用于治療癌癥的新穎聯(lián)合療法
【專利摘要】本發(fā)明涉及丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-酰胺或其藥用鹽和拓撲異構(gòu)酶抑制劑用于對患有增殖性障礙的患者進行治療的聯(lián)合療法，所述增殖性障礙具體為實體瘤，例如結(jié)腸直腸癌、黑色素瘤和甲狀腺癌。具體地，本發(fā)明涉及上述療法，其中所述拓撲異構(gòu)酶抑制劑為伊立替康或其藥用鹽及所述障礙為涉及以下腫瘤的結(jié)腸直腸癌，所述腫瘤包含具有V600E突變的b-Raf。
【專利說明】用于治療癌癥的新穎聯(lián)合療法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及用于對患有增殖性障礙的患者進行治療的聯(lián)合療法，所述增殖性障礙具體為實體瘤，例如結(jié)腸直腸癌、黑色素瘤和甲狀腺癌，所述聯(lián)合療法包括向所述患者給藥丙燒-1-磺酸{3-[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3_b]吡唳-3_羰基]-2，4-二氟-苯基}_酰胺和拓撲異構(gòu)酶抑制劑。
【背景技術(shù)】
[0002]正常發(fā)揮功能的b-Raf是一種激酶，其參與由細胞膜至細胞核的信號中繼且僅在需要它對上述信號進行中繼時才是具有活性的。然而，具有V600E突變的突變型b-Raf始終具有活性并因此在腫瘤發(fā)展中發(fā)揮作用。上述突變型b-Raf已經(jīng)參與多種腫瘤，例如結(jié)腸直腸癌、黑色素瘤和甲狀腺癌。
[0003]丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3_b]吡啶_3_羰基]_2，4_ 二氟-苯基}-酰胺(下文也稱為〃化合物I")是b-raf激酶抑制劑，其特異性地靶向于具有V600E突變的突變型b-Raf。該化合物參見W02007/002325。因此，上述抑制劑用于抑制腫瘤，具體為實體瘤，例如結(jié)腸直腸癌、黑色素瘤和甲狀腺癌，其包含具有V600E突變的b-Rafο
[0004]拓撲異構(gòu)酶是功能在于對DNA進行解鏈以允許DNA轉(zhuǎn)錄和復(fù)制的酶。另外，對拓撲異構(gòu)酶的抑制具有抗增殖效果。然而，還已知含有V600E突變的腫瘤對用拓撲異構(gòu)酶抑制劑進行的治療是可反彈的。參見Prewett等人，Clin.Cancer Res.(2002),8:994-1003和Abal等人，Oncogene (2004), 23:1737-44。然而， 申請人:預(yù)料不到地發(fā)現(xiàn)，化合物I與拓撲異構(gòu)酶抑制劑的組合不但能夠減少上述反彈，而且引起改善的抗腫瘤效果，所述改善的抗腫瘤效果顯著優(yōu)于單獨用每種化合物所得到的結(jié)果而毒性無顯著增加。
`[0005]另外， 申請人:還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，化合物I與拓撲異構(gòu)酶抑制劑和EGFR抑制劑的組合提供進一步改善的抗腫瘤效果。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0006]在一個實施方案中，本發(fā)明涉及藥物產(chǎn)品，所述藥物產(chǎn)品包含:(A)第一組分，所述第一組分包含作為活性劑的化合物I或其藥用鹽；和(B)第二組分，所述第二組分包含作為活性劑的拓撲異構(gòu)酶抑制劑；所述藥物產(chǎn)品作為組合制劑用于在治療增殖性障礙中同時或先后使用。所述活性劑的量使其組合在治療所述增殖性障礙中是治療有效的。
[0007]本發(fā)明還涉及試劑盒，所述試劑盒包含:(A)第一組分，所述第一組分包含作為活性劑的化合物I或其藥用鹽；和(B)第二組分，所述第二組分包含作為活性劑的拓撲異構(gòu)酶抑制劑。
[0008]另外，本發(fā)明涉及化合物I或其藥用鹽和拓撲異構(gòu)酶抑制劑在治療增殖性障礙中的用途。
[0009]本發(fā)明另一個方面是化合物I或其藥用鹽和拓撲異構(gòu)酶抑制劑在制備用于治療增殖性障礙的藥物中的用途。
[0010]在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及對患有增殖性障礙的患者進行治療的方法，所述方法包括向患者給藥:(A)第一組分，所述第一組分包含作為活性劑的化合物I或其藥用鹽；和(B)第二組分，所述第二組分包含作為活性劑的拓撲異構(gòu)酶抑制劑；所述活性劑的量使其組合在治療所述增殖性障礙中是治療有效的。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0011]圖1顯示了化合物I單一療法(25mg/kg bid)、西妥昔單抗單一療法(40mg/kg2X/wk)、伊立替康HCl單一療法(40mg/kg q4dX5)、化合物I (25mg/kgbid)和伊立替康HCl (40mg/kg q4dX5)聯(lián)合療法、西妥昔單抗(40mg/kg2 X/wk)和伊立替康 HCl (40mg/kgq4dX5)聯(lián)合療法、化合物I(25mg/kg bid)和西妥昔單抗(40mg/kg2X/wk)聯(lián)合療法及化合物 I(25mg/kg bid)、西妥昔單抗(40mg/kg2 X/wk)和伊立替康 HCl (40mg/kg q4dX5)聯(lián)合療法的耐受性，其通過％體重變化來表示。
