域已知的。
術(shù)語(yǔ)“癌癥”和“腫瘤”優(yōu)選指或描述哺乳動(dòng)物的生理情況，其典型的特征是不受調(diào)控的細(xì)胞生長(zhǎng)。通過(guò)應(yīng)用根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以治療腫瘤，例如乳腺、心臟、肺、小腸、結(jié)腸、脾、腎、膀胱、頭和頸、卵巢、前列腺、腦、胰、皮膚、骨、骨髓、血液、胸腺、子宮、睪丸、 宮頸和肝的腫瘤。更特別的是，腫瘤選自腺癌、血管肉瘤、星形細(xì)胞瘤、上皮癌、生殖細(xì)胞瘤、 成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、錯(cuò)構(gòu)瘤、血管內(nèi)皮瘤、血管肉瘤、血腫、肝母細(xì)胞瘤、白血病、淋巴瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、黑素瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、骨肉瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤和畸胎瘤。具體而言，腫瘤/癌癥選自肢端色斑樣黑素瘤、光化性角化病、腺癌、囊腺癌、腺瘤、腺肉瘤、腺鱗癌、星形細(xì)胞瘤、前庭大腺癌、基底細(xì)胞癌、支氣管腺癌、毛細(xì)血管瘤、類癌、 癌、癌肉瘤、海綿狀瘤(cavernous)、膽管癌、軟骨肉瘤、脈絡(luò)叢乳頭狀瘤/癌、透明細(xì)胞癌、 囊腺瘤、內(nèi)胚竇瘤、子宮內(nèi)膜增生、子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤、子宮內(nèi)膜樣腺癌、室管膜癌、上皮樣瘤、尤因肉瘤、纖維板層型癌、局灶性結(jié)節(jié)性增生、胃泌素瘤、胚細(xì)胞瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、胰升糖素瘤、成血管細(xì)胞瘤、血管內(nèi)皮瘤、血管瘤、肝腺瘤、肝腺瘤病、肝細(xì)胞癌、胰島素瘤、上皮內(nèi)瘤形成、上皮間鱗狀細(xì)胞瘤形成、侵襲性鱗狀細(xì)胞癌、大細(xì)胞癌、平滑肌肉瘤、惡性著色斑型黑素瘤、惡性黑素瘤、惡性間皮瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、腦膜腫瘤、間皮瘤、轉(zhuǎn)移癌、粘液表皮樣癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、神經(jīng)上皮腺癌結(jié)節(jié)性黑素瘤、燕麥細(xì)胞癌、少突膠質(zhì)瘤、骨肉瘤、胰多肽瘤、乳頭狀漿液性腺癌、松果體細(xì)胞瘤、垂體腫瘤、漿細(xì)胞瘤、假肉瘤、肺母細(xì)胞瘤、腎細(xì)胞癌、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、漿液性癌、小細(xì)胞癌、軟組織癌、生長(zhǎng)抑素-分泌型腫瘤、鱗狀癌、鱗狀細(xì)胞癌、間皮下瘤、表淺蔓延型黑素瘤、未分化癌、眼色素層黑素瘤、疣狀癌、血管活性腸多肽瘤、高分化癌和維爾姆斯瘤。更優(yōu)選的是，腫瘤/癌癥選自腦內(nèi)癌(intracerebral cancer)，頭-頸癌，直腸癌，星形細(xì)胞瘤(優(yōu)選星形細(xì)胞瘤的II、III或IV級(jí))、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤(優(yōu)選多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤(GBM))、小細(xì)胞肺癌(SCLC)和非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)(優(yōu)選非小細(xì)胞肺癌(NSCLC))、轉(zhuǎn)移性黑素瘤、轉(zhuǎn)移性雄激素非依賴性前列腺癌(AIPCa)、轉(zhuǎn)移性雄激素依賴性前列腺癌(ADPCa)和乳腺癌。甚至更優(yōu)選，腫瘤/癌癥選自星形細(xì)胞瘤(優(yōu)選星形細(xì)胞瘤的Π、ΙΙΙ或IV級(jí))、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤(優(yōu)選多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤)、小細(xì)胞肺癌(SCLC)和非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)(優(yōu)選非小細(xì)胞肺癌(NSCLC))、轉(zhuǎn)移性黑素瘤、轉(zhuǎn)移性雄激素非依賴性前列腺癌(AIPCa)、轉(zhuǎn)移性雄激素依賴性前列腺癌(ADPCa)。還更優(yōu)選，腫瘤/癌癥選自小細(xì)胞肺癌(SCLC)和非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)(優(yōu)選非小細(xì)胞肺癌(NSCLC))、轉(zhuǎn)移性黑素瘤、轉(zhuǎn)移性雄激素非依賴性前列腺癌 (AIPCa)、轉(zhuǎn)移性雄激素依賴性前列腺癌(ADPCa)和乳腺癌的轉(zhuǎn)移、優(yōu)選腦轉(zhuǎn)移。本發(fā)明的“藥物組合物”可以包含降低或避免與本發(fā)明的組合治療相關(guān)的副作用的活性劑(“輔助治療”)，包括但不限于例如降低抗癌藥物的毒性作用的活性劑，例如骨吸收抑制劑、心臟保護(hù)劑。所述輔助劑防止或降低與化學(xué)治療、放射治療或手術(shù)相關(guān)的惡心和嘔吐的發(fā)生率，或者降低與施用骨髓抑制性抗癌藥物相關(guān)的感染的發(fā)生率。輔助劑是本領(lǐng)域所熟知的。根據(jù)本發(fā)明的免疫治療劑還可以與佐劑(例如BCG)和免疫系統(tǒng)刺激物一起施用。另外，組合物可以包括含有細(xì)胞毒性的放射性標(biāo)記的同位素或其它細(xì)胞毒劑(例如細(xì)胞毒性肽(例如細(xì)胞因子)或細(xì)胞毒性藥物等等)的免疫治療劑或化學(xué)治療劑。用于治療腫瘤或腫瘤轉(zhuǎn)移的術(shù)語(yǔ)“藥盒”優(yōu)選指的是包裝和通常地，用于在治療腫瘤和腫瘤轉(zhuǎn)移的方法中應(yīng)用這些活性劑的說(shuō)明書。本發(fā)明藥盒中的活性劑典型地被配制為如本文描述的治療組合物，并且因此可以是適合在藥盒中分布的多種形式中的任何形式。 此類形式可以包括用于提供本發(fā)明的拮抗劑和/或融合蛋白的液體、粉末、片劑、混懸劑和類似制劑?；钚詣┛梢栽谶m用于根據(jù)本發(fā)明分開施用的不同容器中提供，或者作為選擇，可以組合在組合物中在所述包裝的單一容器中提供。該包裝可以含有足夠根據(jù)本文描述的治療方法施用一劑或多劑活性劑的量。本發(fā)明的藥盒還含有包裝中所含材料的“應(yīng)用說(shuō)明”。本文所用的術(shù)語(yǔ)“可藥用”和其語(yǔ)法上的變化形式當(dāng)其涉及組合物、載體、稀釋劑和試劑時(shí)，可以互換應(yīng)用并且指能夠施用于哺乳動(dòng)物而無(wú)不良生理反應(yīng)產(chǎn)生的材料，所述不良生理反應(yīng)例如是惡心、眩暈、胃不適等等。含有溶解或分散在其中的活性成分的藥物組合物的制備是本領(lǐng)域所熟知的，并且配制上無(wú)需受到限制。典型地，這樣的組合物被制備為可注射的液體溶液劑或混懸劑，但是，也可以制備為適合在應(yīng)用前在液體中配制為溶液或混懸液的固體形式。也可以將制劑乳化?；钚猿煞挚梢耘c賦形劑混合(賦形劑是可藥用并且與活性成分是相容的)，并且以適合本文描述的治療方法的量應(yīng)用。適合的賦形劑例如是水、鹽水、右旋糖、甘油、乙醇等以及其組合。另外，如果需要，組合物可以含有少量的輔助物質(zhì)，例如潤(rùn)濕劑或乳化劑、PH緩沖劑等等，其增強(qiáng)活性成分的功效。本發(fā)明的治療組合物可以包括其中組分的可藥用鹽。可藥用鹽包括與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸形成的酸加成鹽(與多肽的自由氨基形成)，無(wú)機(jī)酸例如是鹽酸或磷酸，有機(jī)酸例如是乙酸、酒石酸、扁桃酸等等。與自由的羧基形成的鹽也可以衍生自無(wú)機(jī)堿，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、氫氧化鈣或氫氧化鐵，以及衍生自有機(jī)堿，例如是異丙胺、三甲胺、2-乙基氨基乙醇、組氨酸、普魯卡因等等。當(dāng)用于制備環(huán)多肽α ν拮抗劑時(shí)，特別優(yōu)選的是HCl鹽。生理上可耐受的載體在本領(lǐng)域是熟知的。液體載體的實(shí)例是無(wú)菌水溶液，其除了活性成分和水之外不包含其它物質(zhì)， 或者包含緩沖液，例如在生理PH值的磷酸鈉、生理鹽水或兩者，例如磷酸緩沖鹽溶液。另外，水性載體可以含有多于一種的緩沖鹽以及例如氯化鈉和氯化鉀的鹽、右旋糖、聚乙二醇和其它溶質(zhì)。液體組合物也可以含有除了水之外的額外液相，以及可以含有排除水之外的液相。這些另外的液相的實(shí)例是甘油、植物油(例如棉籽油)和水-油乳劑。典型的是，免疫治療劑(例如抗體或抗體片段或者抗體綴合物的形式)的治療有效量是當(dāng)以生理上可耐受的組合物形式施用時(shí)，足夠達(dá)到如下血漿濃度的量，所述血漿濃度是約0. 01微克(μ g) /毫升(mL)至約100 μ g/mL、優(yōu)選約1 μ g/mL至約5 μ g/mL并且通常約為5 μ g/mL。換言之，劑量可以從約0. lmg/kg至約300mg/kg、優(yōu)選從約0. 2mg/kg至約200mg/kg、最優(yōu)選從約0. 5mg/kg至約20mg/kg，每日施用一個(gè)或多個(gè)劑量，持續(xù)一天或幾天。當(dāng)免疫治療劑是單克隆抗體的片段或綴合物的形式時(shí)，可以基于片段/綴合物的質(zhì)量與完整抗體的質(zhì)量相比較而容易地調(diào)整該量。優(yōu)選的血漿濃度(體積摩爾濃度)是約2 微摩爾(μ Μ)至約5毫摩爾(mM)并且優(yōu)選約100 μ M至ImM的抗體拮抗劑。對(duì)于是非免疫治療性肽或是蛋白質(zhì)多肽(例如IFN-α )或是其它相似大小的小分子的根據(jù)本發(fā)明的活性劑，治療有效量典型地是當(dāng)以生理上可耐受的組合物形式施用時(shí)足夠達(dá)到如下血漿濃度的多肽量，所述血漿濃度是約0. 1微克(μ g) /毫升(mL)至約200 μ g/mL、優(yōu)選約1 μ g/mL至約150 μ g/mL?；诰哂忻磕柤s500g的質(zhì)量的多肽，優(yōu)選的血漿濃度(體積摩爾濃度)是約2微摩爾(μ Μ)至約5毫摩爾(mM)并且優(yōu)選約100 μ M至ImM的多肽拮抗劑。對(duì)于優(yōu)選是本發(fā)明化學(xué)拮抗劑或(化學(xué))化學(xué)治療劑(既不是免疫治療劑，也不是非免疫治療性肽 /蛋白質(zhì))的活性劑，典型劑量是10mg/kg體重/天至1000mg/kg體重/天、優(yōu)選約20mg/kg體重/天至200mg/kg體重/天并且更優(yōu)選50mg/kg體重/天至100mg/kg體重/天。對(duì)于優(yōu)選是本發(fā)明化學(xué)拮抗劑或(化學(xué))化學(xué)治療劑(既不是免疫治療劑，也不是非免疫治療性肽/蛋白質(zhì))的活性劑，優(yōu)選的劑量是0. 5mg/患者/天至3000mg/患者/天、更優(yōu)選 IOmg/患者/天至2500mg/患者/天并且特別是50mg/患者/天至IOOOmg/患者/天，或者按每kg體重計(jì)，優(yōu)選約0. lmg/kg至100mg/kg并且更優(yōu)選lmg/kg至50mg/kg (優(yōu)選按每個(gè)劑量單位計(jì)和更優(yōu)選按每天計(jì))，或者按每平方米身體表面積計(jì)，優(yōu)選0. 5mg/m2至2000mg/ m2、更優(yōu)選5mg/m2至1500mg/m2，并且特別是50mg/m2至1000mg/m2 (優(yōu)選按每個(gè)劑量單位和更優(yōu)選按每天計(jì))。術(shù)語(yǔ)“治療有效”或“治療有效量”優(yōu)選指的是藥物有效治療哺乳動(dòng)物的疾病或障礙的量。在癌癥的情況中，治療有效量的藥物可以降低癌細(xì)胞的數(shù)目；降低腫瘤的大??；抑制(即在一定程度上減緩并且優(yōu)選停止)癌細(xì)胞向周圍器官的浸潤(rùn)；抑制(即在一定程度上減緩并且優(yōu)選停止)腫瘤轉(zhuǎn)移；在一定程度上抑制腫瘤生長(zhǎng)；和/或在一定程度上緩解與癌癥相關(guān)的一種或多種癥狀。在藥物可以防止已有癌細(xì)胞生長(zhǎng)和/或殺死已有癌癥細(xì)胞的程度上，其可以是抑制細(xì)胞的和/或細(xì)胞毒性的。對(duì)于癌癥治療，療效例如可以通過(guò)評(píng)估疾病進(jìn)展的時(shí)間(TTP)和/或測(cè)定響應(yīng)率(RR)而被檢測(cè)。本文所用的術(shù)語(yǔ)“生理學(xué)功能衍生物”優(yōu)選指的是根據(jù)本發(fā)明應(yīng)用的化合物的任何可藥用衍生物，例如酯或酰胺，其一旦施用于哺乳動(dòng)物后能夠(直接或間接地)提供本發(fā)明化合物或其活性代謝物。這樣的衍生物對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言不需要過(guò)度的試驗(yàn)，并且通過(guò)參考 Burger' s Medicinal Chemistry And Drug Discovery (Burger 氏藥物化學(xué)與藥物發(fā)現(xiàn))，第5版，Vol 1 原則和實(shí)踐的教導(dǎo)便是清楚的，將其中有關(guān)生理學(xué)功能衍生物的教導(dǎo)引入本文作為參考。本文所用的術(shù)語(yǔ)“溶劑化物”優(yōu)選指的是通過(guò)溶質(zhì)(在本發(fā)明中，特別的整聯(lián)蛋白配體和/或進(jìn)一步的癌癥共治療劑(或其鹽或生理學(xué)功能衍生物))和溶劑形成的具有可變化學(xué)計(jì)量的復(fù)合物。用于本發(fā)明目的的這樣的溶劑可以不干擾溶質(zhì)的生物學(xué)活性。適合的溶劑的實(shí)例包括但不限于水、甲醇、乙醇和乙酸。優(yōu)選應(yīng)用的溶劑是可藥用溶劑。適合的可藥用溶劑的非限制性實(shí)例包括水、乙醇和乙酸。最優(yōu)選應(yīng)用的溶劑是水。根據(jù)本發(fā)明應(yīng)用的化合物的可藥用鹽以及其制備是本領(lǐng)域已知的。如果化合物本身不是鹽，可以通過(guò)添加可藥用酸或可藥用堿將其容易地轉(zhuǎn)化為鹽。可藥用酸和可藥用堿是本領(lǐng)域已知的，例如見本文引用的參考文獻(xiàn)。根據(jù)本發(fā)明應(yīng)用的化合物(優(yōu)選特別的整聯(lián)蛋白配體和/或至少一種進(jìn)一步的不同于該至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體的癌癥共治療劑)通?？梢砸员绢I(lǐng)域已知的針對(duì)各個(gè)化合物或化合物類別的形式和方式或者手段施用于患者，例如如本文所描述的或者如本文引用的文獻(xiàn)中所描述的。特別的整聯(lián)蛋白配體環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)優(yōu)選作為可藥用鹽、更優(yōu)選作為可藥用鹽酸鹽應(yīng)用，并且特別優(yōu)選作為內(nèi)鹽(即化合物環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)本身)應(yīng)用。環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)(本身)的分子量是588. 67g/mol。關(guān)于特別的整聯(lián)蛋白配體環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)，以下各種書寫名稱優(yōu)選被認(rèn)為是相當(dāng)?shù)?br> 環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)=環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)= 環(huán)(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)=環(huán)(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) = cRGDfNMeV = C(RGDfNMeV)0然而，描述化合物的其它命名法系統(tǒng)或方法是可能的并且有時(shí)應(yīng)用；然而它們優(yōu)選被本領(lǐng)域技術(shù)人員理解為等價(jià)的或同義的。還已知化合物環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)在INN (國(guó)際非專有名稱)下稱為西侖吉肽。TMZ通常用作替莫唑胺的縮寫。RT或RTX通常用作放射治療的縮寫。肺癌仍然是男性中癌相關(guān)死亡的最主要原因，并且在過(guò)去數(shù)十年中在女性中其發(fā)病率增加。非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)占據(jù)80%的病例，并且小細(xì)胞肺癌(SCLC)占據(jù)剩下的病例。肺癌也是流行的腦轉(zhuǎn)移來(lái)源，其它常見原因是乳腺癌、腎細(xì)胞癌、惡性黑素瘤、GI 瘤和未知來(lái)源(khouten等人)。在尸檢時(shí)，在超過(guò)50%的肺癌患者中可以發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移 (Hirsch 等人，1983)。例如，在NSCLC的緩減情況下，當(dāng)多發(fā)腦轉(zhuǎn)移不適于外科手術(shù)或放射外科手術(shù)時(shí)， 目前全腦放射治療是治療標(biāo)準(zhǔn)。10次施用總劑量30Gy是慣例。但是，僅2至6個(gè)月的存活中值無(wú)法令人滿意(Kelly等人，1998 ；Langer等人，2005)。以1年存活率來(lái)看高分級(jí)放射方案無(wú)法獲得任何統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的益處(19%對(duì) 16%,Murray等人，1997)。含有或不含放射增敏劑米索硝唑的低分級(jí)方法也無(wú)法將存活中值提高超過(guò)3. 9個(gè)月(Kormanicky等人，1991)。在SCLC的腦轉(zhuǎn)移情況下，全腦放射治療也代表緩解的主要依靠(Quan等人， 2004)。在這些患者中，預(yù)后仍然暗淡，并且當(dāng)WBRT組合化學(xué)治療時(shí)不超過(guò)3. 5個(gè)月 (Postmus等人，2001)。值得注意的是最近確認(rèn)預(yù)防性頭顱照射在患有廣泛性SCLC患者中的益處(Slotman等人，2007)。因此，對(duì)于腦轉(zhuǎn)移，特別是NSCLC和/或SCLC的腦轉(zhuǎn)移，急需改善的藥物和/或改善的治療方案。本申請(qǐng)描述了新的并且改善的藥物和/或治療方案，其包括施用至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體和/或放射治療，特別是全腦放射。最近的結(jié)果顯示抑制通常在多種癌細(xì)胞(例如成膠質(zhì)細(xì)胞瘤)中表達(dá)的整聯(lián)蛋白 (特別是ανβ3和/或ανβ5)可以顯著降低原來(lái)的放射抗性癌細(xì)胞對(duì)電離輻射的抵抗性和/或可以誘導(dǎo)增加癌細(xì)胞對(duì)電離輻射的敏感性。電離輻射在該方面優(yōu)選是體外放射并且特別是分次體外放射。特別是關(guān)于原發(fā)性腦腫瘤(例如星形細(xì)胞瘤和多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤)，顯著百分比的患者將由于起源于放射區(qū)域中的復(fù)發(fā)而死亡，其可能原因是由存活信號(hào)的激活而引起的腫瘤對(duì)放射的低敏感性。這種增加的放射抵抗性(之后稱為“放射抗性”)是由于不同生物學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的調(diào)節(jié)和腫瘤細(xì)胞及其微環(huán)境之間的串話(cross-talk)所致。因此，根據(jù)本發(fā)明的特別的整聯(lián)蛋白配體，特別是對(duì)或ανβ5整聯(lián)蛋白具有特異性的整聯(lián)蛋白配體可以成功地用于改善多種癌癥共治療劑的療效，并且特別是改善放射治療的療效。在這個(gè)方面，放射治療優(yōu)選是體外放射并且特別是分次體外放射。成膠質(zhì)細(xì)胞瘤(GBM，星形細(xì)胞瘤，WHO IV級(jí))，也稱為多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，是預(yù)
