專利名稱：生物可吸收的發(fā)泡組織敷料的制作方法
生物可吸收的發(fā)泡組織敷料
背景技術(shù)：
1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明大體上涉及組織處理系統(tǒng)，并且特別地涉及用于制造和使用可傾倒的和/ 或可注入的凝膠或形成凝膠的溶液的方法、系統(tǒng)和組合物。2.相關(guān)技術(shù)的描述臨床研究和實踐已經(jīng)顯示，在接近組織部位處提供減壓加強和加速組織部位處的新組織的生長。這種現(xiàn)象的應(yīng)用有很多，但減壓的應(yīng)用在處理傷口方面尤其成功。這種處理(在醫(yī)學界經(jīng)常被稱為“負壓傷口治療”、“減壓治療”或“真空治療”)提供了很多益處， 包括上皮組織和皮下組織從健康組織朝向組織部位的遷移、更快地愈合和增強肉芽組織的形成。減壓通常通過多孔墊或其他歧管裝置被應(yīng)用于組織。多孔墊包含能夠?qū)p壓分配至組織并且能夠引導從組織抽取的流體的小室或孔。多孔墊經(jīng)常被結(jié)合入具有有助于處理的其它成分的敷料中。典型地，多孔墊或其他歧管裝置的尺寸被設(shè)計以配合存在的傷口并且被放置為與傷口接觸。然后，當傷口開始愈合并且變小時，墊或裝置被較小的片狀敷料周期性地更換。 雖然使用多孔墊或其他歧管裝置的減壓治療已經(jīng)非常成功，但是這種方法仍然存在各種困難。例如，可能難以獲得對充分填充傷口來說合適的寬度、長度或深度的多孔墊或其他歧管裝置。此外，當去除多孔墊或其他歧管裝置時，也可能除去健康組織，由此導致對組織部位的進一步的創(chuàng)傷。之前已經(jīng)提出，使用生物可降解材料制造多孔墊或其他歧管裝置，由此消除將其從組織部位除去的需要。此外，其他人已經(jīng)嘗試制造不同形狀的生物可降解聚合物的各種方法。然而，在所有這些方法中，生物可降解聚合物都被預先形成為特定的形狀。然而，不同的傷口具有不一致的形狀和尺寸。Cavi-Care 是由 Smith&N印hew Healthcare Limited 生產(chǎn)的作為二組分室溫硫化泡沫的泡沫敷料，其中聚二乙基硅氧烷基底與鉬催化劑和氫氣釋放劑混合，它們共同反應(yīng)成被傾倒到傷口上的與傷口形狀一致的形式。Cavi-Care 不是生物可降解的并且必須被定期地除去和清理。泡沫Cavi-Care 敷料不是多孔到足以用于減壓治療。因此，存在對與傷口的確切形狀一致的生物可吸收組合物的需要，其中該組合物可以起到敷料的作用。本發(fā)明滿足了這種需要。概述這些和其他需要通過被設(shè)計為容易地與組織部位的尺寸和形狀一致的生物可吸收組織敷料的使用得到滿足。因此，在最廣的意義上，本發(fā)明提出用于制造和使用以各種配置的凝膠或形成凝膠的溶液的組合物、方法和系統(tǒng)。根據(jù)本發(fā)明的第一實施方案是包含形成氣體的致孔劑和凝膠或形成凝膠的溶液的可流動的生物可吸收組織敷料。根據(jù)本發(fā)明的另一個實施方案是用于制備上述組織敷料的藥盒，其包含在第一容器中的形成氣體的致孔劑混合物以及在第二容器中的凝膠或形成凝膠的溶液或用于凝膠或形成凝膠的溶液的脫水成分。根據(jù)本發(fā)明的另一個實施方案是使用上述敷料處理哺乳動物的組織部位的方法， 其包括混合形成氣體的致孔劑與凝膠或形成凝膠的溶液，以產(chǎn)生可流動的發(fā)泡混合物，然后在發(fā)泡混合物發(fā)泡時將發(fā)泡混合物傳送至組織部位上。根據(jù)本發(fā)明的另一個實施方案是用于將減壓組織處理應(yīng)用于組織部位的減壓傳送系統(tǒng)，其包括上文描述的藥盒、減壓源和歧管。在這些實施方案中，歧管包括減壓傳送管， 其中減壓管包括近端、遠端和經(jīng)管延伸的管腔，其中近端與減壓源流體連通而遠端與敷料流體連通。參照下文的附圖