[0012]圖2顯示了化合物I單一療法(25mg/kg bid)、西妥昔單抗單一療法(40mg/kg2X/wk)、伊立替康HCl單一療法(40mg/kg q4dX5)、化合物I (25mg/kgbid)和伊立替康HCl (40mg/kg q4dX5)聯(lián)合療法、西妥昔單抗(40mg/kg2 X/wk)和伊立替康 HCl (40mg/kgq4dX5)聯(lián)合療法、化合物I(25mg/kg bid)和西妥昔單抗(40mg/kg2X/wk)聯(lián)合療法及化合物 I(25mg/kg bid)、西妥昔單抗(40mg/kg2 X/wk)和伊立替康 HCl (40mg/kg q4dX5)聯(lián)合療法的抗腫瘤活性,其通過平均腫瘤體積隨時間的變化來表示。
[0013]圖3顯示了化合物I單一療法(25mg/kg bid)、西妥昔單抗單一療法(40mg/kg2X/wk)、伊立替康HCl單一療法(40mg/kg q4dX5)、化合物I (25mg/kgbid)和伊立替康HCl (40mg/kg q4dX5)聯(lián)合療法、西妥昔單抗(40mg/kg2 X/wk)和伊立替康 HCl (40mg/kgq4dX5)聯(lián)合療法、化合物I(25mg/kg bid)和西妥昔單抗(40mg/kg2X/wk)聯(lián)合療法及化合物 I(25mg/kg bid)、西妥昔單抗(40mg/kg2 X/wk)和伊立替康 HCl (40mg/kg q4dX5)聯(lián)合療法對存活的影響，其通過存活小鼠隨時間的百分比來表示。
【具體實施方式】
[0014]如上所述，〃化合物1〃在本申請中是指丙烷-1-磺酸{3-[5-(4_氯苯基)-lH_吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺。其是具有以下結(jié)構(gòu)的化合物。
[0015]
F
ciTX yO ixcH3
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[0016]化合物I為b-Raf激酶抑制劑，其特異性地靶向于具有V600E突變的b_Raf。
[0017]本申請使用的b-Raf的〃V600E〃突變是指在b_Raf蛋白中的突變，其中在b_Raf的殘基位置600處的纈氨酸殘基被谷氨酸代替。[0018]當(dāng)提及HER家族如HER-2和EGFR(HER-1)的受體酪氨酸激酶時，本申請使用的縮寫"HER"是指人表皮受體且縮寫"EGFR"是指表皮生長因子受體。
[0019]本申請使用的術(shù)語〃藥用載體〃是指所述載體不具有可使合理謹(jǐn)慎的醫(yī)生在考慮到待治療的疾病或病癥和相應(yīng)的給藥途徑的情況下避免將其給藥于患者的性質(zhì)。
[0020]本申請使用的術(shù)語化合物的〃藥用鹽〃是指任何常規(guī)鹽或堿加成鹽，其保留所述化合物的生物效力和性質(zhì)且由合適的無毒的有機或無機酸或有機或無機堿來形成。
[0021]本申請使用的術(shù)語〃治療有效〃是指以下量的藥物或組合或組合物，其在給藥于患者后可有效產(chǎn)生所期望的治療效果，例如阻止癌性腫瘤生長或使癌性腫瘤收縮或延長患者壽命。
[0022]術(shù)語〃細胞增殖性障礙〃和〃增殖性障礙〃是指與一定程度的異常細胞增殖相關(guān)的障礙。在一個實施方案中，所述增殖性障礙為癌癥。
[0023]術(shù)語〃癌癥〃和〃癌性〃是指或描述在哺乳動物中以不受調(diào)節(jié)的細胞生長/增殖為典型特征的生理狀態(tài)。癌癥的實例包括但不限于結(jié)腸直腸癌、黑色素瘤和甲狀腺癌。
[0024]術(shù)語〃結(jié)腸直腸腫瘤〃或〃結(jié)腸直腸癌〃是指大腸的任何腫瘤或癌癥，所述大腸包括結(jié)腸(由盲腸至直腸的大腸)和直腸，所述腫瘤或癌癥包括例如腺癌和較不普遍的形式例如淋巴瘤和鱗狀細胞癌。
[0025]〃抑制細胞生長或增殖〃是指使細胞生長或增殖降低至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或100%并包括誘導(dǎo)細胞死亡。
[0026]本申請使用的短語〃基本降低〃或〃基本不同〃是指在兩個數(shù)值(通常一個數(shù)值與一種分子相關(guān)且另一個數(shù)值與參照/對比分子相關(guān))之間程度足夠高的差異，從而使本領(lǐng)域技術(shù)人員可認為在 所述兩個值之間的差異就所述值所表示的生物特征而言具有統(tǒng)計學(xué)顯著性。
[0027]術(shù)語〃腫瘤〃是指所有瘤性細胞生長和增殖(無論是惡性的還是良性的)及所有癌前和癌性細胞和組織。當(dāng)在本申請中提及時，術(shù)語"癌癥"、"癌性"、"細胞增殖性障礙〃、〃增殖性障礙〃和〃腫瘤〃不是互相排斥的。
[0028]在治療后，當(dāng)腫瘤的體積得以減小時，認為發(fā)生所述腫瘤的"消退〃。若腫瘤仍存在(腫瘤體積>0mm3)但其體積與治療開始時相比得以減小，則認為已經(jīng)發(fā)生〃部分消退(PR)"。若腫瘤在治療后顯然不存在，則認為已經(jīng)發(fā)生〃完全消退(CR)"。