24后不良的侵襲性腦腫瘤，并且不管何種治療，存活中值是約14-15個(gè)月。通常，無(wú)論是應(yīng)用外科手術(shù)、化學(xué)治療或放射進(jìn)行治療，局部地侵襲性腫瘤不可避免地復(fù)發(fā)。目前現(xiàn)有技術(shù)的方案(“E0RTC方案”，由Stupp和其同事建立)是應(yīng)用伴隨細(xì)胞毒劑替莫唑胺的分級(jí)RTX(特別參見R. Stupp等人，NEJM 2005)。到目前為止，該方法最多延長(zhǎng)患者的壽命幾個(gè)月。成膠質(zhì)細(xì)胞瘤是高度血管化的，并且血管發(fā)生過(guò)程對(duì)于腫瘤發(fā)育是必需的。GBM血管結(jié)構(gòu)和GBM本身都過(guò)表達(dá)整聯(lián)蛋白ανβ3。這已經(jīng)在體外被證明可以支持GBM細(xì)胞系的存活，并且也是由腫瘤衍生的生長(zhǎng)因子(例如VEGF)驅(qū)動(dòng)進(jìn)入細(xì)胞周期的血管發(fā)生內(nèi)皮的特征。對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞和分離的成膠質(zhì)細(xì)胞瘤細(xì)胞系上的α νβ3的抑制，可以誘導(dǎo)細(xì)胞死亡并且可以激活細(xì)胞凋亡。也已經(jīng)證明RTX誘導(dǎo)ανβ3在內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)。這些數(shù)據(jù)共同表明 α νβ 3可以支持GBM的血管和腫瘤區(qū)室的存活。西侖吉肽是特異性結(jié)合α -ν整聯(lián)蛋白(特別是α νβ 3)的環(huán)五肽，并且其抑制細(xì)胞外基質(zhì)中的所述整聯(lián)蛋白的配體對(duì)整聯(lián)蛋白的激活作用。西侖吉肽優(yōu)選在內(nèi)皮細(xì)胞和 GBM細(xì)胞培養(yǎng)物中誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。一期臨床試驗(yàn)在劑量遞增研究中針對(duì)多種腦腫瘤應(yīng)用了西侖吉肽治療 (ΝΑΒΤ 9911)。在這個(gè)研究中，在某些GBM患者中觀察到應(yīng)答跡象。西侖吉肽(= 環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DWre-NMe-Val)，與目前應(yīng)用的大多數(shù)的癌癥治療有非常顯著的差別，其具有非常無(wú)害的副作用特征，及未知的在人類中的MTD，即其被非常良好地耐受。在GBM患者中除了基本上100%的死亡率O年存活率大概是25% )，神經(jīng)學(xué)并發(fā)癥的發(fā)病也迅速降低生活質(zhì)量(QOL)。因此，本發(fā)明的目的是提供對(duì)GBM患者更有效的并且是更好地被耐受的治療，從而導(dǎo)致QOL的提高和中值存活的增加，該治療優(yōu)選在第一次復(fù)發(fā)后的GBM患者中和在GBM 患者的一線治療中一樣地好。因此，本發(fā)明優(yōu)選的主題是治療GBM的方法，包括通過(guò)靜脈內(nèi)輸注給GBM患者施用西侖吉肽，所述患者優(yōu)選第一次復(fù)發(fā)后的GBM患者，更優(yōu)選新診斷的GBM患者(一線治療)， 其中優(yōu)選進(jìn)行所述施用直到腫瘤進(jìn)展、疾病穩(wěn)定或治愈發(fā)生為止。在此治療方法中，西侖吉肽優(yōu)選每周施用至少兩次(例如q3q4)，優(yōu)選以約1小時(shí)靜脈內(nèi)輸注，優(yōu)選在輸注鹽水中，并且優(yōu)選以500mg固定劑量(flat dose)或2000mg固定劑量進(jìn)行。在此治療方法中更優(yōu)選的是，西侖吉肽優(yōu)選每周施用五次，優(yōu)選五個(gè)連續(xù)天，優(yōu)選以約1小時(shí)靜脈內(nèi)輸注，優(yōu)選在輸注鹽水中，并且優(yōu)選以約2000mg固定劑量進(jìn)行。有利的是，可以在接受治療的至少20%的病理學(xué)確認(rèn)的GBM患者中，顯示對(duì)于本治療方法的客觀腫瘤響應(yīng)的MRI和神經(jīng)學(xué)指證。此治療方法可以任選部分或全部與施用一種或多種癌癥共治療劑組合，優(yōu)選地與如本文公開的癌癥共治療劑組合。而且，由于特別的整聯(lián)蛋白配體西侖吉肽和多種癌癥共治療劑的協(xié)同的效力增強(qiáng)特性，西侖吉肽與至少一種化學(xué)治療和體外放射的組合是本發(fā)明優(yōu)選的方面。例如，組合放射治療和替莫唑胺對(duì)多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤進(jìn)行的標(biāo)準(zhǔn)治療，僅僅比單獨(dú)應(yīng)用放射治療增加了手術(shù)切除后患者的中值存活2. 5個(gè)月(12. 1 — 14. 6個(gè)月)(Stupp等人，200 。但是，與至少一種根據(jù)本發(fā)明的特別的整聯(lián)蛋白配體組合 (該配體優(yōu)選選自 Vitaxin、Abegrin、CNT095 禾口環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，更優(yōu)選選自 Vitaxin、Abegrin 禾Π 環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)并且特別優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMe-Val))，此標(biāo)準(zhǔn)治療顯示出在增加的中值存活和生活質(zhì)量方面顯著改善的效力。因此，放射治療、替莫唑胺和至少一種如本文描述的特別的整聯(lián)蛋白配體的此組合是本發(fā)明優(yōu)選的方面。因此，至少一種如本文描述的特別的整聯(lián)蛋白配體和至少一種如本文描述的癌癥共治療劑的組合可以有效地用于治療宿主腦內(nèi)的腦內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)。根據(jù)本發(fā)明，宿主腦內(nèi)的腦內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)包括但不限于原發(fā)性腦腫瘤，星形細(xì)胞瘤，例如星形細(xì)胞瘤I-IV級(jí)(WHO)， 并且特別是多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤。腦內(nèi)腫瘤的生長(zhǎng)也優(yōu)選包括其它類型癌癥的腦間轉(zhuǎn)移， 優(yōu)選的癌癥類型選自小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌，優(yōu)選非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、轉(zhuǎn)移性黑素瘤、轉(zhuǎn)移性雄激素非依賴性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性雄激素依賴性前列腺癌，并且更優(yōu)選選自乳腺癌、小細(xì)胞肺癌以及特別是非小細(xì)胞肺癌。因此，本發(fā)明還優(yōu)選涉及a)(組合物，含有)至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體，和b)至少一種進(jìn)一步的不同于a)中至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體的癌癥共治療劑在制備用于治療宿主腦中的腦內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)的藥物中的用途，該腫瘤優(yōu)選是原發(fā)性腦腫瘤并且特別是星形細(xì)胞瘤。更優(yōu)選的是，本發(fā)明還涉及a)(組合物，含有)至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體，和b)至少一種進(jìn)一步的不同于a)中至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體的癌癥共治療劑在制備用于治療宿主腦中的腦內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)的藥物中的用途，該腫瘤優(yōu)選是原發(fā)性腦腫瘤并且特別是星形細(xì)胞瘤，其中該至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體選自Vitaxin、 Abegrin、CNT095 和環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，優(yōu)選選自 Vitaxin、Abegrin 和環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，更優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)。更優(yōu)選的是，本發(fā)明還涉及a)(組合物，含有)至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體，和b)至少一種進(jìn)一步的不同于a)中至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體的癌癥共治療劑在制備用于治療宿主腦中的腦內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)的藥物中的用途，該腫瘤優(yōu)選是原發(fā)性腦腫瘤并且特別是星形細(xì)胞瘤，其中該至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體選自Vitaxin、 Abegrin和環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，并且該至少一種進(jìn)一步的不同于a)中至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體的癌癥共治療劑選自放射治療(優(yōu)選體外放射)和替莫唑胺。特別優(yōu)選的是，本發(fā)明還涉及(組合物，含有)至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體(選自環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DI^he-NMe-Val))在制備用于治療宿主腦中的腦內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)的藥物中的用途，該腫瘤優(yōu)選是原發(fā)性腦腫瘤并且特別是星形細(xì)胞瘤，其中該藥物與兩種進(jìn)一步的癌癥共治療劑替莫唑胺和放射治療組合應(yīng)用，所述放射治療更優(yōu)選為體外放射并且特別是分次體外放射。特別的整聯(lián)蛋白配體優(yōu)選與至少一種癌癥共治療劑基本同時(shí)或順序地應(yīng)用。因此，本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的方面涉及(組合物，含有)至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體 (包含環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DI^he-NMe-Val))在制備用于治療多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的藥物中的用途，其中該藥物與兩種進(jìn)一步的癌癥共治療劑替莫唑胺和放射治療、優(yōu)選替莫唑胺和體外放射、并且特別是替莫唑胺和分次體外放射組合應(yīng)用。也是在此優(yōu)選的方面，至少特別的整聯(lián)蛋白配體優(yōu)選按本文描述進(jìn)行時(shí)控應(yīng)用。特別優(yōu)選的是，本發(fā)明還涉及(組合物，含有)至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體(選自環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DI^he-NMe-Val))在制備用于治療宿主腦中的腦內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)的藥物中的用途，其中該腫瘤優(yōu)選原發(fā)性腦腫瘤，并且特別是星形細(xì)胞瘤，其中該藥物與兩種進(jìn)一步的癌癥共治療劑替莫唑胺和放射治療、優(yōu)選體外放射并且特別是分次體外放射組合應(yīng)用， 其中至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體以如本文描述的時(shí)控施用方式施用，優(yōu)選在應(yīng)用放射治療和/或替莫唑胺之前1至8小時(shí)(h)、優(yōu)選2至他并且最優(yōu)選2至4h施用。甚至更優(yōu)選的是，本發(fā)明也涉及a)(組合物，含有)至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體，和b)至少一種進(jìn)一步的不同于a)中至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體的癌癥共治療劑在制備用于治療成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、優(yōu)選多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的藥物中的用途，其中該至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體選自Vitaxin、Abegrin和環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，其中a)以如本文描述的時(shí)控施用方式施用，優(yōu)選在應(yīng)用b)之前1至8小時(shí)(h)、 優(yōu)選2至他并且最優(yōu)選2至4h施用。甚至更優(yōu)選的是，本發(fā)明還涉及a)(組合物，含有)至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體，和b)至少一種進(jìn)一步的不同于a)中至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體的癌癥共治療劑在制備用于治療成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、優(yōu)選多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的藥物中的用途，其中該至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體選自Vitaxin、Abegrin和環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMe-Val)，并且該至少一種進(jìn)一步的不同于a)中至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體的癌癥共治療劑選自放射治療(優(yōu)選體外放射)、和化學(xué)治療劑、細(xì)胞毒劑和 /或免疫毒劑，優(yōu)選替莫唑胺，其中a)以如本文描述的時(shí)控施用方式施用，優(yōu)選在應(yīng)用b)之前1至8小時(shí)(h)、 優(yōu)選2至他并且最優(yōu)選2至4h施用。甚至更優(yōu)選的是，本發(fā)明還涉及a)(組合物，含有)至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體，和b)至少一種進(jìn)一步的不同于a)中至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體的癌癥共治療劑在制備用于治療人成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、優(yōu)選多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的藥物中的用途，其中該至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體選自Vitaxin、Abegrin和環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，其中a)在應(yīng)用b)之前2至32小時(shí)(h)、優(yōu)選4至Mh、更優(yōu)選6至20h并且最優(yōu)選6至16h施用。甚至更優(yōu)選的是，本發(fā)明還涉及a)(組合物，含有)至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體，和b)至少一種進(jìn)一步的不同于a)中至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體的癌癥共治療劑在制備用于治療人成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、優(yōu)選多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的藥物中的用途，其中該至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體選自Vitaxin、Abegrin和
27環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，并且該至少一種進(jìn)一步的不同于a)中至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體的癌癥共治療劑選自放射治療(優(yōu)選體外放射)和化學(xué)治療劑、細(xì)胞毒劑和 /或免疫毒劑，優(yōu)選替莫唑胺，其中a)在應(yīng)用b)之前2至32小時(shí)(h)、優(yōu)選4至24h、更優(yōu)選6至20h并且最優(yōu)選6至1 施用。特別優(yōu)選的是，本發(fā)明還涉及(組合物，含有)至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體 (選自環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DI^he-NMe-Val)、其可藥用衍生物、溶劑化物和鹽，并且特別是環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DI^he-NMe-Val))在制備用于治療宿主腦中的腦內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)的藥物中的用途，該腫瘤優(yōu)選原發(fā)性腦腫瘤并且特別是星形細(xì)胞瘤，其中該藥物與兩種進(jìn)一步的癌癥共治療劑替莫唑胺和放射治療、優(yōu)選替莫唑胺和體外放射并且特別是替莫唑胺和分次體外放射組合應(yīng)用，其中至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體以如本文描述的時(shí)控施用方式施用，優(yōu)選在應(yīng)用放射治療和/或替莫唑胺之前1至8小時(shí)(h)、優(yōu)選2至他并且最優(yōu)選2至4h施用。特別優(yōu)選的是，本發(fā)明還涉及(組合物，含有)至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體(選自環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMe-Val)和其可藥用鹽)在制備用于治療人腦中腦內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)的藥物中的用途，該腫瘤優(yōu)選原發(fā)性腦腫瘤并且特別是星形細(xì)胞瘤，其中該藥物與兩種進(jìn)一步的癌癥共治療劑替莫唑胺和放射治療、優(yōu)選替莫唑胺和體外放射并且特別是替莫唑胺和分次體外放射組合應(yīng)用，其中至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體在應(yīng)用放射治療和/或替莫唑胺之前2至32小時(shí)(h)、優(yōu)選4至Mh、更優(yōu)選6至20h并且最優(yōu)選6至1 施用。特別優(yōu)選的是，本發(fā)明還涉及(組合物，含有)至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體 (包含環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DI^he-NMe-Val))在制備用于治療多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的藥物中的用途，其中該藥物與兩種進(jìn)一步的癌癥共治療劑替莫唑胺和放射治療、優(yōu)選替莫唑胺和體外放射并且特別是替莫唑胺和分次體外放射組合應(yīng)用，其中至少特別的整聯(lián)蛋白配體環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMe-Val)以如本文描述的時(shí)控施用方式施用，優(yōu)選在應(yīng)用放射治療和/或替莫唑胺之前1至M小時(shí)(h)、優(yōu)選1至20h、更優(yōu)選2至20h、更優(yōu)選2至1他、3 至16h、甚至更優(yōu)選3至1 并且特別是4至IOh施用。