[0029]本發(fā)明涉及藥物產(chǎn)品，所述藥物產(chǎn)品包含:(A)第一組分，所述第一組分包含作為活性劑的化合物I或其藥用鹽；和(B)第二組分，所述第二組分包含作為活性劑的拓撲異構(gòu)酶抑制劑；所述藥物產(chǎn)品作為組合制劑用于在治療增殖性障礙中同時或先后使用，所述活性劑的量使其組合在治療所述增殖性障礙中是治療有效的。
[0030]對增殖性障礙的治療應(yīng)該被理解為包括維持或減小腫瘤尺寸、誘導(dǎo)腫瘤消退(部分或全部)、抑制腫瘤生長和/或延長患有所述障礙的患者的壽命。在一些實施方案中，本發(fā)明組合即(A)和(B)或(A)、(B)和(C)在治療所述增殖性障礙中顯示出大于加和的效果(協(xié)同效果)。
[0031]本發(fā)明還涉及試劑盒或組合物，所述試劑盒或組合物包含:(A)第一組分，所述第一組分包含作為活性劑的化合物I或其藥用鹽；和(B)第二組分，所述第二組分包含作為活性劑的拓撲異構(gòu)酶抑制劑。所述試劑盒或組合物可用于例如治療增殖性障礙。[0032]在本發(fā)明一個實施方案中，所述增殖性障礙為實體瘤。
[0033]在本發(fā)明另一個實施方案中，所述增殖性障礙為以下腫瘤，所述腫瘤包含具有V600突變且優(yōu)選為V600E突變的b-Raf。
[0034]在本發(fā)明另一個實施方案中，所述增殖性障礙選自結(jié)腸直腸癌、黑色素瘤和甲狀腺癌且所述癌癥涉及以下腫瘤，所述腫瘤包含具有V600突變且優(yōu)選為V600E突變的b-Raf。
[0035]在本發(fā)明另一個實施方案中，所述增殖性障礙為以下實體瘤，所述實體瘤包含具有V600突變且優(yōu)選為V600E突變的b-Raf。
[0036]在本發(fā)明另一個實施方案中，所述增殖性障礙為結(jié)腸直腸癌。
[0037]在本發(fā)明另一個實施方案中，所述增殖性障礙為結(jié)腸直腸癌，所述結(jié)腸直腸癌涉及以下腫瘤，所述腫瘤包含具有V600突變且優(yōu)選為V600E突變的b-Raf。
[0038]在本發(fā)明一個實施方案中，所述拓撲異構(gòu)酶抑制劑為I型拓撲異構(gòu)酶抑制劑。
[0039]在本發(fā)明另一個實施方案中，所述拓撲異構(gòu)酶抑制劑為II型拓撲異構(gòu)酶抑制劑。
[0040]在本發(fā)明另一個實施方案中，所述拓撲異構(gòu)酶抑制劑為伊立替康(irinotecan)或其藥用鹽。所述抑制劑可為例如伊立替康鹽酸鹽(伊立替康HCl),其由Pfizer Inc., New
York, u.s.A.以 Camptosar?銷售。
[0041]在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及用于治療結(jié)腸直腸癌的藥物產(chǎn)品，所述結(jié)腸直腸癌涉及以下腫瘤，所述腫瘤包含具有V600E突變的b-Raf，其中所述產(chǎn)品包含:(A)第一組分，所述第一組分包含作為`活性劑的化合物I或其藥用鹽；和(B)第二組分，所述第二組分包含作為活性劑的伊立替康或其藥用鹽；所述藥物產(chǎn)品作為組合制劑用于在治療所述結(jié)腸直腸癌中同時或先后使用，所述活性劑的量使其組合在治療所述結(jié)腸直腸癌中是治療有效的。
[0042]根據(jù)本發(fā)明方法來給藥的每種組分的量可以但不必是本身治療有效的。即本發(fā)明具體包括以下組合，其中在所述組合中化合物I或其藥用鹽的量和/或拓撲異構(gòu)酶抑制劑的量可小于每種活性劑當(dāng)其以單一療法來給藥時的治療有效量。
[0043]化合物I或其藥用鹽可例如口服給藥。伊立替康或其藥用鹽可例如腹膜內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥。
[0044]本發(fā)明第一組分和第二組分以任何量和任何持續(xù)時間來給藥，其中它們的組合量在治療增殖性障礙中是治療有效的。
[0045]在本發(fā)明一些實施方案中，化合物I或其藥用鹽以約200mg/日至約3000mg/日、約1000mg/日至約2500mg/日或約1700mg/日至約2100mg/日的劑量來給藥。在另一個實施方案中，所述劑量為約1920mg/日。
[0046]在本發(fā)明一個實施方案中，化合物I或其藥用鹽的上述量可作為單一劑量每天給藥或分成例如相等的劑量(盡管這不是必需的)每天給藥兩次(bid)。例如，化合物I或其藥用鹽可按約IOOmg至約1500mg bid、約500mg至約1250mg bid、約850mg至約1050mgbid或約960mg bid的劑量來給藥。
[0047]在本發(fā)明一個實施方案中，給藥化合物I或其藥用鹽直到疾病進展或不可接受的毒性。
[0048]在本發(fā)明一個實施方案中，伊立替康或其藥用鹽以約I至約400mg/m2/周或約I至約250mg/m2/周的劑量來給藥。在另一個實施方案中，伊立替康或其藥用鹽以約50至約200mg/m2/周的劑量來給藥。在另一個實施方案中，伊立替康或其藥用鹽以約125mg/m2/周的劑量來給藥。
[0049]在另一個實施方案中，伊立替康或其藥用鹽的給藥周期為六周且每周約75至約175mg/m2,例如對于最初四周，每周約125mg/m2,例如在第1、8、15和22天。在另一個實施方案中，給藥周期為六周且每周約130至約230mg/m2,例如每周約180mg/m2,每兩周在第一周開始(every two weeks starting on the first week),例如在第 1、15 和 29 天。在另一個實施方案中，每三周以約300至約400mg/m2例如約350mg/m2給藥一次。在另一個實施方案中，每兩周以約130至約230mg/m2例如約180mg/m2給藥一次?？赏ㄟ^例如歷時約90分鐘的輸注來給藥?？蛇M行治療直到疾病進展或不可接受的毒性。