特別優(yōu)選的是，本發(fā)明還涉及(組合物，含有)至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體 (包含環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DI^he-NMe-Val))在制備用于治療多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的藥物中的用途，其中該藥物與兩種進(jìn)一步的癌癥共治療劑替莫唑胺和放射治療、優(yōu)選替莫唑胺和體外放射并且特別是替莫唑胺和分次體外放射組合應(yīng)用，其中至少特別的整聯(lián)蛋白配體環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMe-Val)以如本文描述的時(shí)控施用方式施用，優(yōu)選在應(yīng)用放射治療和/或替莫唑胺之前1至10小時(shí)(h)、優(yōu)選2至8h、更優(yōu)選2至6h、甚至更優(yōu)選3至8h、 甚至更優(yōu)選3至他并且特別是4至8小時(shí)施用。最近體外結(jié)果表明，在用特別的整聯(lián)蛋白配體(例如VitaXin、Abegrin、CNT095和環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DI^he-NMe-Val))和癌癥共治療劑(例如順鉬、奧沙利鉬、長(zhǎng)春堿、泰素、 吉西他濱，格列衛(wèi)、易瑞沙和放射治療，優(yōu)選體外放射和/或分次體外放射)組合處理肺癌細(xì)胞系(例如A549、H157、H322、H460和/或H1975)之后，細(xì)胞死亡/退化增加。這些結(jié)果表明癌癥共治療劑(例如放射)可以誘導(dǎo)相關(guān)的整聯(lián)蛋白在肺癌細(xì)胞中的表達(dá)，和/或特別的整聯(lián)蛋白配體用作效力放大器(例如作為放射放大器)。而且，至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體和至少一種癌癥共治療劑(優(yōu)選放射)的組合應(yīng)用導(dǎo)致顯著地殺死細(xì)胞，并且由此相當(dāng)大地降低了相應(yīng)的被處理細(xì)胞的存活曲線。因此，該組合看來(lái)可以在內(nèi)皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中，特別是在肺癌細(xì)胞并且特別是非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中有效地誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，可能地通過(guò)細(xì)胞凋亡和/或有絲分裂細(xì)胞的死亡來(lái)實(shí)現(xiàn)。效力的程度可能取決于靶標(biāo)表達(dá)(即整聯(lián)蛋白表達(dá))的程度。因此，至少一種如本文描述的特別的整聯(lián)蛋白配體和至少一種如本文描述的癌癥共治療劑的組合可以有效地用于治療肺癌，并且特別是小細(xì)胞肺癌，非小細(xì)胞肺癌和/或其轉(zhuǎn)移。因此，本發(fā)明優(yōu)選也涉及a)(組合物，含有)至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體，和b)至少一種進(jìn)一步的不同于a)中至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體的癌癥共治療劑在制備用于治療肺癌、優(yōu)選非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的藥物中的用途。更優(yōu)選的是，本發(fā)明還涉及a)(組合物，含有)至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體，和b)至少一種進(jìn)一步的不同于a)中至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體的癌癥共治療劑在制備用于治療肺癌、優(yōu)選非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的藥物中的用途，其中該至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體選自Vitaxin、Abegrin、CNT095 禾口環(huán)一(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，優(yōu)選選自 Vitaxin、Abegrin 禾口環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMe-Val)，更優(yōu)選選自環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMe-Val)及其可藥用鹽。更優(yōu)選的是，本發(fā)明還涉及a)(組合物，含有)至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體，和b)至少一種進(jìn)一步的不同于a)中至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體的癌癥共治療劑在制備用于治療肺癌、優(yōu)選非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的藥物中的用途，其中該至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體選自Vitaxin、Abegrin和環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，并且該至少一種進(jìn)一步的不同于a)中至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體的癌癥共治療劑選自放射治療(優(yōu)選體外放射)、化學(xué)治療劑、細(xì)胞毒劑和/或免疫毒劑，優(yōu)選選自順鉬、奧沙利鉬、 長(zhǎng)春堿、泰素、吉西他濱、格列衛(wèi)和易瑞沙。甚至更優(yōu)選的是，本發(fā)明還涉及a)(組合物，含有)至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體，和b)至少一種進(jìn)一步的不同于a)中至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體的癌癥共治療劑在制備用于治療肺癌、優(yōu)選非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的藥物中的用途，其中該至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體選自Vitaxin、Abegrin、CNT095 禾口環(huán)一(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，優(yōu)選選自 Vitaxin、Abegrin 禾口環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，更優(yōu)選選自環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)及其可藥用鹽，其中a)以如本文描述的時(shí)控施用方式施用，優(yōu)選在應(yīng)用b)之前1至8小時(shí)(h)、優(yōu)選2至他并且最優(yōu)選2至4h施用。甚至更優(yōu)選的是，本發(fā)明還涉及a)(組合物，含有)至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體，和b)至少一種進(jìn)一步的不同于a)中至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體的癌癥共治療劑
在制備用于治療肺癌、優(yōu)選非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的藥物中的用途，其中該至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體選自Vitaxin、Abegrin，CNT095 禾口環(huán)一(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，優(yōu)選選自 Vitaxin、Abegrin 禾口環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMe-Val)，更優(yōu)選選自環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMe-Val)及其可藥用鹽，并且該至少一種進(jìn)一步的不同于a)中至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體的癌癥共治療劑選自放射治療(優(yōu)選體外放射)、化學(xué)治療劑、細(xì)胞毒劑和/或免疫毒劑，優(yōu)選選自順鉬、奧沙利鉬、長(zhǎng)春堿、泰素、吉西他濱、格列衛(wèi)和易瑞沙，其中a)以如本文描述的時(shí)控施用方式施用，優(yōu)選在應(yīng)用b)之前1至8小時(shí)(h)、 優(yōu)選2至他并且最優(yōu)選2至4h施用。甚至更優(yōu)選的是，本發(fā)明還涉及a)(組合物，含有)至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體，和b)至少一種進(jìn)一步的不同于a)中至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體的癌癥共治療劑在制備用于治療人肺癌、優(yōu)選非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的藥物中的用途，其中該至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體選自Vitaxin、Abegrin、 CNT095 和環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-匪e-Val)，優(yōu)選選自 Vitaxin、Abegrin 和環(huán) _ (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，更優(yōu)選環(huán) _ (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)，其中 a)在應(yīng)用b)之前2至32小時(shí)(h)、優(yōu)選4至Mh、更優(yōu)選6至20h并且最優(yōu)選6至16h施用。甚至更優(yōu)選的是，本發(fā)明還涉及a)(組合物，含有)至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體，和b)至少一種進(jìn)一步的不同于a)中至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體的癌癥共治療劑在制備用于治療人肺癌、優(yōu)選非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的藥物中的用途，其中該至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體選自Vitaxin、Abegrin、 CNT095 和環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-匪e-Val)，優(yōu)選選自 Vitaxin、Abegrin 和環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMe-Val)，更優(yōu)選選自環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMe-Val)及其可藥用鹽，并且該至少一種進(jìn)一步的不同于a)中至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體的癌癥共治療劑選自放射治療(優(yōu)選體外放射)、化學(xué)治療劑、細(xì)胞毒劑和/或免疫毒劑，優(yōu)選選自順鉬、奧沙利鉬、長(zhǎng)春堿、泰素、吉西他濱、格列衛(wèi)和易瑞沙，其中a)在應(yīng)用b)之前2至32小時(shí)(h)、優(yōu)選4至Mh、更優(yōu)選6至20h并且最優(yōu)選6至1 施用。環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可藥用鹽在制備用于治療癌癥的藥物中的用途，其中該藥物與放射治療、優(yōu)選體外放射組合應(yīng)用，其中環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)和/或其可藥用鹽在應(yīng)用放射治療之前2至32小時(shí)(h)、 優(yōu)選4至Mh、更優(yōu)選6至20h并且最優(yōu)選6至1 施用。在此方面，癌癥優(yōu)選選自腦內(nèi)癌、 頭-頸癌、直腸癌、乳腺癌、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌，并且特別是選自多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、乳腺癌、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌及其腦轉(zhuǎn)移。本發(fā)明的主題是至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體(包含環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和 / 或其可藥用鹽或由環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-WeVal) 和/或其可藥用鹽組成)在制備用于治療腦腫瘤、優(yōu)選原發(fā)性腦腫瘤的藥物中的用途，其中至少特別的整聯(lián)蛋白配體環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)和/或其可藥用鹽以約8000mg/周、約IOOOOmg/周或約12000mg/周的量施用于患者。在本發(fā)明的一個(gè)方面，在缺乏進(jìn)一步的癌癥共治療劑的情況下應(yīng)用該藥物。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，該藥物與一種或多種進(jìn)一步的癌癥共治療劑、優(yōu)選如本文描述的癌癥共治療劑組合。如本申請(qǐng)中所定義的，在“未甲基化的患者”中優(yōu)選以約SOOOmg/周/患者、約IOOOOmg/周/患者或約12000mg/周/患者并且特別是約IOOOOmg/周/患者的量施用。本發(fā)明的主題是至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體(包含環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和 / 或其可藥用鹽或由環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-WeVal) 和/或其可藥用鹽組成)在制備用于治療腦腫瘤、優(yōu)選原發(fā)性腦腫瘤的藥物中的用途，其中該藥物與放射治療、優(yōu)選體外放射組合應(yīng)用，其中至少特別的整聯(lián)蛋白配體環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和 / 或其可藥用鹽以約 IOOOmg/ 周、約 4000mg/ 周、約 8000mg/周、約IOOOOmg/周或約12000mg/周的量施用于患者。在本發(fā)明的一個(gè)方面，在缺乏進(jìn)一步的癌癥共治療劑的情況下應(yīng)用該藥物。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，該藥物與一種或多種進(jìn)一步的癌癥共治療劑、優(yōu)選如本文描述的癌癥共治療劑組合。如本申請(qǐng)中所定義的， 在“未甲基化的患者”中優(yōu)選以約SOOOmg/周/患者、約IOOOOmg/周/患者或約12000mg/ 周/患者并且特別是約IOOOOmg/周/患者的量施用。本發(fā)明的主題是至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體(包含環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和 / 或其可藥用鹽或由環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-WeVal) 和/或其可藥用鹽組成)在制備用于治療腫瘤的藥物中的用途，其中該藥物與替莫唑胺和/或放射治療、優(yōu)選體外放射組合應(yīng)用，其中至少特別的整聯(lián)蛋白配體環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可藥用鹽以800mg/周至7000mg/周的量、更優(yōu)選以SOOOmg/周至14000mg/周的量并且甚至更優(yōu)選以約IOOOOmg/周的量施用于患者。如本申請(qǐng)中所定義的，在“未甲基化的患者”中優(yōu)選以SOOOmg/周/患者至14000mg/周/患者并且特別是約IOOOOmg/周/患者的量施用。在此方面，優(yōu)選的腫瘤是腦腫瘤，更優(yōu)選如本文所定義的原發(fā)性腦腫瘤并且特別是多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤。優(yōu)選的是，每周施用于患者的環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)和/或其可藥用鹽、優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的量以每次施用約500mg或約2000mg的約相等量施用。每周施用于患者的量?jī)?yōu)選以約2000mg/天的約相等量施用。如果每周施用于患者的量是4000mg且更高時(shí)并且特別優(yōu)選如果施用于患者的量是SOOOmg且更高時(shí)，特別優(yōu)選該施用方案。每周施用于患者約IOOOOmg的量?jī)?yōu)選以約2000mg/天的約相等量施用。在一個(gè)方面，環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可藥用鹽、優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的量是以約 IOOOmg/ 周、約 1500mg/ 周、約 2500mg/ 周、約 4000mg/周或約6000mg/周的量施用于患者。甚至更優(yōu)選的是，環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可藥用鹽、優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的量是以約 8000mg/ 周、約 IOOOOmg/ 周、約 12000mg/ 周或約14000mg/周的量施用于患者。如本申請(qǐng)所定義的，對(duì)于“未甲基化的患者”特別優(yōu)選
該施用方案。優(yōu)選的是，每周約IOOOmg量的環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可藥用鹽、優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)，是以每周兩次的施用方案施用的。