[0050]本發(fā)明還提供藥物產(chǎn)品，所述藥物產(chǎn)品包含:(A)第一組分，所述第一組分包含作為活性劑的化合物I或其藥用鹽；和(B)第二組分，所述第二組分包含作為活性劑的伊立替康或其藥用鹽；所述藥物產(chǎn)品作為組合制劑用于在治療增殖性障礙中同時或先后使用，其中
[0051](A)以約 200mg/ 日至約 3000mg/ 日、約 1000mg/ 日至約 2500mg/ 日、約 1700mg/ 日至約2100mg/日或約1920mg/日的量來給藥；和
[0052](B)以約I至約250mg/m2/周、約50至約200mg/m2/周或約125mg/m2/周的量來給藥。
[0053]在該實施方案中，所述增殖性障礙為實體瘤，具體為選自以下的腫瘤:結(jié)腸直腸癌、黑色素瘤和甲狀腺癌，其涉及以下腫瘤，所述腫瘤包含具有V600E突變的b-Raf，尤其是結(jié)腸直腸癌，其涉及以下腫瘤，所述腫瘤包含具有V600E突變的b-Raf。
[0054]本發(fā)明還提供試劑盒或組合物，所述試劑盒或組合物包含:(A)第一組分，所述第一組分包含作為活性劑的化合物I或其藥用鹽；和(B)第二組分，所述第二組分包含作為活性劑的伊立替康或其藥用鹽。`
[0055]在本發(fā)明另一個方面，本申請上述藥物產(chǎn)品與放射療法聯(lián)用和/或與其它活性劑聯(lián)用。
[0056]在本發(fā)明另一個實施方案中，本申請上述藥物產(chǎn)品與第三組分(C)聯(lián)用，所述第三組分(C)包含作為活性劑的EGFR抑制劑。如上所述，通過本發(fā)明組合或根據(jù)本發(fā)明方法來給藥的每種組分的量可以但不必是本身治療有效的且本發(fā)明具體包括以下組合，其中在所述組合中每種活性劑的量可小于每種活性劑當(dāng)其以單一療法來給藥時的治療有效量。
[0057]在本發(fā)明一個實施方案中，所述EGFR抑制劑(即組分(C))為西妥昔單抗(cetuximab)。
[0058]在另一個實施方案中，本發(fā)明提供藥物產(chǎn)品，所述藥物產(chǎn)品包含如上定義的組分(A)、⑶和(C),其中西妥昔單抗以約50mg/m2/周至約700mg/m2/周、約100mg/m2/周至約600mg/m2/周或約200mg/m2/周至約500mg/m2/周的劑量來給藥。
[0059]在另一個實施方案中，本發(fā)明提供藥物產(chǎn)品，所述藥物產(chǎn)品包含如上定義的組分(A)、(B)和(C),其中西妥昔單抗每周給藥,其中第一次給藥量為約400mg/m2至約500mg/m2且隨后每次給藥量為約200mg/m2至約300mg/m2。
[0060]在另一個實施方案中，包含如上定義的組分(A)、⑶和(C)的藥物產(chǎn)品可包含用于每周給藥的西妥昔單抗，其中第一次給藥量為約450mg/m2且隨后每次給藥量為約250mg/m2o
[0061]在本發(fā)明一個實施方案中，給藥西妥昔單抗直到疾病進展或不可接受的毒性。
[0062]醫(yī)生可將每種組分的劑量水平調(diào)整至低于或高于本申請所述劑量水平，這取決于患者的需要和患者對治療的反應(yīng)。所述劑量可按照醫(yī)生根據(jù)患者的需要而確定的任何給藥方案來給藥。例如，兩種組分中每種的劑量可按單一劑量或歷時數(shù)天的分份劑量或交替的每天方案來給藥。
[0063]本發(fā)明還提供藥物產(chǎn)品，所述藥物產(chǎn)品包含:(A)第一組分，所述第一組分包含作為活性劑的化合物I或其藥用鹽；(B)第二組分，所述第二組分包含作為活性劑的伊立替康或其藥用鹽；和(C)第三組分，所述第三組分包含作為活性劑的西妥昔單抗；所述藥物產(chǎn)品作為組合制劑用于在治療所述增殖性障礙中同時或先后使用，其中
[0064](A)以約 200mg/ 日至約 3000mg/ 日、約 1000mg/ 日至約 2500mg/ 日、約 1700mg/ 日至約2100mg/日或約1920mg/日的量來給藥；
[0065](B)以約I至約250mg/m2/周、約50至約200mg/m2/周或約125mg/m2/周的量來給藥；和
[0066](C)以約 50mg/m2/ 周至約 700mg/m2/ 周、約 100mg/m2/ 周至約 600mg/m2/ 周或約200mg/m2/周至約500mg/m2/周的量來給藥。
[0067]在該實施方案中，所述增殖性障礙為實體瘤，具體為選自以下的腫瘤:結(jié)腸直腸癌、黑色素瘤和甲狀腺癌，其涉及以下腫瘤，所述腫瘤包含具有V600E突變的b-Raf，尤其是結(jié)腸直腸癌，其涉及以下腫瘤，所述腫瘤包含具有V600E突變的b-Raf。
[0068]本發(fā)明還提供試劑盒或組合物，所述試劑盒或組合物包含:(A)第一組分，所述第一組分包含作為活性劑的化合物I或其藥用鹽；(B)第二組分，所述第二組分包含作為活性劑的伊立替康或其藥用鹽；和(C)第三組分，所述第三組分包含作為活性劑的西妥昔單抗。
[0069]上述化合物I在其自然狀態(tài)下以結(jié)晶形式存在。然而，所述化合物的無定形形式與結(jié)晶形式相比具有較大的水溶性并因此與結(jié)晶形式相比具有改善的溶出率和由此改善的生物利用度。因此，所述化合物的無定形形式是優(yōu)選的。因此，在本發(fā)明方法和試劑盒的優(yōu)選實施方案中，化合物I呈基本無定形形式且更優(yōu)選呈無定形形式。本申請使用的術(shù)語〃基本無定形〃物質(zhì)包括結(jié)晶度不大于約10%的物質(zhì)；且〃無定形〃物質(zhì)包括結(jié)晶度不大于約2%的物質(zhì) 。
[0070]然而，呈無定形形式的化合物I不是穩(wěn)定的，這是因為所述化合物具有結(jié)晶的趨勢。因此，在本發(fā)明一個實施方案中，化合物I包含在與乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate, HPMC-AS)形成的固體分子復(fù)合物中。本申請使用的術(shù)語"固體分子復(fù)合物"是指以下組合物，其中化合物I隨機分布("以分子形式分散〃)在由HPMC-AS形成的基質(zhì)中。優(yōu)選地，化合物I和HPMC-AS的上述組合物形成一相系統(tǒng)，其可通過X射線粉末衍射圖來表征，所述X射線粉末衍射圖基本不含有或不含有與化合物I的結(jié)晶形式相關(guān)的結(jié)晶信號。在一些實施方案中，化合物I以細分(subdivision)的最終狀態(tài)存在于聚合物中。在一些實施方案中，化合物I以分子形式分散在HPMC-AS基質(zhì)中，從而使其固定在其無定形形式中。"固定"是指化合物I的分子與HPMC-AS的分子相互作用以使它們保持在上述基質(zhì)中并由于缺乏移動性而防止晶核形成。在一些實施方案中，所述聚合物可防止分子內(nèi)氫鍵或在化合物I的兩個或更多個分子之間的弱分散力。
[0071]在一些實施方案中，化合物I在所述固體分子復(fù)合物中的重量與HPMC-AS在其中的重量的比例為約1:9至約5:5。在一個實施方案中，所述比例為約2:8至約4:6。在另一個實施方案中，所述比例為約3:7。
[0072]在本發(fā)明方法和試劑盒的一些實施方案中，所述第一組分包含化合物I和HPMC-AS的上述固體分子復(fù)合物，其共混有膠體二氧化硅。在一些實施方案中，所述共混物包含至少0.5重量％ 二氧化硅。在本發(fā)明一個實施方案中，所述共混物為約97%復(fù)合物和
約3% 二氧化硅。
[0073]在另一個實施方案中，所述第一組分包含以下組合物，所述組合物包含上述固體分子復(fù)合物和藥用載體，所述固體分子復(fù)合物共混有或不共混有上述二氧化硅。在一些實施方案中，將上述復(fù)合物或包含上述復(fù)合物的共混物混懸在載體中。載體的實例為羥丙基纖維素(HPC)。在一個實施方案中，媒介物含有約2重量％HPC。
[0074]每種組分還可含有額外的試劑，例如防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑、乳化劑、增甜劑、著色劑、矯味劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖劑、包衣劑和抗氧化劑。
[0075]在一些實施方案中，所述第一組分可包含化合物I和HPMC-AS的固體分子復(fù)合物，其共混有膠體二氧化硅、羥丙基纖維素、交聚維酮(崩解劑)、硬脂酸鎂(可在制片和包囊操作中使用的潤滑劑)和/或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(崩解劑)。
[0076]在一個實施方案中，所述第一組分為硬明膠膠囊，所述硬明膠膠囊包含化合物I和HPMC-AS的固體分子復(fù)合物，其共混有膠體二氧化硅、羥丙基纖維素、硬脂酸鎂和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。
[0077]在一個實施方案中，所述第 一組分為片劑，所述片劑包含化合物I或其藥用鹽。在一個實施方案中，所述片劑包含化合物I或其藥用鹽和HPMC-AS的固體分子復(fù)合物。例如，所述復(fù)合物可共混有膠體二氧化硅、羥丙基纖維素、硬脂酸鎂和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。所述片劑可例如用膜包衣進行包衣。所述膜包衣可例如包含聚乙烯醇、二氧化鈦、聚乙二醇3350、滑石和氧化鐵紅。
[0078]在一些實施方案中，所述第二組分可包含在溶液中的西妥昔單抗。在一個實施方案中，所述溶液為約2mg/ml西妥昔單抗。
[0079]在一些實施方案中，所述第二組分可包含溶液，所述溶液包含伊立替康或其藥用鹽例如伊立替康鹽酸鹽。在一個實施方案中，所述溶液為約5%右旋糖溶液。在一個實施方案中，每毫升所述溶液含有約20mg伊立替康鹽酸鹽、約45mg山梨醇和約0.9mg乳酸。在一個實施方案中，所述溶液的PH為約3.0至約3.8，例如約3.5。
[0080]在一些實施方案中，所述第三組分可包含片劑，所述片劑包含埃羅替尼(erlotinib)或其藥用鹽例如埃羅替尼鹽酸鹽。
[0081]另外，本發(fā)明提供化合物I或其藥用鹽和拓撲異構(gòu)酶抑制劑在治療增殖性障礙中的用途。
[0082]本發(fā)明還提供化合物I或其藥用鹽和拓撲異構(gòu)酶抑制劑在制備用于治療增殖性障礙的藥物中的用途。
[0083]本發(fā)明還提供對患有增殖性障礙的患者進行治療的方法，所述方法包括向所述患者給藥在本申請上述劑量和治療方案中的任何藥物產(chǎn)品。[0084] 申請人:使用含有人結(jié)腸直腸癌異種移植物的小鼠來進行研究。