優(yōu)選的是，每周約4000mg量的環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可藥用鹽、優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DI^he-NMeVal)，是以每周兩次的施用方案施用的，優(yōu)選以每次約 2000mg的約相等量施用。在每周兩次的施用方案中，施用優(yōu)選在第一天和然后的第三天或第四天進(jìn)行。因此，每周兩次施用方案優(yōu)選以交替的每第三天/每第四天的方案進(jìn)行或者以交替的每第四天/每第三天的方案進(jìn)行，例如在星期一和星期四施用(3/4方案的實(shí)例)或者在星期二和星期五施用(另一個(gè)3/4方案的實(shí)例)，或者在星期四和星期一施用0/3方案的實(shí)例)或者在星期五和星期二施用(另一個(gè)4/3方案的實(shí)例)每周兩次的施用方案、優(yōu)選如上描述的每周兩次的施用方案可以給患者應(yīng)用一次或數(shù)次。優(yōu)選的是，該方案應(yīng)用數(shù)次，甚至更優(yōu)選至少三次或至少六次。例如，每周兩次的施用方案可以持續(xù)應(yīng)用直到發(fā)生治愈、疾病穩(wěn)定或腫瘤進(jìn)展。典型的是，每周兩次的施用方案、優(yōu)選如上描述的每周兩次的施用方案應(yīng)用4至156次，例如約4次、約8次、約16次、約 24次、約35次、約70次或約104次。每周兩次的施用方案可以部分地或全部地與放射治療、優(yōu)選如本文描述的放射治療組合。優(yōu)選的是，每周兩次的施用方案部分地與放射治療組合。優(yōu)選的是，每周約1500mg量的環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可藥用鹽、優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DI^he-NMeVal)，是以每周三次的施用方案施用的，優(yōu)選以每次約 500mg的約相等量施用。優(yōu)選的是，每周約6000mg量的環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可藥用鹽、優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DI^he-NMeVal)，是以每周三次的施用方案施用的，優(yōu)選以每次約 2000mg的約相等量施用。在每周三次的施用方案中，優(yōu)選在第一天、第三天或第四天和然后的第六天進(jìn)行， 或者更優(yōu)選在第一天、第三天和第五天進(jìn)行，然后接著連續(xù)兩天不給。后一個(gè)每周三次施用方案例如典型地在星期一開始、接著在隨后的星期三施用一次并且在星期五施用一次，星期六和星期日不進(jìn)行治療。每周三次的施用方案、優(yōu)選如上描述的每周三次的施用方案可以給患者應(yīng)用一次或數(shù)次。優(yōu)選的是，該方案應(yīng)用數(shù)次，甚至更優(yōu)選至少三次或至少六次。例如，每周三次的施用方案可以持續(xù)應(yīng)用直到發(fā)生治愈或腫瘤進(jìn)展。典型的是，該每周二次的施用方案，優(yōu)選如上描述的每周二次的施用方案應(yīng)用4至156次，例如約4次、約8次、約16次、約M次、 約35次、約70次或約104次。每周三次的施用方案可以部分地或全部地與放射治療、優(yōu)選如本文描述的放射治療組合。優(yōu)選的是，每周三次的施用方案部分地與放射治療組合。優(yōu)選的是，每周約2500mg量的環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可藥用鹽、優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DI^he-NMeVal)，以每周五次的施用方案施用，優(yōu)選每次以約 500mg的約相等量施用。在每周五次的施用方案中，施用優(yōu)選在連續(xù)的五天進(jìn)行，優(yōu)選接著是兩天的不施用。此“連續(xù)五天施用接著連續(xù)兩天不施用”的方案可以重復(fù)一次或數(shù)次。 優(yōu)選的是，此之前描述的“連續(xù)五天施用接著連續(xù)兩天不施用”的方案實(shí)行多于一次，但是優(yōu)選小于18次，更優(yōu)選2至12次，甚至更優(yōu)選3至8次，并且特別是4至6次，例如2次、 3次、4次、5次、6次、8次或12次。特別優(yōu)選的是，此“連續(xù)五天施用接著連續(xù)兩天不施用”的方案應(yīng)用6次。優(yōu)選的是，每周約8000mg量的環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可藥用鹽、優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DI^he-NMeVal)，以每周四次的施用方案施用，優(yōu)選每次以約 2000mg的約相等量施用。在每周四次的施用方案中，施用優(yōu)選在連續(xù)的四天進(jìn)行，優(yōu)選接著是三天的不施用，或者連續(xù)兩天施用，一天不施用，再連續(xù)兩天施用，然后兩天不施用。此方案可以重復(fù)一次或數(shù)次。優(yōu)選的是，此之前描述的方案實(shí)行多于一次，但是優(yōu)選小于18次， 更優(yōu)選2至12次，甚至更優(yōu)選3至8次，并且特別是4至6次，例如2次、3次、4次、5次、6 次、8次或12次。特別優(yōu)選的是，該方案應(yīng)用6次。優(yōu)選的是，每周約IOOOOmg量的環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可藥用鹽、優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DI^he-NMeVal)，以每周五次的施用方案施用，優(yōu)選每次以約 2000mg的約相等量施用。在每周五次的施用方案中，施用優(yōu)選在連續(xù)的五天進(jìn)行，優(yōu)選接著是兩天的不施用。此“連續(xù)五天施用接著連續(xù)兩天不施用”的方案可以重復(fù)一次或數(shù)次。 優(yōu)選的是，此之前描述的“連續(xù)五天施用接著連續(xù)兩天不施用”的方案實(shí)行多于一次，但是優(yōu)選小于18次，更優(yōu)選2至12次，甚至更優(yōu)選3至8次，并且特別是4至6次，例如2次、 3次、4次、5次、6次、8次或12次。特別優(yōu)選的是，此“連續(xù)五天施用接著連續(xù)兩天不施用” 的方案應(yīng)用6次。優(yōu)選的是，此“連續(xù)五天施用接著連續(xù)兩天不施用”的方案與如本文描述的放射治療組合，優(yōu)選如本文描述的放射治療以類似的“連續(xù)五天施用接著連續(xù)兩天不施用”的方案應(yīng)用于患者，并且優(yōu)選該類似方案與前一方案以平行的方式運(yùn)作，優(yōu)選具有相同的兩天不進(jìn)行施用。關(guān)于本文描述的每周施用的量和/或方案，特別的整聯(lián)蛋白配體環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可藥用鹽、優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)，優(yōu)選以如本文描述的時(shí)控施用方式施用，通常在應(yīng)用放射治療之前1. 5至20小時(shí)(h)、優(yōu)選2至16h、更優(yōu)選2至12h、甚至更優(yōu)選2至 10h、甚至更優(yōu)選3至IOh并且特別是2至他施用。作為選擇，特別的整聯(lián)蛋白配體環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DI^he-NMeVal)和/或其可藥用鹽以如本文描述的時(shí)控施用方式施用，優(yōu)選在應(yīng)用放射治療之前1至10小時(shí)(h)、優(yōu)選1至6h、更優(yōu)選2至8h、甚至更優(yōu)選3至8h、 甚至更優(yōu)選3至他并且特別是4至他施用。根據(jù)本發(fā)明，特別的整聯(lián)蛋白配體環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可藥用鹽、優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)，以及任選至少一種進(jìn)一步的不同于該至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體的癌癥共治療劑優(yōu)選地以下文給出的施用/給藥時(shí)間表的劑量 /模式施用于需要的患者，其中該進(jìn)一步的癌癥共治療劑優(yōu)選選自化學(xué)治療劑、細(xì)胞毒劑和 /或免疫毒劑，更優(yōu)選選自替莫唑胺、順鉬、奧沙利鉬、卡鉬、5-FU、達(dá)卡巴嗪、丙卡巴胼、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、伊立替康、紫杉醇、多西他賽、吉西他濱、格列衛(wèi)、易瑞沙、塔西法和Nexavar， 甚至更優(yōu)選選自替莫唑胺、順鉬、奧沙利鉬、長(zhǎng)春堿、泰素、吉西他濱、格列衛(wèi)和易瑞沙，和/ 或選自曲妥單抗、貝伐單抗(rhuMAb-VEGF，Avastiii )、西妥昔單抗(ErWtux )和尼妥珠單抗，并且優(yōu)選索拉非尼(NwLavar )、舒尼替尼(Sutent )和zd6474(zactima )，和放射治療，優(yōu)選如本文描述的放射治療。特別的整聯(lián)蛋白配體環(huán)- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可藥用鹽、優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，優(yōu)選以每次施用約500mg或約2000mg的固定劑量施用，優(yōu)選以每周施用方案施用，選自每周兩次施用方案、每周三次施用方案、每周四次施用方案、每周五次施用方案和每周六次施用方案(優(yōu)選如本文描述)，更優(yōu)選以如本文描述的每周四次施用方案進(jìn)行，并且特別是以每周六次施用方案進(jìn)行，該施用方案優(yōu)選重復(fù)至少一次、更優(yōu)選至少兩次、更優(yōu)選至少5次并且甚至更優(yōu)選至少35次。優(yōu)選的是，重復(fù)小于150次、更優(yōu)選小于100次，至少當(dāng)在無(wú)至少一周(優(yōu)選至少四周)的暫停、中斷或間隔的施用情況下是如此。在這樣的暫停、間隔或中斷之后，如果必要，上述施用方案可以重復(fù)一次或數(shù)次。因此，上文描述的施用方案優(yōu)選應(yīng)用于患者至少2周， 優(yōu)選至少6周，更優(yōu)選至少12周，甚至更優(yōu)選至少M(fèi)周，并且特別是至少35周，例如約4周、約6周、約35周、約36周、約72周或約120周。在前描述的施用方案中，優(yōu)選施用特別的整聯(lián)蛋白配體環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DI^he-NMeVal)和/或其可藥用鹽、優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)。在前描述的施用方案中，優(yōu)選通過(guò)靜脈內(nèi)輸注每周兩次施用特別的整聯(lián)蛋白配體環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DI^he-NMeVal)和/或其可藥用鹽、優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，優(yōu)選在第一天和第四天，例如星期一和星期四或者星期二和星期五進(jìn)行，優(yōu)選進(jìn)行35周，或者至少35周而沒(méi)有暫停。在前描述的施用方案中，該施用可以持續(xù)到出現(xiàn)(疾病)進(jìn)展、疾病穩(wěn)定或治愈時(shí)。優(yōu)選的是，特別的整聯(lián)蛋白配體環(huán)_(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可藥用鹽、優(yōu)選環(huán)_(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 在每周的第一天開始施用。優(yōu)選的是，特別的整聯(lián)蛋白配體環(huán)- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可藥用鹽、優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DI^he-NMeVal)的施用部分地或者全部地(優(yōu)選部分地)與至少一種進(jìn)一步的不同于該至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體的癌癥共治療劑的施用相組合， 其中該進(jìn)一步的癌癥共治療劑優(yōu)選如本文定義的，更優(yōu)選選自化學(xué)治療劑、細(xì)胞毒劑、免疫毒劑和/或放射治療，并且特別優(yōu)選選自替莫唑胺、順鉬、奧沙利鉬、卡鉬、5-FU、達(dá)卡巴嗪、丙卡巴胼、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、伊立替康、紫杉醇、多西他賽、吉西他濱、格列衛(wèi)、易瑞沙、 塔西法和Nexavar，甚至更優(yōu)選選自替莫唑胺、順鉬、奧沙利鉬、長(zhǎng)春堿、泰素、吉西他濱、格列衛(wèi)和易瑞沙，和/或選自曲妥單抗、貝伐單抗(rhuMAb-VEGF，Avastin )、西妥昔單抗 (Erbitux )和尼妥珠單抗，并且優(yōu)選索拉非尼(NwLavar )、舒尼替尼(Sutent )和 ZD6474 (ZACTIMA )，和 / 或放射治療。優(yōu)選的是，特別的整聯(lián)蛋白配體環(huán)- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可藥用鹽、優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DI^he-NMeVal)的施用部分地或者全部地(優(yōu)選部分地)與放射治療的施用或遞送組合，優(yōu)選體外放射，并且特別是病灶放射治療(focal radio therapy)。優(yōu)選的是，放射治療在一周或多周內(nèi)的一天或多天施用或遞送，其中特別的整聯(lián)蛋白配體環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)和/或其可藥用鹽、優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DI^he-NMeVal)以每周施用方案、優(yōu)選如本文描述的每周施用方案施用。更優(yōu)選的是，放射治療在一周或多周內(nèi)的一天或多天施用或遞送， 其中特別的整聯(lián)蛋白配體環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)和/或其可藥用鹽、優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)以每周兩次的施用方案施用。放射治療、優(yōu)選體外放射并且特別是病灶放射治療，優(yōu)選歷經(jīng)為期1至12周、優(yōu)選2至10周、更優(yōu)選3至8周并且特別是4至6周，例如約3周、約5周、約6周、約7周或約9周施用或遞送，其中每周施用或遞送1至7天、優(yōu)選2至6天并且特別是3至5天，例如每周2天、3天、5天或7天。更優(yōu)選的是，特別的整聯(lián)蛋白配體環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)和/或其可藥用鹽、優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DI^he-NMeVal)的施用部分地或者全部地(優(yōu)選部分地)與放射治療的施用或遞送組合，優(yōu)選體外放射，并且特別是病灶放射治療。優(yōu)選的是，放射治療在一周或多周內(nèi)的一天或多天施用或遞送，其中特別的整聯(lián)蛋白配體環(huán)_(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可藥用鹽、優(yōu)選環(huán)_(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 以每周4、5或6次的施用方案，優(yōu)選如本文描述的每周5次的施用方案施用。更優(yōu)選的是，放射治療在一周或多周內(nèi)的約每天施用或遞送，其中特別的整聯(lián)蛋白配體環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-WeVal)和/或其可藥用鹽、優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 以每周4、5或6次的施用方案施用。特別優(yōu)選的是，環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)和/ 或其可藥用鹽是每天施用，同時(shí)給患者施用或遞送放射治療。放射治療，優(yōu)選體外放射并且特別是病灶放射治療，優(yōu)選歷經(jīng)為期1至12周、優(yōu)選2至10周、更優(yōu)選3至8周并且特別是4至6周，例如約3周、約5周、約6周、約7周或約9周施用或遞送，其中每周施用或遞送1至7天、優(yōu)選2至6天，更優(yōu)選4至6天并且特別是5天，例如每周2天、3天、5天或7 天。因此，特別優(yōu)選給患者每天施用環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)和/或其可藥用鹽，同時(shí)給所述的患者施用或遞送放射治療，優(yōu)選以如本文描述的每周5次的施用方案，優(yōu)選進(jìn)行3至8，并且特別是連續(xù)約6周。優(yōu)選的是，特別的整聯(lián)蛋白配體環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可藥用鹽、優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DI^he-NMeVal)的施用部分地或者全部地(優(yōu)選部分地)與病灶放射治療的施用或遞送相組合，其中給患者施用或遞送40至70格雷(Gy)、優(yōu)選50至66Gy、 更優(yōu)選55至62Gy，例如約58Gy、約60Gy或約65Gy，優(yōu)選分次地每次施用或遞送0. 5至5Gy、 更優(yōu)選1至3Gy并且特別是1. 5至2. 5Gy，例如約1. 3Gy、約1. 6Gy、約1. 8Gy、約2. OGy或約 2. 2Gy，其也優(yōu)選是在發(fā)生放射施用或遞送的每天的放射量。因此，一周內(nèi)每天施用或遞送
1.5至2. 5Gy并且優(yōu)選1. 8至2. 2Gy，進(jìn)行5天，甚至更優(yōu)選在一周內(nèi)連續(xù)的5天施用。如上文描述的病灶放射治療的應(yīng)用類型在治療原發(fā)性腦腫瘤，包括星形細(xì)胞瘤，優(yōu)選星形細(xì)胞瘤IIl級(jí)和/或IV級(jí)，并且特別是GBM時(shí)是優(yōu)選的。作為選擇，特別的整聯(lián)蛋白配體環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可藥用鹽、優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DI^he-NMeVal)的施用部分地或者全部地(優(yōu)選部分地)與病灶放射治療的施用或遞送相組合，其中給患者施用或遞送20至50格雷(Gy)、優(yōu)選25至40Gy、 更優(yōu)選28至25Gy，例如約^Gy、約30Gy或約35Gy，優(yōu)選分次地每次施用或遞送0. 5至5Gy、 更優(yōu)選0.8 M 3Gy并且特別是1至2. 5Gy，例如約1. OGy、約1. 3Gy、約1. 6Gy、約1. 8Gy、約