[0085] 申請人:發(fā)現(xiàn)，化合物I (25mg/kg bid)和伊立替康鹽酸鹽(40mg/kg q4dX5)的組合產(chǎn)生腫瘤生長抑制(TGI)和延長壽命(ILS)結(jié)果，所述結(jié)果顯著好于相應(yīng)的單一療法結(jié)果(p〈0.05)。另外，經(jīng)歷聯(lián)合療法的10只小鼠中的4只具有部分消退，而在單一療法組中沒有觀察到消退(部分或完全)。
[0086]另外， 申請人:發(fā)現(xiàn)，化合物I(25mg/kg bid)、西妥昔單抗(40mg/kg2X/wk)和伊立替康鹽酸鹽(40mg/kg q4dX5)的組合產(chǎn)生腫瘤生長抑制(TGI)和延長壽命(ILS)結(jié)果，所述結(jié)果顯著好于相應(yīng)的單一療法結(jié)果(p〈0.05)并也好于化合物I (25mg/kg bid)和伊立替康鹽酸鹽(40mg/kg q4dX5)的聯(lián)合療法所實現(xiàn)的結(jié)果?；衔颕 (25mg/kg bid)、西妥昔單抗(40mg/kg2X/wk)和伊立替康鹽酸鹽(40mg/kg q4dX5)的療法在全部10只小鼠中產(chǎn)生消退，其中9只為部分消退且I只為完全消退。
[0087]這些研究表明，用化合物I和伊立替康的組合對患者進行的治療優(yōu)于用任何一種單獨的藥物進行的治療。另外，所述研究表明，用化合物1、西妥昔單抗和伊立替康鹽酸鹽的組合對患者進行的治療產(chǎn)生甚至更優(yōu)異的結(jié)果。
[0088]實施例
[0089]本發(fā)明將通過參考以下實施例而得以更充分地理解。然而，這些實施例不應(yīng)該被解釋為限制本發(fā)明范圍。
[0090]本申請使用的縮寫如下所述:
[0091]q.s.:適量
[0092]X:次數(shù)
[0093]po: 口服
[0094]ip:腹膜內(nèi)
[0095]bid:每天兩次
[0096]wk:周
[0097]qd:每天一次
[0098]q4dX 5:每4天一次總共給藥5次
[0099]BffL:體重減輕
[0100]實施例1
[0101]該實施例描述了包含化合物I的混懸液的形成。
[0102]首先形成包含化合物I和乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMC-AS)的固體分子復(fù)合物。
[0103]將比例為約3:7的化合物I和HPMC-AS分別溶解在二甲基乙酰胺(DMA)中。然后將所得溶液在攪拌下加到非常冷的稀鹽酸中，這使化合物I和
[0104]HPMC-AS共析出為固體分子復(fù)合物，其中化合物I在納米顆粒尺寸范圍內(nèi)存在。DMA與酸的比例為1:5-1:10。
[0105]然后共析出物用水洗滌以除去DMA，過濾，干燥至含濕量〈2%并通過30#篩網(wǎng)，然后進行評價。所得固體分子復(fù)合物為30重量％化合物I和70重量％HPMC。
[0106]然后將復(fù)合物與膠體二氧化娃(AerosiT: 200, Evonik IndustriesAG, Essen, Germany)共混,從而在每100g共混物中，97g為復(fù)合物及3g為膠體二氧化娃。[0107]然后制備含有2% 輕丙基纖維素(K丨ucelK LF, Aqualon, Wilmington, Delaware, USA)和用于調(diào)節(jié)pH的IN HCl (適量至pH4)的含水媒介物。
[0108]將39.6mL媒介物平衡至室溫并緩慢轉(zhuǎn)移到429.6mg上述共混物中并與共混物緩慢混合直到得到均勻混懸液。這得到含有3.125mg/mL化合物I的混懸液。
[0109]將混懸液貯存在2-8 °C并避光。
[0110]實施例2
[0111]小鼠用人HT-29細胞異種移植物植入。以下描述了小鼠、所使用的細胞系和植入。
[0112]雌性無胸腺Crl: NU-Foxnlnu小鼠用于效力測試(CharlesRiver, Wilmington, MA, USA)。小鼠為10-12周齡并重23-25克。小鼠的健康每天如下評價:對米自共用格架上的警哨動物(sentinel animals on shared shelf racks)的血樣進行觀察和分析。歷時一周使所有動物適應(yīng)和從與運輸相關(guān)的應(yīng)激中恢復(fù)。無限制地提供高壓滅菌水和福射食品(5058-ms Pico Lab 小鼠口糧，Purina Mills, Richmond, IN, USA)并將動物保持在12小時明暗循環(huán)中?；\子、墊料和水瓶在使用前經(jīng)高壓滅菌并每周更換。所有動物實驗按照實驗室動物護理和使用指南、地方法規(guī)和由羅氏動物護理和使用委員會批準(zhǔn)的規(guī)程在 申請人:的由AAALAC認可的設(shè)施中進行。
[0113]使HT-29 細胞(American Type Culture Collection, Rockville, MD)在補充有10%胎牛血清(FBS)和l%200nM L-谷氨酰胺的McCoy-5培養(yǎng)基中生長，擴增，收集并制備，從而使每只小鼠接受3X IO6個細胞/0.2ml不含有鈣和鎂的磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)。將細胞皮下植入在每只小鼠的右肋中。