2.OGy、約2. 5Gy或約3. OGy，其也是優(yōu)選在發(fā)生放射施用或遞送的每天的放射量。因此，一周內(nèi)每天施用或遞送1. 5至2. 5Gy并且優(yōu)選1. 8至2. 2Gy，進(jìn)行2或3天是優(yōu)選的。因此， 也優(yōu)選每天施用或遞送0. 7至1. 3Gy并且優(yōu)選0. 9至1. 2Gy, 一周內(nèi)進(jìn)行3至6天、優(yōu)選5 天并且更優(yōu)選連續(xù)的5天。通常，特別優(yōu)選每天施用或遞送1. 0至3. OGy、優(yōu)選約1. 0、約 2. OGy或約3. OGy, 一周內(nèi)進(jìn)行2或3天。如上文描述的病灶放射治療的施用類型，在治療腦轉(zhuǎn)移、優(yōu)選選自小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌、優(yōu)選非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、轉(zhuǎn)移性黑素瘤、 轉(zhuǎn)移性雄激素非依賴性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性雄激素依賴性前列腺癌的癌癥類型的腦轉(zhuǎn)移時(shí)是優(yōu)選的。典型的是，約30Gy和約60Gy的量在約連續(xù)的六周內(nèi)施用或遞送于患者。取決于腦癌類型，其還可以有利地給患者在全腦放射情況(更優(yōu)選分次的全腦放射情況)中應(yīng)用一定量的放射治療或放射。因此，其可以有利地給患者在全腦放射情況中應(yīng)用范圍為20至60Gy、優(yōu)選20至40Gy、更優(yōu)選約30Gy的放射治療或放射的量。在此情況中，應(yīng)用于患者的放射量?jī)?yōu)選分為(或分割為)5至20次應(yīng)用，優(yōu)選每次由1至6Gy組成、 更優(yōu)選每次由2至4Gy組成并且特別是每次由約3Gy組成。在全腦放射情況中，其特別優(yōu)選給患者應(yīng)用約10個(gè)分開的放射應(yīng)用，優(yōu)選每次應(yīng)用由約3Gy組成。在全腦放射情況中， 其特別優(yōu)選在連續(xù)的1至4周內(nèi)應(yīng)用放射，對(duì)于放射優(yōu)選每周5次的應(yīng)用方案。全腦放射情況(特別是如本文描述的全腦放射情況)在治療腦轉(zhuǎn)移(特別是本文描述的癌癥類型的腦轉(zhuǎn)移)中是有利的。全腦放射情況(特別如本文描述的全腦放射情況)在治療NSCLC和/或SCLC (優(yōu)選NSCLC)的腦轉(zhuǎn)移中特別有利。在全腦放射情況中，放射應(yīng)用優(yōu)選與施用特別的整聯(lián)蛋白配體環(huán) _ (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和 / 或其可藥用鹽、優(yōu)選環(huán) _ (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 組合。在該情況中，給患者施用環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DI^he-NMeVal)和/或其可藥用鹽、優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)，優(yōu)選每天或約每天進(jìn)行，同時(shí)給患者進(jìn)行全腦放射的應(yīng)用。因此，優(yōu)選在此情況中，全腦放射(典型地合計(jì)20至60Gy，優(yōu)選合計(jì)20至40Gy，更優(yōu)選合計(jì)約30Gy)以每單次應(yīng)用2至4Gy的部分(即全腦放射的應(yīng)用每一天2至4Gy)應(yīng)用于患者。在此情況中，其特別優(yōu)選給患者應(yīng)用5至20并且更優(yōu)選約10個(gè)分開的放射應(yīng)用 (即給患者應(yīng)用全腦放射5至20并且更優(yōu)選約10天)，優(yōu)選每次應(yīng)用(即每天)由約3Gy組成。在全腦放射情況中，其特別優(yōu)選在連續(xù)的1至4周內(nèi)給患者應(yīng)用放射，對(duì)于放射優(yōu)選每周5次的應(yīng)用方案，其中每次應(yīng)用(即每天)由約2至4Gy組成并且特別是約3Gy的放射與環(huán)_(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可藥用鹽、優(yōu)選環(huán)_(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 的施用組合，所述的施用的量為約500mg/患者/天、約IOOOmg/患者/天或約2000mg/患者/天，同時(shí)每天給患者進(jìn)行放射治療應(yīng)用。因此，本發(fā)明的主題是治療腦轉(zhuǎn)移(優(yōu)選肺癌的腦轉(zhuǎn)移、更優(yōu)選NSCLC和/或SCLC 的腦轉(zhuǎn)移)的方法，所述的方法包括a) 一周之內(nèi)3至7天并且優(yōu)選4至6天應(yīng)用2至4Gy的全腦放射，優(yōu)選連續(xù)2周或多周并且更優(yōu)選連續(xù)2至4周，和b)在進(jìn)行步驟a)的全腦放射應(yīng)用的同時(shí)約每天施用環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可藥用鹽、優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，所述的施用優(yōu)選由約 500mg/ 天、約 IOOOmg/ 天或約2000mg/天的環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可藥用鹽、優(yōu)選 if -(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)組成，和任選c)應(yīng)用一種或多種進(jìn)一步的癌癥共治療劑(不同于步驟a)的全腦放射和步驟b) 的環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal))。因此，本發(fā)明的優(yōu)選主題是治療腦轉(zhuǎn)移(優(yōu)選肺癌的腦轉(zhuǎn)移、更優(yōu)選NSCLC和/或 SCLC的腦轉(zhuǎn)移)的方法，所述的方法包括
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a) 一周之內(nèi)連續(xù)5天應(yīng)用約3Gy的全腦放射，優(yōu)選連續(xù)2周或多周并且更優(yōu)選連續(xù)2周，和b)在進(jìn)行步驟a)的全腦放射應(yīng)用的同時(shí)約每天施用環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可藥用鹽、優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，所述的施用優(yōu)選由約 500mg/ 天、約 IOOOmg/ 天或約2000mg/天的環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可藥用鹽、優(yōu)選 if -(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)組成，和任選c)應(yīng)用一種或多種進(jìn)一步的癌癥共治療劑(不同于步驟a)的全腦放射和步驟b) 的環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal))。在這些治療方法中優(yōu)選時(shí)控施用特別的整聯(lián)蛋白配體環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可藥用鹽、優(yōu)選如本文描述的環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)。特別優(yōu)選在應(yīng)用全腦放射之前2至5小時(shí)、更優(yōu)選約3小時(shí)給患者施用環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)和/或其可藥用鹽、優(yōu)選環(huán) _ (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)。例如，環(huán) _ (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和 / 或其可藥用鹽、優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)，可以以約1小時(shí)靜脈內(nèi)輸注施用于患者，該施用在同天的全腦放射應(yīng)用之前約3小時(shí)開始。上述兩種方法中的一種或多種進(jìn)一步的癌癥共治療劑優(yōu)選選自本文描述的癌癥共治療劑，并且更優(yōu)選選自替莫唑胺、順鉬、奧沙利鉬、卡鉬、5-FU、達(dá)卡巴嗪、丙卡巴胼、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、伊立替康、泰素、紫杉醇、多西他賽、吉西他濱、格列衛(wèi)、易瑞沙、塔西法和Nexavar、曲妥單抗、貝伐單抗、西妥昔單抗、尼妥珠單抗、索拉非尼、舒尼替尼和 ZD6474(ZACTIMA )，并且甚至更優(yōu)選選自替莫唑胺，順鉬、奧沙利鉬、長(zhǎng)春堿、泰素、吉西他濱、格列衛(wèi)和易瑞沙。特別優(yōu)選一種或多種、優(yōu)選一種或兩種進(jìn)一步的癌癥共治療劑選自替莫唑胺、順鉬、奧沙利鉬、卡鉬、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、伊立替康、泰素、紫杉醇、多西他賽、吉西他濱、貝伐單抗和西妥昔單抗。上述包括全腦放射的治療方案或方法可以任選與前治療、后治療和/或維持治療、優(yōu)選本文描述的前治療、后治療和/或維持治療組合，并且特別是與選自下面描述的治療方法(A)、(B)、(C)、(D)、(E)和(F)中的一種或多種的前治療、后治療和/或維持治療組合。在此方面，特別優(yōu)選不包括放射治療的前治療、后治療和/或維持治療。上述包括全腦放射的治療方案或方法也可以是附加的或中間的治療，該治療先于、跟隨或包含于各自原發(fā)性腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療或基于各自原發(fā)性腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療的腦轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)治療。上述包括全腦放射的治療方案或方法還可以優(yōu)選是附加的或中間的治療，該治療先于、跟隨或包含于各自原發(fā)性腫瘤的高級(jí)治療方案或基于各自原發(fā)性腫瘤的所述高級(jí)治療方案的腦轉(zhuǎn)移的高級(jí)治療方案，其中所述的高級(jí)治療方案選自PCT/EP2008/0003^(W0 2008/087025)和 / 或 PCT/EP2008/005831 (W0 2009/010287)中描述的治療方案，將其公開的全部?jī)?nèi)容并入本文作為參考。上述包括全腦放射的治療方案或方法還可以優(yōu)選是附加的或中間的治療，該治療先于、跟隨或包含于各自原發(fā)性腫瘤的治療方案或腦轉(zhuǎn)移的治療方案，各自原發(fā)性腫瘤或腦轉(zhuǎn)移的所述治療方案優(yōu)選包括一種或多種、優(yōu)選兩種或多種選自以下的方法或者由一種或多種、優(yōu)選兩種或多種選自以下的方法組成a)施用至少一種含鉬的化學(xué)治療劑，優(yōu)選含鉬的化學(xué)治療劑選自順鉬、卡鉬和奧沙利鉬；b)施用環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可藥用鹽，優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)；c)施用西妥昔單抗；d)施用一種或多種化學(xué)治療劑，該化學(xué)治療劑選自長(zhǎng)春瑞濱、依托泊苷、吉西他濱、長(zhǎng)春新堿、伊立替康、紫杉醇、多西他賽、培美曲塞、5-FU和多柔比星；和/或e)給各自腫瘤和/或其轉(zhuǎn)移應(yīng)用放射治療、優(yōu)選體外放射、更優(yōu)選標(biāo)準(zhǔn)(體外)放射治療，優(yōu)選由20至70Gy組成。如果給患者施用或應(yīng)用兩種或多種以上治療選擇，其優(yōu)選基本上同時(shí)或順序施用或應(yīng)用于患者，優(yōu)選一周一次或更優(yōu)選一周數(shù)次，優(yōu)選連續(xù)兩周或多周。對(duì)于NSCLC、SCLC和/或其轉(zhuǎn)移，優(yōu)選上述先前、隨后或包含的方案或方法。本發(fā)明的優(yōu)選主題是治療方法(A)，其選自以下描述的治療方法(Al)、治療方法 (A2)和治療方法(A3)因此，本發(fā)明優(yōu)選的主題是治療方法(Al)，包括一周內(nèi)給每個(gè)患者a)以每周兩次的施用方案施用特別的整聯(lián)蛋白配體環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)禾口 /或其可藥用鹽、優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，該施用方案包括每次施用約500mg或約2000mg(固定) 的環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，b) —周內(nèi)2至7天、優(yōu)選3至6天、更優(yōu)選5天并且特別優(yōu)選連續(xù)5天，每日一次施用或遞送分次病灶放射治療，1. 5至2. 5Gy/次；其中所述的治療優(yōu)選應(yīng)用于患者至少2周、更優(yōu)選至少連續(xù)2周、甚至更優(yōu)選至少連續(xù)4周并且特別是連續(xù)6周或更多周，但是通常小于連續(xù)13周、優(yōu)選小于連續(xù)11周并且甚至更優(yōu)選小于連續(xù)9周，例如應(yīng)用連續(xù)2周、連續(xù)4周、連續(xù)5周、連續(xù)6周、連續(xù)7周或連續(xù)10周。關(guān)于該方法，所述特別的整聯(lián)蛋白配體優(yōu)選在給患者施用或遞送分次病灶放射治療的那些天施用，更優(yōu)選以如本文描述的時(shí)控施用方式施用。關(guān)于該方法，所述特別的整聯(lián)蛋白配體優(yōu)選以如本文描述的時(shí)控施用方式施用，更優(yōu)選在應(yīng)用放射治療之前1. 5至20小時(shí)(h)、優(yōu)選2至16h、更優(yōu)選2至12h、甚至更優(yōu)選2至10h、甚至更優(yōu)選3至IOh并且特別是2至他施用。之前描述的治療方法在治療如本文描述的腫瘤或癌癥中特別有利，優(yōu)選的腫瘤或癌癥選自原發(fā)性腦腫瘤、星形細(xì)胞瘤(優(yōu)選星形細(xì)胞瘤II、III和/或IV級(jí))、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤(優(yōu)選多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤)和其它類型癌癥的腦轉(zhuǎn)移，其它類型的癌癥優(yōu)選選自小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌(優(yōu)選非小細(xì)胞肺癌)、乳腺癌、轉(zhuǎn)移性黑素瘤、轉(zhuǎn)移性雄激素非依賴性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性雄激素依賴性前列腺癌。之前描述的治療方法可以任選組合另外施用非環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal) 和/或其可藥用鹽的本文所述的一種或多種特別的整聯(lián)蛋白配體，優(yōu)選的特別的整聯(lián)蛋白配體選自 LM609、Vitaxin, Abegrin、阿昔單抗、P1F6U4D9. F8 和 CNT095，更優(yōu)選 Vitaxin、Abegrin, CNT095和阿昔單抗，和/或組合另外施用非放射治療的至少一種如本文描述的癌癥共治療劑，優(yōu)選選自以下的至少一種癌癥共治療劑替莫唑胺、順鉬、奧沙利鉬、卡鉬、 5-FU、達(dá)卡巴嗪、丙卡巴胼、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、伊立替康、紫杉醇、多西他賽、吉西他濱、格列衛(wèi)、易瑞沙、塔西法和Nexavar，甚至更優(yōu)選選自替莫唑胺、順鉬、奧沙利鉬、長(zhǎng)春堿、泰素、 吉西他濱、格列衛(wèi)和易瑞沙，和/或選自曲妥單抗、貝伐單抗(rhuMAb-VEGF，Avastin )、西妥昔單抗(ErbWux )和尼妥珠單抗，并且優(yōu)選索拉非尼(Nuavar )、舒尼替尼 (Sutent(R))^P ZD6474(ZACTIMA )。因此，本發(fā)明優(yōu)選的主題是治療方法(A》，包括一周內(nèi)給每個(gè)患者a)以每周5次的施用方案施用特別的整聯(lián)蛋白配體環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)禾口 /或其可藥用鹽、優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)，該施用方案包括每次施用(即每天)約2000mg (固定)的環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)，并且更優(yōu)選包括每天施用約2000mg(固定)的環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-匪eVal)，連續(xù) 5 天；禾口b) 一周內(nèi)2至7天、優(yōu)選3至6天、更優(yōu)選5天并且甚至更優(yōu)選連續(xù)5天，每日一次施用或遞送分次病灶放射治療，1. 5至2. 5Gy/次，并且優(yōu)選與施用a)的特別的整聯(lián)蛋白配體在同天進(jìn)行；其中所述的治療優(yōu)選應(yīng)用于患者至少2周、更優(yōu)選至少連續(xù)2周、甚至更優(yōu)選至少連續(xù)4周并且特別是連續(xù)6周或更多周，但是通常小于連續(xù)13周、優(yōu)選小于連續(xù)11周并且甚至更優(yōu)選小于連續(xù)9周，例如應(yīng)用連續(xù)2周、連續(xù)4周、連續(xù)5周、連續(xù)6周、連續(xù)7周或連續(xù)10周。特別優(yōu)選連續(xù)6周。所述的連續(xù)5天施用環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)優(yōu)選根據(jù)本文描述的每周 5次的施用方案進(jìn)行。關(guān)于該方法，所述特別的整聯(lián)蛋白配體優(yōu)選在給患者施用或遞送分次病灶放射治療的那些天施用，更優(yōu)選以如本文描述的時(shí)控施用方式施用。關(guān)于該方法，所述特別的整聯(lián)蛋白配體優(yōu)選以如本文描述的時(shí)控施用方式施用，更優(yōu)選在應(yīng)用放射治療之前1. 5至20小時(shí)(h)、優(yōu)選2至16h、更優(yōu)選2至12h、甚至更優(yōu)選2至10h、甚至更優(yōu)選3至IOh并且特別是2至他施用。之前描述的治療方法在治療如本文描述的腫瘤或癌癥中特別有利，優(yōu)選的腫瘤或癌癥選自原發(fā)性腦腫瘤、星形細(xì)胞瘤(優(yōu)選星形細(xì)胞瘤Π、ΙΙΙ和/或IV級(jí))、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤(優(yōu)選多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤)和其它類型癌癥的腦轉(zhuǎn)移，其它類型的癌癥優(yōu)選選自小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌(優(yōu)選非小細(xì)胞肺癌)、乳腺癌、轉(zhuǎn)移性黑素瘤、轉(zhuǎn)移性雄激素非依賴性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性雄激素依賴性前列腺癌。特別優(yōu)選星形細(xì)胞瘤II、III和/或IV級(jí)和成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，優(yōu)選多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤。該治療方法(Α2)特別優(yōu)選用于本申請(qǐng)定義的“未甲基化的患者”。之前描述的治療方法可以任選組合另外施用非環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal) 和/或其可藥用鹽的本文所述的一種或多種整聯(lián)蛋白配體(優(yōu)選的特別的整聯(lián)蛋白配體選自 LM609、Vitaxin、Abegrin、阿昔單抗、P1F6、14D9. F8 和 CNT095，更優(yōu)選 Vitaxin、Abegrin、 CNT095和阿昔單抗)，和/或組合另外施用非放射治療的至少一種如本文描述的癌癥共治療劑，優(yōu)選選自以下的至少一種癌癥共治療劑替莫唑胺、順鉬、奧沙利鉬、卡鉬、5-FU、達(dá)卡巴嗪、丙卡巴胼、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、伊立替康、紫杉醇、多西他賽、吉西他濱、格列衛(wèi)、易瑞沙、塔西法和Nexavar，甚至更優(yōu)選選自替莫唑胺、順鉬、奧沙利鉬、長(zhǎng)春堿、泰素、吉西他濱、 格列衛(wèi)和易瑞沙，和/或選自曲妥單抗、貝伐單抗(rhuMAb-VEGF，Avastin )、西妥昔單抗(ErWtux )和尼妥珠單抗，并且優(yōu)選索拉非尼(Nuavar )、舒危替危(Sutent )和
ZD6474(ZACTIMA )。因此，本發(fā)明優(yōu)選的主題是治療方法(A； )，包括一周內(nèi)給每個(gè)患者a)以每天約 2000mg (固定)的量施用環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，連續(xù) 5 天； 和b)在施用a)中環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)的同時(shí)在相同的連續(xù)5天內(nèi)每天施用或遞送分次病灶放射治療，1. 5至2. 5Gy/次；其中所述的治療優(yōu)選應(yīng)用于患者至少2周、更優(yōu)選至少連續(xù)2周、甚至更優(yōu)選至少連續(xù)4周并且特別是連續(xù)6周或更多周，但是通常小于連續(xù)13周、優(yōu)選小于連續(xù)11周并且甚至更優(yōu)選小于連續(xù)9周，例如應(yīng)用連續(xù)2周、連續(xù)4周、連續(xù)5周、連續(xù)6周、連續(xù)7周或連續(xù)10周。特別優(yōu)選連續(xù)6周。所述的連續(xù)5天施用環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)優(yōu)選根據(jù)本文描述的每周 5次的施用方案進(jìn)行。關(guān)于該方法，特別的整聯(lián)蛋白配體環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)是在給患者施用或遞送分次病灶放射治療的那些天施用，并且更優(yōu)選以如本文描述的時(shí)控施用方式施用。關(guān)于該方法，所述特別的整聯(lián)蛋白配體優(yōu)選以如本文描述的時(shí)控施用方式施用，更優(yōu)選在應(yīng)用放射治療之前1. 5至20小時(shí)(h)、優(yōu)選2至16h、更優(yōu)選2至12h、甚至更優(yōu)選2至 10h、甚至更優(yōu)選3至IOh并且特別是2至他施用。之前描述的治療方法在治療如本文描述的腫瘤或癌癥中特別有利，優(yōu)選的腫瘤或癌癥選自原發(fā)性腦腫瘤，星形細(xì)胞瘤(優(yōu)選星形細(xì)胞瘤II、III和/或IV級(jí))、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤(優(yōu)選多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤)和其它類型癌癥的腦轉(zhuǎn)移，其它類型的癌癥優(yōu)選選自小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌(優(yōu)選非小細(xì)胞肺癌)、乳腺癌、轉(zhuǎn)移性黑素瘤、轉(zhuǎn)移性雄激素非依賴性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性雄激素依賴性前列腺癌。特別優(yōu)選星形細(xì)胞瘤II、III和/或IV級(jí)和成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，優(yōu)選多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤。該治療方法(A3)特別優(yōu)選用于本申請(qǐng)定義的“未甲基化的患者”。因此，本發(fā)明優(yōu)選的主題是治療方法(B)，其選自以下描述的治療方法(Bi)、治療方法(B2)和治療方法(B3)因此，本發(fā)明優(yōu)選的主題是治療方法(Bi)，包括一周內(nèi)給每個(gè)患者a)以每周兩次的施用方案施用特別的整聯(lián)蛋白配體環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)禾口 /或其可藥用鹽、優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，所述方案包括每次施用約500mg或約2000mg(固定)的 if -(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)；禾口b)優(yōu)選一周內(nèi)2至5天，更優(yōu)選在一周內(nèi)連續(xù)5天，每日一次施用或遞送分次病灶放射治療，1. 5至2. 5Gy/次；c)在一周內(nèi)施用替莫唑胺2至7天、優(yōu)選5至7天、更優(yōu)選5或7天并且特別優(yōu)選連續(xù)5或7天，優(yōu)選以每天25mg/m2至250mg/m2的量、更優(yōu)選每天50mg/m2至150mg/m2的量、甚至更優(yōu)選每天65mg/m2至100mg/m2的量并且特別是每天約75mg/m2的量施用；
其中所述治療方法優(yōu)選應(yīng)用于患者至少2周、更優(yōu)選至少連續(xù)2周、甚至更優(yōu)選至少連續(xù)4周并且特別是連續(xù)6周或更多周，但是通常小于連續(xù)13周、優(yōu)選小于連續(xù)11周并且甚至更優(yōu)選小于連續(xù)9周，例如應(yīng)用連續(xù)2周、連續(xù)4周、連續(xù)5周、連續(xù)6周、連續(xù)7周或連續(xù)10周。關(guān)于該方法，所述特別的整聯(lián)蛋白配體優(yōu)選在給患者施用或遞送分次病灶放射治療的那些天施用，更優(yōu)選以如本文描述的時(shí)控施用方式施用。關(guān)于該方法，所述特別的整聯(lián)蛋白配體更優(yōu)選以如本文描述的時(shí)控施用方式施用，更優(yōu)選在應(yīng)用放射治療之前1. 5至20 小時(shí)(h)、優(yōu)選2至16h、更優(yōu)選2至12h、甚至更優(yōu)選2至10h、甚至更優(yōu)選3至IOh并且特別是2至他施用。關(guān)于該方法，替莫唑胺優(yōu)選口服施用，優(yōu)選在施用或遞送放射治療之前 15至300分鐘、更優(yōu)選30至180分鐘、甚至更優(yōu)選45至90分種并且特別是約1小時(shí)或1 小時(shí)之內(nèi)施用。該非放射治療的癌癥共治療劑(優(yōu)選替莫唑胺)的施用方案優(yōu)選也適用于如本文描述的其它方法或用途。之前描述的治療方法在治療如本文描述的腫瘤或癌癥中特別有利，優(yōu)選的腫瘤或癌癥選自原發(fā)性腦腫瘤、星形細(xì)胞瘤(優(yōu)選星形細(xì)胞瘤II、III和/或IV級(jí))、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤(優(yōu)選多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤)和其它類型癌癥的腦轉(zhuǎn)移，其它類型的癌癥優(yōu)選選自小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌(優(yōu)選非小細(xì)胞肺癌)、乳腺癌、轉(zhuǎn)移性黑素瘤、轉(zhuǎn)移性雄激素非依賴性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性雄激素依賴性前列腺癌。因此，本發(fā)明優(yōu)選的主題是治療方法(B2)，包括一周內(nèi)給每個(gè)患者a)以每周5次的施用方案施用特別的整聯(lián)蛋白配體環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)禾口 /或其可藥用鹽、優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，所述方案包括每次施用(即每天)約2000mg (固定)的環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)，并且更優(yōu)選包括每天施用約2000mg(固定)的環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-匪eVal)，連續(xù) 5 天；禾口b)在一周內(nèi)2至7天、優(yōu)選3至6天、更優(yōu)選5天、甚至更優(yōu)選連續(xù)5天，每日一次施用或遞送分次病灶放射治療，1. 5至2. 5Gy/次，并且優(yōu)選在施用a)的特別的整聯(lián)蛋白配體的同天進(jìn)行；c)在一周內(nèi)施用替莫唑胺2至7天、優(yōu)選5至7天、更優(yōu)選5或7天、甚至更優(yōu)選連續(xù)5或7天，并且特別優(yōu)選在施用a)的特別的整聯(lián)蛋白配體和/或遞送b)的分次病灶放射治療的同天進(jìn)行，優(yōu)選以每天25mg/m2至250mg/m2的量、更優(yōu)選每天50mg/m2至150mg/ m2的量、甚至更優(yōu)選每天65mg/m2至100mg/m2的量并且特別是每天約75mg/m2的量施用；其中所述治療方法優(yōu)選應(yīng)用于患者至少2周、更優(yōu)選至少連續(xù)2周、甚至更優(yōu)選至少連續(xù)4周并且特別是連續(xù)6周或更多周，但是通常小于連續(xù)13周、優(yōu)選小于連續(xù)11周并且甚至更優(yōu)選小于連續(xù)9周，例如應(yīng)用連續(xù)2周、連續(xù)4周、連續(xù)5周、連續(xù)6周、連續(xù)7周或連續(xù)10周。特別優(yōu)選連續(xù)6周。所述的連續(xù)5天施用環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)優(yōu)選根據(jù)本文描述的每周5 次的施用方案進(jìn)行。相同的方法優(yōu)選用于遞送放射治療和/或施用替莫唑胺，如果替莫唑胺是每周施用5次。關(guān)于該方法，所述特別的整聯(lián)蛋白配體優(yōu)選在給患者施用或遞送分次病灶放射治療的那些天施用，更優(yōu)選以如本文描述的時(shí)控施用方式施用。關(guān)于該方法，所述特別的整聯(lián)蛋白配體更優(yōu)選以如本文描述的時(shí)控施用方式施用，更優(yōu)選在應(yīng)用放射治療之前1. 5至20 小時(shí)(h)、優(yōu)選2至16h、更優(yōu)選2至12h、甚至更優(yōu)選2至10h、甚至更優(yōu)選3至IOh并且特別是2至他施用。關(guān)于該方法，替莫唑胺優(yōu)選口服施用，優(yōu)選在施用或遞送放射治療之前 15至300分鐘、更優(yōu)選30至180分鐘、甚至更優(yōu)選45至90分種并且特別是約1小時(shí)或1 小時(shí)之內(nèi)施用。該非放射治療的癌癥共治療劑(優(yōu)選替莫唑胺)的施用方案優(yōu)選也適用于如本文描述的其它方法或用途。之前描述的治療方法在治療如本文描述的腫瘤或癌癥中特別有利，優(yōu)選的腫瘤或癌癥選自原發(fā)性腦腫瘤、星形細(xì)胞瘤(優(yōu)選星形細(xì)胞瘤II、III和/或IV級(jí))、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤(優(yōu)選多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤)和其它類型癌癥的腦轉(zhuǎn)移，其它類型的癌癥優(yōu)選選自小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌(優(yōu)選非小細(xì)胞肺癌)、乳腺癌、轉(zhuǎn)移性黑素瘤、轉(zhuǎn)移性雄激素非依賴性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性雄激素依賴性前列腺癌。特別優(yōu)選的是星形細(xì)胞瘤II、III和/或IV 級(jí)和成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，優(yōu)選多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤。該治療方法(B2)特別優(yōu)選用于本申請(qǐng)定義的“未甲基化的患者”。因此，本發(fā)明優(yōu)選的主題是治療方法(B3)，包括一周內(nèi)給每個(gè)患者a)以每天約2000mg (固定)的量施用環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-匪eVal)，連續(xù)5 天；和b)在施用a)的環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)的相同的連續(xù)5天中，每天一次施用或遞送分次病灶放射治療，1. 5至2. 5Gy/次；c)在一周內(nèi)連續(xù)7天在施用a)的環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或遞送 b)的分次病灶放射治療的同天施用替莫唑胺，優(yōu)選以每天25mg/m2至250mg/m2的量、更優(yōu)選每天50mg/m2至150mg/m2的量、甚至更優(yōu)選每天65mg/m2至100mg/m2的量并且特別是每天約75mg/m2的量施用；其中所述治療方法優(yōu)選應(yīng)用于患者至少2周、更優(yōu)選至少連續(xù)2周、甚至更優(yōu)選至少連續(xù)4周并且特別是連續(xù)6周或更多周，但是通常小于連續(xù)13周、優(yōu)選小于連續(xù)11周并且甚至更優(yōu)選小于連續(xù)9周，例如應(yīng)用連續(xù)2周、連續(xù)4周、連續(xù)5周、連續(xù)6周、連續(xù)7周或連續(xù)10周。特別優(yōu)選連續(xù)6周。所述的連續(xù)5天施用環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)優(yōu)選根據(jù)本文描述的每周 5次的施用方案進(jìn)行。相同的方法優(yōu)選用于遞送放射治療。關(guān)于該方法，所述特別的整聯(lián)蛋白配體優(yōu)選在給患者施用或遞送分次病灶放射治療的那些天施用，更優(yōu)選以如本文描述的時(shí)控施用方式施用。關(guān)于該方法，所述特別的整聯(lián)蛋白配體更優(yōu)選以如本文描述的時(shí)控施用方式施用，更優(yōu)選在應(yīng)用放射治療之前1. 5至20 小時(shí)(h)、優(yōu)選2至16h、更優(yōu)選2至12h、甚至更優(yōu)選2至10h、甚至更優(yōu)選3至IOh并且特別是2至他施用。關(guān)于該方法，替莫唑胺優(yōu)選口服施用，優(yōu)選在施用或遞送放射治療之前 15至300分鐘、更優(yōu)選30至180分鐘、甚至更優(yōu)選45至90分種并且特別是約1小時(shí)或1 小時(shí)之內(nèi)施用。該非放射治療的癌癥共治療劑(優(yōu)選替莫唑胺)的施用方案優(yōu)選也適用于如本文描述的其它方法或用途。之前描述的治療方法在治療如本文描述的腫瘤或癌癥中特別有利，優(yōu)選的腫瘤或癌癥選自原發(fā)性腦腫瘤、星形細(xì)胞瘤(優(yōu)選星形細(xì)胞瘤II、III和/或IV級(jí))、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤(優(yōu)選多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤)和其它類型癌癥的腦轉(zhuǎn)移，其它類型的癌癥優(yōu)選選自小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌(優(yōu)選非小細(xì)胞肺癌)、乳腺癌、轉(zhuǎn)移性黑素瘤、轉(zhuǎn)移性雄激素非依賴性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性雄激素依賴性前列腺癌。特別優(yōu)選的是星形細(xì)胞瘤Π、ΙΙΙ和/或IV 級(jí)和成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，優(yōu)選多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤。該治療方法(Β3)特別優(yōu)選用于本申請(qǐng)定義的“未甲基化的患者”。因此，本發(fā)明優(yōu)選的主題是治療方法(C)，包括給每個(gè)患者a)任選以每周兩次的施用方案，優(yōu)選作為單一活性劑，施用特別的整聯(lián)蛋白配體環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)和/或其可藥用鹽、優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，其包括每次施用約500mg或約2000mg(固定)的環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)，其中該每周施用方案應(yīng)用于患者至少1周、優(yōu)選1至12 周、更優(yōu)選1至6周、甚至更優(yōu)選1至3周并且特別是1或2周；之后，優(yōu)選在連續(xù)的周中施用，b)在一周內(nèi)施用替莫唑胺2至7天、優(yōu)選3至6天、更優(yōu)選5天并且特別優(yōu)選連續(xù)5天施用，優(yōu)選每天50mg/m2至350mg/m2的量、更優(yōu)選每天75mg/m2至250mg/m2的量、甚至更優(yōu)選每天150mg/m2至250mg/m2的量并且特別是每天約200mg/m2的量；優(yōu)選在所述周內(nèi)組合施用特別的整聯(lián)蛋白配體環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DI^he-NMeVal)和/或其可藥用鹽、優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)，以每周兩次的施用方案進(jìn)行，其包括每次施用約500mg 或約 2000mg(固定)的環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-WeVal)，其中步驟b)應(yīng)用于患者至少一次、優(yōu)選連續(xù)1至12周、更優(yōu)選連續(xù)1至6周、甚至更優(yōu)選連續(xù)1至3周并且特別是1周或連續(xù)2周；并且其中優(yōu)選在施用所述特別的整聯(lián)蛋白配體環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 和/或其可藥用鹽、優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DI^he-NMeVal)的那些天也施用替莫唑胺；任選之后，優(yōu)選地在連續(xù)周中，c)以每周兩次的施用方案，優(yōu)選作為單一活性劑，施用特別的整聯(lián)蛋白配體環(huán)- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可藥用鹽、優(yōu)選環(huán)- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，其包括每次施用約500mg或約2000mg(固定)的環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)，其中該每周施用方案應(yīng)用于患者至少1周、優(yōu)選1至12 周、更優(yōu)選2至6周、甚至更優(yōu)選2至4周并且特別是3周。優(yōu)選的是，所述治療方法優(yōu)選應(yīng)用于患者至少一次、更優(yōu)選至少兩次、甚至更優(yōu)選至少四次并且特別優(yōu)選六次或更多次，優(yōu)選六次，但是通常小于13次、優(yōu)選小于9次、甚至更優(yōu)選小于7次，例如3次、5次、6次、7次或6次，優(yōu)選在連續(xù)的一段時(shí)間中，即在該方法的重復(fù)之間沒(méi)有一次或多次的暫停。關(guān)于該方法，所述特別的整聯(lián)蛋白配體更優(yōu)選以本文描述的時(shí)控施用方式施用， 更優(yōu)選在應(yīng)用放射治療之前1. 5至20小時(shí)(h)、優(yōu)選2至16h、更優(yōu)選2至12h、甚至更優(yōu)選 2至10h、甚至更優(yōu)選3至IOh并且特別是2至他施用。關(guān)于該方法，替莫唑胺優(yōu)選口服施用，優(yōu)選以本文針對(duì)特別的整聯(lián)蛋白配體的時(shí)控施用所描述的類似方式施用，或者優(yōu)選在遞送放射治療之前或之后(優(yōu)選之后)5h內(nèi)、優(yōu)選池內(nèi)并且特別是Ih內(nèi)施用。之前描述的治療方法(C)在治療如本文描述的腫瘤或癌癥中特別有利，優(yōu)選的腫瘤或癌癥選自原發(fā)性腦腫瘤、星形細(xì)胞瘤(優(yōu)選星形細(xì)胞瘤II、III和/或IV級(jí))、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤(優(yōu)選多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤)和其它類型癌癥的腦轉(zhuǎn)移，所述其它類型癌癥優(yōu)選選自小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌(優(yōu)選非小細(xì)胞肺癌)、乳腺癌、轉(zhuǎn)移性黑素瘤、轉(zhuǎn)移性雄激素非依賴性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性雄激素依賴性前列腺癌。因此，本發(fā)明優(yōu)選的主題是治療方法(D)，包括給每個(gè)患者a)在第一周內(nèi)施用替莫唑胺2至7天、優(yōu)選3至6天、更優(yōu)選5天并且特別優(yōu)選連續(xù)5天，優(yōu)選每天50mg/m2至350mg/m2的量、更優(yōu)選每天75mg/m2至250mg/m2的量、 甚至更優(yōu)選每天150mg/m2至250mg/m2的量并且特別是每天約200mg/m2的量；在所述第一周組合施用特別的整聯(lián)蛋白配體環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DI^he-NMeVal)和/或其可藥用鹽、優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)，以每周兩次的施用方案或每周5次的施用方案進(jìn)行， 優(yōu)選每周兩次的施用方案，所述的施用方案包括每次施用約500mg或約2000mg(固定)的環(huán)-(Arg-Gly-As P -DPhe-NMeVal)，b)并且在直接跟隨的第2、3和4周施用特別的整聯(lián)蛋白配體環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可藥用鹽、優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)，優(yōu)選作為單一活性劑施用，以每周兩次的施用方案或每周5次的施用方案進(jìn)行，優(yōu)選每周兩次的施用方案，所述的施用方案包括每次施用約500mg 或約 2000mg(固定)的環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-WeVal)。優(yōu)選的是，所述治療方法(D)應(yīng)用于患者至少一次、更優(yōu)選至少兩次、甚至更優(yōu)選至少四次并且特別是六次或更多次，但是通常小于M次、優(yōu)選小于15次、更優(yōu)選小于11 次，例如3次、4次、5次、6次、7次或12次。如果在沒(méi)有至少一周(優(yōu)選至少四周)的暫停、 中斷或間隔的施用情況下將方法(D)應(yīng)用于患者給定的時(shí)間，該方案優(yōu)選是適用的。在這樣的暫停、間隔或中斷之后，如果必需，以上描述的施用方案可以重復(fù)一次或幾次，例如另外6次。關(guān)于該方法，所述特別的整聯(lián)蛋白配體更優(yōu)選以本文描述的時(shí)控施用方式施用， 更優(yōu)選在應(yīng)用放射治療之前1. 5至20小時(shí)(h)、優(yōu)選2至16h、更優(yōu)選2至12h、甚至更優(yōu)選 2至10h、甚至更優(yōu)選3至IOh并且特別是2至他施用。關(guān)于該方法，替莫唑胺優(yōu)選口服施用，優(yōu)選關(guān)于該方法，替莫唑胺優(yōu)選口服施用，優(yōu)選以本文針對(duì)特別的整聯(lián)蛋白配體的時(shí)控施用給出的方式的類似方式施用，或者優(yōu)選在遞送放射治療之前或之后(優(yōu)選之后)5h內(nèi)、 優(yōu)選池內(nèi)并且特別是Ih內(nèi)施用。之前描述的治療方法⑶可以任選在前述的治療方法⑶之前、優(yōu)選緊接之前、和/或隨后、優(yōu)選緊接隨后組合施用一周或多周如下治療，該治療包括給患者施用特別的整聯(lián)蛋白配體環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DI^he-NMeVal)和/或其可藥用鹽、優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DI^he-NMeVal)，優(yōu)選作為單一活性劑施用，以每周兩次的施用方案進(jìn)行，其包括每次施用約500mg或約2000mg(固定)的環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)。 優(yōu)選的是，治療方法(D)組合一周或多周另外的治療，所述另外的治療包括給患者施用特別的整聯(lián)蛋白配體環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可藥用鹽、優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DI^he-NMeVal)，優(yōu)選作為單一活性劑施用，以每周兩次的施用方案進(jìn)行， 其包括每次施用約500mg或約2000mg(固定)的環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)；該另外的治療至少在治療方法(D)的第一周緊接之前的該周施用，和/或所述另外的治療施用至少一周(有或無(wú)暫停)，例如直到出現(xiàn)(疾病)進(jìn)展、疾病穩(wěn)定或治愈。