[0114]植入有人異種移植物的小鼠根據(jù)腫瘤體積被隨機分到各組(每組具有10只小鼠)中，從而使所有組具有類似的起始平均腫瘤體積。用于該研究的起始平均腫瘤體積為約 135mm3。
[0115]實施例3
[0116]將化合物I配制成如實施例1所述的混懸液。西妥昔單抗購自ImCloneSystems, Inc.( Erbitux")，其是濃度為2mg/ml的溶液。伊立替康鹽酸鹽購自
Pfizer Inc.( Camptosar? )，其是濃度為20mg/ml的無菌儲備溶液且按需用無菌鹽水稀釋至 2mg/ml。
[0117]治療在細胞植入后第11天開始并在細胞植入后第32天結(jié)束。使用在實施例2中發(fā)展的8組小鼠。每組經(jīng)歷如下不同的療法:
[0118](I)小鼠接受化合物I媒介物(bid po)、西妥昔單抗媒介物(2X/wk ip)和伊立替康HCl媒介物(q4dX5ip)；
[0119](2)小鼠接受伊立替康 HCl (40mg/kg q4dX5ip)；
[0120](3)小鼠接受化合物 I25mg/kg(bid po)；
[0121](4)小鼠接受西妥昔單抗(40mg/kg2X/wk ip)；
[0122](5)小鼠接受化合物 I (25mg/kg bid po)和伊立替康 HCl (40mg/kg q4dX5ip)；
[0123](6)小鼠接受西妥昔單抗(40mg/kg2X/wk ip)和伊立替康HCl (40mg/kgq4dX5ip)；
[0124](J)小鼠接受化合物 I(25mg/kg bid po)和西妥昔單抗(40mg/kg2 X/wk ip)；[0125](8)小鼠接受化合物I (25mg/kg bid po)、西妥昔單抗(40mg/kg2 X/wk ip)和伊立替康 HCl (40mg/kg q4dX5ip)。
[0126]化合物I的混懸液和與其相應(yīng)的媒介物使用Icc無菌注射器和18號灌胃針每天給藥兩次(0.2ml/動物)。西妥昔單抗和與其相應(yīng)的媒介物使用Icc無菌注射器和26號針頭以周一 /周四或周二 /周五方案每周腹膜內(nèi)給藥兩次(0.2ml/動物)。伊立替康HCl和與其相應(yīng)的媒介物使用Icc無菌注射器和26號針頭以q4dX5方案腹膜內(nèi)給藥(0/2ml/動物)。所有給藥基于平均小鼠體重即25克。
[0127]腫瘤每周測量一次或兩次。所有動物在整個實驗中各自被跟蹤。
[0128]體重減輕以圖表形式被表示為平均組體重變化百分比，其中使用公式A(W-Wtl)/Wtl) X 100，其中‘W’表示治療組在特定日的平均體重且%’表示同一治療組在治療開始時的平均體重。最大體重減輕也使用以上公式來表示且是指在整個實驗過程的任何時間就特定組所觀察到的最大體重減輕百分比。
[0129]效力數(shù)據(jù)以圖表形式被表示為平均腫瘤體積土平均標(biāo)準(zhǔn)誤差(SEM)。另外，治療組的腫瘤體積被表示為相對于對照組的腫瘤體積的百分比(%T/c)，其中使用公式:100X ((T-T0)/(C-C0))，其中T表示治療組在實驗過程的特定日的平均腫瘤體積，T0表示同一治療組在治療第一天時的平均腫瘤體積，C表示對照組在實驗過程的所述特定日的平均腫瘤體積且Ctl表示同一對照組在治療第一天時的平均腫瘤體積。
[0130]腫瘤體積(以立方毫米計)使用以下橢球公式來計算:(DX (d2))/2，其中〃D〃表示腫瘤的長直徑及"d"表示腫瘤的短直徑。
[0131]另外，腫瘤消退和/或腫瘤體積變化百分比使用以下公式來計算:
[0132]((T-Ttl)/TQ) X 100，其中‘T’表示治療組在特定日的平均腫瘤體積且‘T?！硎就恢委熃M在治療開始時的平均腫瘤體積。
[0133]統(tǒng)計學(xué)分析通過秩和檢驗、單向方差分析和因果Bonferroni法t檢驗(post-hocBonferroni t-test) (SigmaStat, 2.0 版，Jandel Scientific, San Francisco, CA, USA)來確定。若概率值(P) <0.05，則認為組間差異是顯著的。
[0134]對于存活評價，將存活空間增加(ILS)百分比計算為IOOX [(治療組的中值存活日-對照組的中值存活日)/對照組的中值存活日]。中值存活使用Kaplan Meier存活分析來確定。在統(tǒng)計學(xué)上對治療組中的存活與媒介物組中的存活進行比較且組間存活比較使用對數(shù)秩檢驗(log-rank test) (Graph Pad Prism, La Jolla, CA, USA)來進行。若概率值(P) <0.05，則認為組間差異是顯著的。
[0135]毒性
[0136]通常，當(dāng)通過測量體重變化和肉眼觀察各個動物來進行評價時，在該研究的任何劑量組中都沒有觀察到明顯的毒性跡象。參見表1和圖1。與EGFR抑制劑相關(guān)的皮疹在用西妥昔單抗治療的小鼠中是常見的，其即使在連續(xù)治療下也是具有自限性的。
[0137]表1
[0138]
【權(quán)利要求】