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之前描述的治療方法(D)在治療如本文描述的腫瘤或癌癥中特別有利，優(yōu)選的腫瘤或癌癥選自原發(fā)性腦腫瘤、星形細(xì)胞瘤(優(yōu)選星形細(xì)胞瘤II、III和/或IV級(jí))、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤(優(yōu)選多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤)和其它類型癌癥的腦轉(zhuǎn)移，所述其它類型癌癥優(yōu)選選自小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌(優(yōu)選非小細(xì)胞肺癌)、乳腺癌、轉(zhuǎn)移性黑素瘤、轉(zhuǎn)移性雄激素非依賴性前列腺癌，轉(zhuǎn)移性雄激素依賴性前列腺癌。本發(fā)明優(yōu)選的主題是治療方法(E)，包括給患者施用特別的整聯(lián)蛋白配體環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可藥用鹽、優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DI^he-NMeVal)，優(yōu)選作為單一活性劑施用，以每周兩次的施用方案進(jìn)行， 其包括每次施用約500mg或約2000mg(固定)的環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)，優(yōu)選該方案進(jìn)行一周或至少連續(xù)兩周。如果治療方法(E)應(yīng)用連續(xù)兩周或更多周，優(yōu)選應(yīng)用于患者至少連續(xù)4周、更優(yōu)選至少連續(xù)六周，例如直到發(fā)生腫瘤進(jìn)展、疾病穩(wěn)定或治愈。優(yōu)選的是，治療方法(E)與上/下文描述的治療方法(A)、(B)、(C)和/或(D)中的一種或多種方法組合。如果治療方法(E) 與上/下文描述的治療方法(A)、(B)、(C)和/或(D)中的一種或多種方法組合，優(yōu)選在所述治療方法(A)、(B)、(C)和/或(D)之前或結(jié)束時(shí)應(yīng)用，或者在所述方法之前以及結(jié)束時(shí)均應(yīng)用。以下給出包含治療方法㈧、⑶、(C)和/或⑶中的一種或多種方法以及另外的治療方法(E)的優(yōu)選組合。本發(fā)明優(yōu)選的主題是治療方法，其中將本文描述的兩種或多種治療方案，施用時(shí)間表和/或治療方法組合。本發(fā)明更優(yōu)選的主題是治療方法，包括上/下文描述的治療方法(A)、(B)、(C)、(D)、(E)和/或(F)中的兩種或多種，優(yōu)選包括就相應(yīng)的方法(A)、(B)、 (C)、(D)、(E)和/或(F)而描述的優(yōu)選選項(xiàng)中的一種或多種。本發(fā)明特別優(yōu)選的主題是治療方法，由上/下文描述的治療方法(A)、(B)、(C)、(D)、(E)和/或(F)中的三種或更多種組成，優(yōu)選包括就相應(yīng)的方法(A)、(B)、(C)、(D)、(E)和/或(F)而描述的優(yōu)選選項(xiàng)中的一種或多種。優(yōu)選的是治療方法(A)，優(yōu)選的治療方法(A)選自(A2)和(A3)，其中所述方法應(yīng)用于患者2至8周并且特別是6周，優(yōu)選沒(méi)有暫停。在此方面優(yōu)選的是治療方法(A3)，其中所述方法應(yīng)用于患者2至8周并且特別是6周，優(yōu)選沒(méi)有暫停。優(yōu)選的是治療方法，其包括如下內(nèi)容或者由如下內(nèi)容組成治療方法(E)，其中所述方法應(yīng)用于患者1至4周，優(yōu)選沒(méi)有暫停，之后直接跟隨，治療方法(A)，其中所述方法應(yīng)用于患者2至8周并且特別是6周，優(yōu)選沒(méi)有暫停，任選之后直接跟隨，治療方法(E)，其中所述方法應(yīng)用于患者至少數(shù)周，或者優(yōu)選直到發(fā)生疾病進(jìn)展、 疾病穩(wěn)定、部分/全部響應(yīng)或治愈。優(yōu)選的是治療方法，其包括如下內(nèi)容或者由如下內(nèi)容組成i)任選治療方法(E)，其中所述方法應(yīng)用于患者1至4周，優(yōu)選沒(méi)有暫停，之后直接跟隨，ii)治療方法(A2)或(A3)，其中所述方法應(yīng)用于患者2至8周并且特別是6周， 優(yōu)選沒(méi)有暫停，
iii)任選之后直接跟隨治療方法(E)，其中所述方法應(yīng)用于患者至少一周、優(yōu)選2 至6周并且特別是約4周，iv)之后直接跟隨治療方法(C)或(D)，其中所述方法應(yīng)用于患者2至12次、更優(yōu)選4至8次并且特別是約6次，優(yōu)選沒(méi)有暫停，ν)任選之后直接跟隨治療方法(Ε)，其中所述方法應(yīng)用于患者至少4周，或者優(yōu)選直到發(fā)生疾病進(jìn)展、疾病穩(wěn)定、部分/全部響應(yīng)或治愈。更優(yōu)選的是治療方法，其包括如下內(nèi)容或者由如下內(nèi)容組成治療方法(E)，其中所述方法應(yīng)用于患者1至4周，優(yōu)選沒(méi)有暫停，之后直接跟隨，治療方法(Α2)或(A3)，其中所述方法應(yīng)用于患者2至8周并且特別是6周，優(yōu)選沒(méi)有暫停，任選之后直接跟隨，治療方法(E)，其中所述方法應(yīng)用于患者至少數(shù)周，或者優(yōu)選直到發(fā)生疾病進(jìn)展、 疾病穩(wěn)定、部分/全部響應(yīng)或治愈。優(yōu)選的是治療方法，其包括如下內(nèi)容或者由如下內(nèi)容組成治療方法(E)，其中所述方法應(yīng)用于患者1至4周且沒(méi)有暫停，更優(yōu)選約一周，之后直接跟隨，治療方法(B)，其中所述方法應(yīng)用于患者2至8周并且特別是6周，優(yōu)選沒(méi)有暫停，任選之后直接跟隨，治療方法(E)，其中所述方法應(yīng)用于患者至少數(shù)周，或者優(yōu)選直到發(fā)生疾病進(jìn)展、 疾病穩(wěn)定、部分/全部響應(yīng)或治愈。更優(yōu)選的是治療方法，其包括如下內(nèi)容或者由如下內(nèi)容組成治療方法(E)，其中所述方法應(yīng)用于患者1至4周且沒(méi)有暫停，更優(yōu)選約一周，之后直接跟隨，治療方法(Β2)或(Β3)，其中所述方法應(yīng)用于患者2至8周并且特別是6周，優(yōu)選沒(méi)有暫停，任選之后直接跟隨，治療方法(E)，其中所述方法應(yīng)用于患者至少四周，或者優(yōu)選直到發(fā)生疾病進(jìn)展、 疾病穩(wěn)定、部分/全部響應(yīng)或治愈。甚至更優(yōu)選的是治療方法，其包括如下內(nèi)容或者由如下內(nèi)容組成i)任選治療方法(E)，其中所述方法應(yīng)用于患者1至4周，優(yōu)選沒(méi)有暫停，之后直接跟隨，ii)治療方法(B2)或(B3)，其中所述方法應(yīng)用于患者2至8周并且特別是6周， 優(yōu)選沒(méi)有暫停，iii)任選之后直接跟隨治療方法(E)，其中所述方法應(yīng)用于患者至少一周、優(yōu)選2 至6周并且特別是約4周，iv)之后直接跟隨治療方法(C)或(D)，其中所述方法應(yīng)用于患者2至12次、更優(yōu)選4至8次并且特別是約6次，優(yōu)選沒(méi)有暫停，ν)任選之后直接跟隨治療方法(Ε)，其中所述方法應(yīng)用于患者至少4周，或者優(yōu)選直到發(fā)生疾病進(jìn)展、疾病穩(wěn)定、部分/全部響應(yīng)或治愈。優(yōu)選的是治療方法，其包括如下內(nèi)容或者由如下內(nèi)容組成治療方法(B)，其中所述方法應(yīng)用于患者2至8周并且特別是6周，優(yōu)選沒(méi)有暫停，之后直接跟隨，治療方法(D)，其中所述方法應(yīng)用于患者2至12次、更優(yōu)選4至8次并且特別是約 6次，優(yōu)選沒(méi)有暫停。更優(yōu)選的是治療方法，其包括如下內(nèi)容或者由如下內(nèi)容組成治療方法(B2)或(B3)，其中所述方法應(yīng)用于患者2至8周并且特別是6周，優(yōu)選沒(méi)有暫停，之后直接跟隨，治療方法(D)，其中所述方法應(yīng)用于患者2至12次、更優(yōu)選4至8次并且特別是約 6次，優(yōu)選沒(méi)有暫停。優(yōu)選的是治療方法，其包括如下內(nèi)容或者由如下內(nèi)容組成治療方法(B)，其中所述方法應(yīng)用于患者2至8周并且特別是6周，優(yōu)選沒(méi)有暫停，任選之后直接跟隨，治療方法(E)，其中所述方法應(yīng)用于患者一周或更多周、優(yōu)選一周，之后直接跟隨，治療方法(D)，其中所述方法應(yīng)用于患者2至12次、更優(yōu)選4至8次并且特別是約 6次，優(yōu)選沒(méi)有暫停。更優(yōu)選的是治療方法，其包括如下內(nèi)容或者由如下內(nèi)容組成治療方法(B2)或(B3)，其中所述方法應(yīng)用于患者2至8周并且特別是6周，優(yōu)選沒(méi)有暫停，任選之后直接跟隨，治療方法(E)，其中所述方法應(yīng)用于患者一周或更多周，優(yōu)選一周，之后直接跟隨，治療方法(D)，其中所述方法應(yīng)用于患者2至12次、更優(yōu)選4至8次并且特別是約 6次，優(yōu)選沒(méi)有暫停。優(yōu)選的是治療方法，其包括如下內(nèi)容或者由如下內(nèi)容組成治療方法(B)，其中所述方法應(yīng)用于患者2至8周并且特別是6周，優(yōu)選沒(méi)有暫停，之后直接跟隨，治療方法(E)，其中所述方法應(yīng)用于患者一周或更多周，優(yōu)選一周，之后直接跟隨，治療方法(D)，其中所述方法應(yīng)用于患者2至12次、更優(yōu)選4至8次并且特別是約 6次，優(yōu)選沒(méi)有暫停。更優(yōu)選的是治療方法，其包括如下內(nèi)容或者由如下內(nèi)容組成治療方法(B2)或(B3)，其中所述方法應(yīng)用于患者2至8周并且特別是6周，優(yōu)選沒(méi)有暫停，之后直接跟隨，治療方法(E)，其中所述方法應(yīng)用于患者一周或更多周，優(yōu)選一周，
之后直接跟隨，治療方法(D)，其中所述方法應(yīng)用于患者2至12次、更優(yōu)選4至8次并且特別是約 6次，優(yōu)選沒(méi)有暫停。優(yōu)選的是治療方法，其包括如下內(nèi)容或者由如下內(nèi)容組成治療方法(E)，其中所述方法應(yīng)用于患者1至4周且沒(méi)有暫停，更優(yōu)選約一周，之后直接跟隨，治療方法(B)，其中所述方法應(yīng)用于患者2至8周并且特別是6周，優(yōu)選沒(méi)有暫停，任選之后直接跟隨，治療方法(E)，其中所述方法應(yīng)用于患者一周或更多周、優(yōu)選一周，之后直接跟隨，治療方法(D)，其中所述方法應(yīng)用于患者2至12次、更優(yōu)選4至8次并且特別是約 6次，優(yōu)選沒(méi)有暫停。任選之后直接跟隨，治療方法(E)，其中所述方法應(yīng)用于患者至少4周，或者優(yōu)選直到發(fā)生疾病進(jìn)展、 疾病穩(wěn)定、部分/全部響應(yīng)或治愈。更優(yōu)選的是治療方法，其包括如下內(nèi)容或者由如下內(nèi)容組成治療方法(E)，其中所述方法應(yīng)用于患者1至4周且沒(méi)有暫停，更優(yōu)選約一周，之后直接跟隨，治療方法(B2)或(B3)，其中所述方法應(yīng)用于患者2至8周并且特別是6周，優(yōu)選沒(méi)有暫停，任選之后直接跟隨，治療方法(E)，其中所述方法應(yīng)用于患者一周或更多周、優(yōu)選一周，之后直接跟隨，治療方法(D)，其中所述方法應(yīng)用于患者2至12次、更優(yōu)選4至8次并且特別是約 6次，優(yōu)選沒(méi)有暫停。任選之后直接跟隨，治療方法(E)，其中所述方法應(yīng)用于患者至少4周，或者優(yōu)選直到發(fā)生疾病進(jìn)展、 疾病穩(wěn)定、部分/全部響應(yīng)或治愈。優(yōu)選的是治療方法，其包括如下內(nèi)容或者由如下內(nèi)容組成治療方法(E)，其中所述方法應(yīng)用于患者1至4周且沒(méi)有暫停，更優(yōu)選約一周，之后直接跟隨，治療方法(B)，其中所述方法應(yīng)用于患者2至8周并且特別是6周，優(yōu)選沒(méi)有暫停，之后直接跟隨，治療方法(E)，其中所述方法應(yīng)用于患者一周或更多周、優(yōu)選一周，之后直接跟隨，治療方法(D)，其中所述方法應(yīng)用于患者2至12次、更優(yōu)選4至8次并且特別是約 6次，優(yōu)選沒(méi)有暫停。任選之后直接跟隨，治療方法(E)，其中所述方法應(yīng)用于患者至少4周，或者優(yōu)選直到發(fā)生疾病進(jìn)展、疾病穩(wěn)定、部分/全部響應(yīng)或治愈。優(yōu)選的是治療方法，其包括如下內(nèi)容或者由如下內(nèi)容組成治療方法(E)，其中所述方法應(yīng)用于患者1至4周且沒(méi)有暫停，更優(yōu)選約一周，之后直接跟隨，治療方法(B2)或(B3)，其中所述方法應(yīng)用于患者2至8周并且特別是6周，優(yōu)選沒(méi)有暫停，之后直接跟隨，治療方法(E)，其中所述方法應(yīng)用于患者一周或更多周、優(yōu)選一周，之后直接跟隨，治療方法(D)，其中所述方法應(yīng)用于患者2至12次、更優(yōu)選4至8次并且特別是約 6次，優(yōu)選沒(méi)有暫停。任選之后直接跟隨，治療方法(E)，其中所述方法應(yīng)用于患者至少4周，或者優(yōu)選直到發(fā)生疾病進(jìn)展、 疾病穩(wěn)定、部分/全部響應(yīng)或治愈。特別優(yōu)選將包括選自治療方法(A2)、(A3)、(B2)和(B3)的上述方法用于治療本發(fā)明定義的“未甲基化的患者”。包括選自治療方法(A2)、(A3)、(B2)和(B3)的上述方法在治療未知的MGMT甲基化狀態(tài)的患者中也是有利的。本發(fā)明優(yōu)選的主題涉及根據(jù)本發(fā)明的方法或用途，其中所述特別的整聯(lián)蛋白配體優(yōu)選在分次病灶放射治療施用或遞送給患者的那些天施用，并且優(yōu)選其中施用是如本文描述的時(shí)控施用。更優(yōu)選的是，放射治療施用或遞送一天或多天，在這些天也發(fā)生特別的整聯(lián)蛋白配體環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)和/或其可藥用鹽、優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-WeVal)的施用。甚至更優(yōu)選的是，環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和/或其可藥用鹽、優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DI^he-NMeVal)是每天施用于患者的，同時(shí)放射治療施用或遞送給所述的患者，優(yōu)選每天約2000mg (固定)的量，優(yōu)選以環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal) 計(jì)算。甚至更優(yōu)選的是，在一周內(nèi)4至6天、優(yōu)選5或6天并且特別是連續(xù)5天施用環(huán) _ (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)和 / 或其可藥用鹽、優(yōu)選環(huán) _ (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 和放射治療，優(yōu)選連續(xù)兩周或更多周、更優(yōu)選連續(xù)4至8周并且特別是連續(xù)約6周。 環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)和/或其可藥用鹽優(yōu)選以每天約2000mg(固定)的量施用于患者，優(yōu)選以環(huán)- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)計(jì)算。該方案特別優(yōu)選用于治療本發(fā)明定義的“未甲基化的患者”，但是在治療未知的 MGMT甲基化狀態(tài)的患者和/或“甲基化的患者”中也是有利的。因此，本發(fā)明優(yōu)選的主題是治療癌癥的方法，癌癥優(yōu)選選自如本文描述的腦腫瘤， 其中a)在第1周，任選以如本文描述的每周施用方案給患者施用環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，b)在第2-7周，給患者應(yīng)用至少一種如本文描述的癌癥共治療劑(優(yōu)選選自如本文描述的化學(xué)治療劑和放射治療)以及以如本文描述的每周施用方案施用環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，C)在第8-11周，以如本文描述的每周施用方案給患者施用環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，d)在第12-35周，以如本文描述的每周施用方案給患者施用環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DWre-NMeVal)，每第四周補(bǔ)充施用非放射治療的癌癥共治療劑，優(yōu)選步驟b)的化學(xué)治療劑，其中該非放射治療的癌癥共治療劑優(yōu)選在第12、16、20、24、觀和32周施用。如本文描述的時(shí)控施用優(yōu)選在第2-7周期間用于環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)。還優(yōu)選以每周5次的施用方案施用環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)，優(yōu)選在2_7周期間以每周5次的施用方案施用約 IOOOOmg/患者/周的環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)。在步驟b)和c)中應(yīng)用的非放射治療的癌癥共治療劑優(yōu)選選自化學(xué)治療劑，更優(yōu)選選自烷化劑，甚至更優(yōu)選選自卡鉬、順鉬、 環(huán)磷酰胺、達(dá)卡巴嗪、卡莫司汀、異環(huán)磷酰胺、洛莫司汀、替莫唑胺和六甲蜜胺，并且特別優(yōu)選選自替莫唑胺和達(dá)卡巴嗪。因此，本發(fā)明優(yōu)選的主題是治療癌癥的方法，癌癥優(yōu)選選自如本文描述的腦腫瘤， 其中a)在第1周，任選以如本文描述的每周施用方案給患者施用環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，b)在第2-7周，給患者應(yīng)用如本文描述的放射治療(優(yōu)選如本文描述的分次或病灶放射治療)，優(yōu)選以及以如本文描述的每周施用方案施用環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，以及施用至少一種化學(xué)治療劑，c)在第8-11周，以如本文描述的每周施用方案給患者施用環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，d)在第12-35周，以如本文描述的每周施用方案給患者施用環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DI^he-NMeVal)，每第四周補(bǔ)充施用步驟b)的該至少一種化學(xué)治療劑，其中所述化學(xué)治療劑優(yōu)選在第12、16、20、24、觀和32周施用。在該治療方法中，該至少一種化學(xué)治療劑優(yōu)選選自烷化劑，例如卡鉬、順鉬、環(huán)磷酰胺、達(dá)卡巴嗪、卡莫司汀、異環(huán)磷酰胺、洛莫司汀、替莫唑胺和六甲蜜胺，并且更優(yōu)選選自替莫唑胺和達(dá)卡巴嗪，或者選自曲妥單抗、貝伐單抗、西妥昔單抗、尼妥珠單抗、索拉非尼、舒尼替尼和ZD6474。如本文描述的時(shí)控施用優(yōu)選在第2-7周期間用于環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)。還優(yōu)選以每周5次的施用方案施用環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)，優(yōu)選在2_7周期間以每周5次的施用方案施用約 IOOOOmg/患者/周的環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)。在步驟b)和c)中應(yīng)用的非放射治療的癌癥共治療劑優(yōu)選選自化學(xué)治療劑，更優(yōu)選選自烷化劑，甚至更優(yōu)選選自卡鉬、順鉬、 環(huán)磷酰胺、達(dá)卡巴嗪、卡莫司汀、異環(huán)磷酰胺、洛莫司汀、替莫唑胺和六甲蜜胺，并且特別優(yōu)選選自替莫唑胺和達(dá)卡巴嗪。因此，本發(fā)明優(yōu)選的主題是治療方法(F)，該方法選自以下描述的治療方法(Fl)、 治療方法(F2)和治療方法(F3)
本發(fā)明優(yōu)選的主題是治療方法(Fl)，其包括以下步驟或治療或者優(yōu)選由其組成·以約500mg或約2000mg的固定劑量每周兩次靜脈內(nèi)施用環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)(優(yōu)選在第1天和第4天，例如星期一和星期四或者星期二和星期五)，進(jìn)行35周，優(yōu)選沒(méi)有暫停。用環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DI^he-NMeVal)的治療優(yōu)選在每周的第一天開始； 另外的治療(1)(第2-7周(最多7周))在第2周的第1天開始，除了環(huán)- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)之外，還按如下所述施用TMZ和RT的治療口服施用替莫唑胺(TMZ) 6周，每日劑量為約75mg/m2 (—周7天)。病灶放射治療(RT)遞送6周，優(yōu)選每日一次，約2Gy/次，連續(xù)5天/周，總劑量為約 60Gy。(優(yōu)選根據(jù)國(guó)際放射單位委員會(huì)(International Commission on Radiological Units)的指南開處方)?？梢匀芜x應(yīng)用適合的固定罩以確保重復(fù)性。治療體積可以任選基于腦的手術(shù)前Gd-MRI而確定。治療體積優(yōu)選包括通過(guò)Gd-MRI確定的對(duì)比增強(qiáng)的損傷 (contrast enhancing lesion)，優(yōu)選在損傷周圍力口 2-至 3_cm 邊緣?！ち硗獾闹委?2)(第8-35周))在RT結(jié)束后4周開始(即在第12周)，在西侖吉肽治療的同時(shí)，個(gè)體每四周(即第12、16、20、24、觀和32周)接受TMZ化學(xué)治療，劑量為每天150-200mg/m2，進(jìn)行5天(優(yōu)選給定治療周的第1至5天)，進(jìn)行至多6個(gè)周期。在該治療方法(Fl)中，環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)優(yōu)選以如本文描述的時(shí)控施用方式施用，優(yōu)選相對(duì)于RT和/或TMZ的施用而言；例如在遞送RT之前約3小時(shí) (=約1小時(shí)輸注的開始)施用環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)；并且TMZ 優(yōu)選在施用環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)之后施用，但是優(yōu)選在遞送RT之前，更優(yōu)選在遞送RT之前兩個(gè)小時(shí)內(nèi)，甚至更優(yōu)選在遞送RT之前約1小時(shí)內(nèi)，并且特別是在遞送RT之前約1小時(shí)。 但是，任選在遞送RT之后約1小時(shí)之內(nèi)施用TMZ也是適宜的。但是，如果患者出現(xiàn)不可接受的副作用、早的疾病進(jìn)展、疾病穩(wěn)定或治愈，治療方法(F)的35周時(shí)間表可以終止或縮短。優(yōu)選的治療方法描述在下圖中
權(quán)利要求
1.至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體在制備用于治療癌癥的藥物中的用途，其中藥物以一種或多種劑量施用于患者，從而其中含有的至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體的周劑量總計(jì)為 10至30毫摩爾/患者。
2.權(quán)利要求1的用途，其中總計(jì)10至30毫摩爾的量是基于活性成分本身的摩爾重量。
3.權(quán)利要求1或2的用途，其中連續(xù)2周或更多周給患者施用藥物。
4.權(quán)利要求1、2和3的一項(xiàng)或多項(xiàng)的用途，其中至少一種整聯(lián)蛋白配體選自Civ整聯(lián)蛋白抑制劑，優(yōu)選ανβ3抑制劑，最優(yōu)選環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DWre-NMeVal)及其可藥用衍生物、溶劑化物和/或鹽。
5.上述權(quán)利要求的一項(xiàng)或多項(xiàng)的用途，其中藥物與至少一種不同于至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體的癌癥共治療劑組合應(yīng)用，所述的癌癥共治療劑選自化學(xué)治療劑、細(xì)胞毒劑、免疫毒劑和/或放射治療。
6.權(quán)利要求1至4的一項(xiàng)或多項(xiàng)的用途，其中藥物與至少一種不同于至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體的癌癥共治療劑組合應(yīng)用，并且其選自化學(xué)治療劑、細(xì)胞毒劑、免疫調(diào)節(jié)劑和免疫毒劑，任選以組合物的形式存在。
7.上述權(quán)利要求的一項(xiàng)或多項(xiàng)的用途，其中至少一種進(jìn)一步的不同于至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體的癌癥共治療劑包括或者是放射治療。
8.上述權(quán)利要求的一項(xiàng)或多項(xiàng)的用途，其中至少一種進(jìn)一步的不同于至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體的癌癥共治療劑包括或者是烷化劑。
9.上述權(quán)利要求的一項(xiàng)或多項(xiàng)的用途，其中藥物用于治療顯示出至少一個(gè)MGMT基因的至少一個(gè)啟動(dòng)子的未部分或未完全甲基化的患者。
10.上述權(quán)利要求的一項(xiàng)或多項(xiàng)的用途，其中至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體選自環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)、其可藥用衍生物、溶劑化物和/或鹽，并且其中藥物以一種或多種劑量施用于患者，從而其中含有的環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)的周劑量總計(jì)為6000-14000mg/患者并且特別是8000_14000mg/患者。
11.上述權(quán)利要求的一項(xiàng)或多項(xiàng)的用途，其中烷化劑是選自以下的一種或多種化合物 白消安、美法侖、卡鉬、順鉬、環(huán)磷酰胺、達(dá)卡巴嗪、卡莫司汀(BCNU)、尼莫司汀(ACNU)、洛莫司汀(CCNU)、異環(huán)磷酰胺、替莫唑胺和六甲蜜胺。
12.上述權(quán)利要求的一項(xiàng)或多項(xiàng)的用途，其中癌癥選自腦內(nèi)癌，頭-頸癌，直腸癌，星形細(xì)胞瘤、優(yōu)選星形細(xì)胞瘤的II、III或IV級(jí)，成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、優(yōu)選多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤 (GBM)，小細(xì)胞肺癌(SCLC)和非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、優(yōu)選非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，轉(zhuǎn)移性黑素瘤，轉(zhuǎn)移性雄激素非依賴性前列腺癌(AIPCa)，轉(zhuǎn)移性雄激素依賴性前列腺癌(ADPCa)和乳腺癌。
13.環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DI^he-NMeVal)在制備用于治療癌癥、優(yōu)選多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤 (GBM)的藥物中的用途，其任選與烷化劑、優(yōu)選替莫唑胺和/或放射治療組合，其中藥物以周劑量8000-12000mg、優(yōu)選約IOOOOmg施用于患者，連續(xù)進(jìn)行兩周或更多周。
14.上述權(quán)利要求的一項(xiàng)或多項(xiàng)的用途，其中至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體是環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)，并且其中給患者施用的周劑量分成日劑量，每日約 2000mg。
15.治療癌癥的方法，該方法包括連續(xù)兩周或更多周給患者施用至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體，總量10至30毫摩爾/患者/周，任選與烷化劑和/或放射治療組合。
16.治療癌癥的方法，該方法包括連續(xù)兩周或更多周以每種約2000mg的一種或多種劑量給患者施用環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)、其可藥用衍生物、溶劑化物和/或鹽，從而其中含有的環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMeVal)的周劑量總計(jì)為6000_14000mg/患者/周并且特別是8000-14000mg/患者/周，所述的方法任選另外包括施用一種或多種烷化劑和/ 或放射治療。
17.上述權(quán)利要求的一項(xiàng)或多項(xiàng)的方法，其中不同于a)的至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體的至少一種癌癥共治療劑選自化學(xué)治療劑、細(xì)胞毒劑、免疫毒劑和/或放射治療。
18.至少一種整聯(lián)蛋白配體a)和不同于所述的整聯(lián)蛋白配體的至少一種癌癥共治療劑b)在需要的個(gè)體中治療癌癥的用途，其中a)在應(yīng)用b)之前1至8小時(shí)(h)、優(yōu)選2至 6h并且最優(yōu)選3至證施用。
19.至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體、包括環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其可藥用衍生物、溶劑化物和/或鹽，在制備用于治療癌癥的藥物中的用途，其中該藥物與放射治療、 優(yōu)選體外放射組合應(yīng)用，其中至少特別的整聯(lián)蛋白配體環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMe-Val)、 其可藥用衍生物、溶劑化物和/或鹽在應(yīng)用放射治療之前1至10小時(shí)(h)、優(yōu)選1至他、更優(yōu)選2至8h、甚至更優(yōu)選3至8h、甚至更優(yōu)選3至他并且特別是4至他施用。
20.至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體、包括環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、 其可藥用衍生物、溶劑化物和/或鹽，在制備用于治療原發(fā)性腦腫瘤的藥物中的用途，其中該藥物與放射治療、優(yōu)選體外放射組合應(yīng)用，其中至少特別的整聯(lián)蛋白配體環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其可藥用衍生物、溶劑化物和/或鹽以約8000mg/周、約 IOOOOmg/周、約12000mg/周或約14000mg/周的量施用于患者。
21.至少一種特別的整聯(lián)蛋白配體、包括環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其可藥用衍生物、溶劑化物和/或鹽，在制備用于治療腫瘤的藥物中的用途，其中該藥物與替莫唑胺和/或放射治療、優(yōu)選體外放射組合應(yīng)用，其中至少特別的整聯(lián)蛋白配體環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其可藥用衍生物、溶劑化物和/或鹽以8000mg/周至 12000mg/周的量施用于患者。
22.上述權(quán)利要求的一項(xiàng)或多項(xiàng)的用途，其中約6000mg/周的量以每周三次的施用方案施用，約SOOOmg/周的量以每周四次的施用方案施用，約IOOOOmg/周的量以每周五次的施用方案施用，約12000mg/周的量以每周六次的施用方案施用，并且約14000mg/周的量以每周七次的施用方案施用。
23.上述權(quán)利要求的一項(xiàng)或多項(xiàng)的用途，其中每周施用方案包括在施用進(jìn)行的那些天每天施用約 2000mg 環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)。
24.上述權(quán)利要求的一項(xiàng)或多項(xiàng)的用途，其中至少特別的整聯(lián)蛋白配體環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMe-Val)、其可藥用衍生物、溶劑化物和/或鹽在應(yīng)用放射治療之前1. 5至20小時(shí)(h)、優(yōu)選2至16h、更優(yōu)選2至12h、甚至更優(yōu)選2至10h、甚至更優(yōu)選3 至IOh并且特別是2至他施用。
25.上述權(quán)利要求的一項(xiàng)或多項(xiàng)的用途，其中至少特別的整聯(lián)蛋白配體環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DWie-NMe-Val)、其可藥用衍生物、溶劑化物和/或鹽在應(yīng)用放射治療之前1至10小時(shí)(h)、優(yōu)選1至6h、更優(yōu)選2至8h、甚至更優(yōu)選3至8h、甚至更優(yōu)選3至Mi并且特別是4至他施用。
26.上述權(quán)利要求的一項(xiàng)或多項(xiàng)的方法或用途，其中癌癥選自腦內(nèi)癌、頭-頸癌、直腸癌、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、 轉(zhuǎn)移性黑素瘤、轉(zhuǎn)移性雄激素非依賴性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性雄激素依賴性前列腺癌及其腦轉(zhuǎn)移。
27.上述權(quán)利要求的一項(xiàng)或多項(xiàng)的方法或用途，其中應(yīng)用至少一種非放射治療的癌癥共治療劑，優(yōu)選選自化學(xué)治療劑、細(xì)胞毒劑和/或免疫毒劑，更優(yōu)選選自替莫唑胺、順鉬、奧沙利鉬、卡鉬、5-FU、達(dá)卡巴嗪、丙卡巴胼、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、伊立替康、泰素、紫杉醇、多西他賽、吉西他濱、格列衛(wèi)、易瑞沙、塔西法和Nexavar、曲妥單抗、貝伐單抗、西妥昔單抗、尼妥珠單抗、索拉非尼、舒尼替尼和ZD6474(ZACTIMA )，并且甚至更優(yōu)選選自替莫唑胺、順鉬、奧沙利鉬、長(zhǎng)春堿、泰素、吉西他濱、格列衛(wèi)和易瑞沙。
28.上述權(quán)利要求的一項(xiàng)或多項(xiàng)的方法或用途，其中另外應(yīng)用進(jìn)一步的癌癥共治療劑， 優(yōu)選選自化學(xué)治療劑、細(xì)胞毒劑和/或免疫毒劑，更優(yōu)選選自替莫唑胺、順鉬、奧沙利鉬、卡鉬、5-FU、達(dá)卡巴嗪、丙卡巴胼、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、伊立替康、泰素、紫杉醇、多西他賽、吉西他濱、格列衛(wèi)、易瑞沙、塔西法和Nexavar、曲妥單抗、貝伐單抗、西妥昔單抗、尼妥珠單抗、索拉非尼、舒尼替尼和ZD6474 (ZACTIMA )，并且甚至更優(yōu)選選自替莫唑胺、順鉬、奧沙利鉬、長(zhǎng)春堿、泰素、吉西他濱、格列衛(wèi)和易瑞沙。
29.上述權(quán)利要求的一項(xiàng)或多項(xiàng)的方法或用途，其中藥物用于治療具有正?；蚪档偷?DNA甲基化狀態(tài)的患者。
30.上述權(quán)利要求的一項(xiàng)或多項(xiàng)的方法或用途，其中藥物用于治療顯示出至少一個(gè) MGMT基因的至少一個(gè)啟動(dòng)子未甲基化或不完全甲基化的患者。
31.上述權(quán)利要求的一項(xiàng)或多項(xiàng)的方法或用途，其中藥物用于治療具有由正常淋巴細(xì)胞表達(dá)的MGMT的71-300%或更高的MGMT蛋白質(zhì)水平的患者。
32.上述權(quán)利要求的一項(xiàng)或多項(xiàng)的方法或用途，其中藥物用于治療新診斷的癌癥，優(yōu)選在一線治療情況中。
33.上述權(quán)利要求的一項(xiàng)或多項(xiàng)的方法或用途，其中放射治療包括全腦放射、優(yōu)選分次全腦放射，或者由其組成。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療腫瘤和腫瘤轉(zhuǎn)移的組合治療，該治療包括施用整聯(lián)蛋白配體(優(yōu)選整聯(lián)蛋白拮抗劑)和共治療劑或者治療形式，該共治療劑或者治療形式當(dāng)與所述配體連續(xù)施用時(shí)具有協(xié)同效應(yīng)，其為例如化學(xué)治療劑和/或放射治療。該治療導(dǎo)致每種單獨(dú)治療對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖的抑制作用得到協(xié)同的潛在加強(qiáng)，從而產(chǎn)生比單獨(dú)、同時(shí)或者在非本發(fā)明給藥方案的其它給藥方案中施用各個(gè)組分時(shí)更有效的治療。
文檔編號(hào)A61K31/00GK102223915SQ200980146314
公開日2011年10月19日 申請(qǐng)日期2009年11月13日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月20日
發(fā)明者B·內(nèi)恩斯, C·馬內(nèi)戈?duì)柕? H·惠勒, M·A·皮卡德, M·哈斯勞 申請(qǐng)人:默克專利有限公司