1.一種藥物產(chǎn)品，所述藥物產(chǎn)品包含:(A)第一組分，所述第一組分包含作為活性劑的丙燒_1_磺酸{3_[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3_b]批唳-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}_酰胺或其藥用鹽；和(B)第二組分，所述第二組分包含作為活性劑的拓撲異構(gòu)酶抑制劑；所述藥物產(chǎn)品作為組合制劑用于在治療增殖性障礙中同時或先后使用，所述增殖性障礙具體為癌癥，更具體為結(jié)腸直腸癌、黑色素瘤和甲狀腺癌，其包含具有V600突變的b-Rafο
2.權(quán)利要求1的藥物產(chǎn)品，其中所述增殖性障礙為腫瘤，所述腫瘤包含具有V600E突變的 b-Rafο
3.權(quán)利要求1或2的藥物產(chǎn)品，其中所述拓撲異構(gòu)酶抑制劑為伊立替康或其藥用鹽。
4.權(quán)利要求1-3中任一項的藥物產(chǎn)品，其還包含第三組分(C)，所述第三組分(C)包含作為活性劑的EGFR抑制劑。
5.權(quán)利要求4的藥物產(chǎn)品，其中所述EGFR抑制劑為西妥昔單抗。
6.權(quán)利要求1-5中任一項的藥物產(chǎn)品，其中丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺或其藥用鹽呈無定形形式。
7.權(quán)利要求1-6中任一項的藥物產(chǎn)品，其所包含的丙烷-1-磺酸{3-[5-(4_氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡唳-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺或其藥用鹽包含在與乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素形成的固體分子復(fù)合物中，從而使其固定在其無定形形式中。
8.一種試劑盒，所述試劑盒包含:(A)第一組分，所述第一組分包含作為活性劑的丙燒-1-磺酸{3- [5- (4-氯苯基)-1H-批咯并[2，3-b]批唳-3-羰基]_2，4- 二氟-苯基}-酰胺或其藥用鹽；和(B)第二組分，所述第二組分包含作為活性劑的拓撲異構(gòu)酶抑制劑。
9.權(quán)利要求8的試劑盒，其還包含第三組分，所述第三組分包含作為活性劑的EGFR抑制劑。
10.權(quán)利要求8或9的試劑盒，其用于治療增殖性障礙，具體為癌癥，更具體為結(jié)腸直腸癌、黑色素瘤和甲狀腺癌，其包含具有V600E突變的b-Raf。
11.權(quán)利要求1或2的藥物產(chǎn)品，所述藥物產(chǎn)品包含:(A)第一組分，所述第一組分包含作為活性劑的化合物I或其藥用鹽；和(B)第二組分，所述第二組分包含作為活性劑的伊立替康或其藥用鹽；所述藥物產(chǎn)品作為組合制劑用于在治療增殖性障礙中同時或先后使用，其中 (A)以約200mg/日至約3000mg/日、約1000mg/日至約2500mg/日、約1700mg/日至約2IOOmg/日或約1920mg/日的量來給藥；及 (B)以約I至約250mg/m2/周、約50至約200mg/m2/周或約125mg/m2/周的量來給藥。
12.權(quán)利要求11的藥物產(chǎn)品，其還包含作為第三組分的溶液，所述溶液包含作為活性劑的西妥昔單抗。
13.權(quán)利要求12的藥物產(chǎn)品，其中西妥昔單抗每周給藥，其中第一次給藥量為約400mg/m2至約500mg/m2且隨后每次給藥量為約200mg/m2至約300mg/m2。
14.權(quán)利要求4的藥物產(chǎn)品，所述藥物產(chǎn)品包含:(A)第一組分，所述第一組分包含作為活性劑的化合物I或其藥用鹽；(B)第二組分，所述第二組分包含作為活性劑的伊立替康或其藥用鹽；和(C)第三組分，所述第三組分包含作為活性劑的西妥昔單抗；所述藥物產(chǎn)品作為組合制劑用于在治療所述增殖性障礙中同時或先后使用，其中(A)以約200mg/日至約3000mg/日、約1000mg/日至約2500mg/日、約1700mg/日至約2IOOmg/日或約1920mg/日的量來給藥； (B)以約I至約250mg/m2/周、約50至約200mg/m2/周或約125mg/m2/周的量來給藥；及
(C)以約50mg/m2/ 周至約 700mg/m2/ 周、約 100mg/m2/ 周至約 600mg/m2/ 周或約 200mg/m2/周至約500mg/m2/周的量來給藥。
15.丙燒-1-磺酸{3-[5_(4_氯苯基)_1H_吡咯并[2，3_b]吡唳-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺或其藥用鹽和伊立替康或其藥用鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療增殖性障礙，例如癌癥，更具體為結(jié)腸直腸癌、黑色素瘤和甲狀腺癌，所述癌癥都包含具有V600突變且具體為V600E突變的b-Raf。
16.基本如本申`請所述的新穎制劑、試劑盒和用途。
【文檔編號】A61P35/00GK103491952SQ201180050099
【公開日】2014年1月1日 申請日期:2011年8月12日 優(yōu)先權(quán)日:2010年8月17日
【發(fā)明者】K.德欣拉, B.希金斯, K.科林斯基, R.J.李, B.萊斯蒂尼, K.E.帕克曼, F.蘇 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司