和詳細描述，本發(fā)明的其他目的、特征和優(yōu)點將變得明顯。示例性實施方案的詳細描述這些實施方案被足夠詳細地描述，以使本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠?qū)嵤┍景l(fā)明，并且應(yīng)理解，可以采用其他實施方案并做出邏輯結(jié)構(gòu)、機械、電和化學的改變，而不背離本發(fā)明的精神或范圍。為了避免對于本領(lǐng)域技術(shù)人員實施本文描述的實施方案來說不必要的細節(jié)， 本說明書可能省略了某些對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說已知的信息。因此，下面的詳細說明不應(yīng)以限制性的意義來理解，且示例性實施方案的范圍僅由所附權(quán)利要求限定。在此說明書的上下文中，術(shù)語“減壓”一般指比正經(jīng)受處理的組織部位處的環(huán)境壓力小的壓力。在多數(shù)情況下，此減壓將小于患者所處位置的大氣壓。盡管術(shù)語“真空”和 “負壓”可以用于描述應(yīng)用于組織部位的壓力，但應(yīng)用于組織部位的實際壓力可以顯著大于通常與絕對真空相關(guān)的壓力。與本命名法一致，減壓或真空壓力的增加是指絕對壓力的相對降低，而減壓或真空壓力的降低是指絕對壓力的相對增加。描述組織的減壓處理的各種方法和組合物在以下的專利公布中描述W008091521A2、W008042481A2、W008036361A2、 W008036359A2、W008036162A2、W008013896A2、W007143060A2、W007133556A2、 W007133555A2、 W007106594A2、 W007106592A2、 W007106591A2、 W007106590A2、 W007106589A2、W007092397A2、W007067685A2、W005033273A2、W005009488A2、 W004105576A2, W004060148A2, W003092620A2, W003018098A2, W00061206A1, W00038755A2, US20070123895、US7351250、US7346945、US7316672、US7279612、US7214202、US7186244、 US7108683、US7077832、US7070584、US7004915、US6994702、US6951553、US6936037、 US685682U US6814079,US6767334, US6695823 和 US6135116。除非上下文以其他方式明確表明，否則如本文所使用的，單數(shù)形式“一(a)”、“一 (an)”和“該(the)”意圖也包括復數(shù)形式。此外，除非上下文以其他方式明確表明，否則 “或”的使用意圖包括“和/或”。本申請基于可以被傾倒或注入組織部位中的組織敷料的開發(fā)，其中敷料具有足夠的孔隙率，使得其可以被用作支架，減壓處理可以通過該支架來應(yīng)用。在某些實施方案中，本申請涉及包含形成氣體的致孔劑以及凝膠或形成凝膠的溶液的可流動的生物可吸收組織敷料。如本文所使用的，致孔劑是可溶解的顆粒，其在組織工程結(jié)構(gòu)的制造期間被結(jié)合入組織工程結(jié)構(gòu)中，然后被溶解而在所述結(jié)構(gòu)中留下孔。形成氣體的致孔劑(也稱為氣體發(fā)泡致孔劑)在被溶解時形成諸如二氧化碳的氣體，其中該氣體通過發(fā)泡形成所述結(jié)構(gòu)中的孔。
這些實施方案不限于任何具體的形成氣體的致孔劑。在某些實施方案中，致孔劑是酸和諸如碳酸鹽的鹽的混合物。碳酸鹽和酸混合時形成二氧化碳。碳酸鹽的實例包括碳酸氫銨、碳酸氫鈉和碳酸鈣。使用碳酸鈣可以得到比使用碳酸氫鈉更結(jié)實的泡沫狀物，這是因為Ca+2離子可以與普遍使用的陰離子凝膠如藻酸鹽或泊洛沙姆形成非共價交聯(lián)。如本領(lǐng)域中已知的，泊洛沙姆是非離子型兩性三嵌段共聚物，其也被稱為Pluronics 。參見例如美國專利第3，925，241號?？捎糜诒景l(fā)明的Pluronic 的非限制性的實例是Pluronic F127。 通過將半水合硫酸鈣加入敷料中也可以獲得交聯(lián)剛度。這些實施方案也不限于與鹽混合的任何特定的酸。技術(shù)人員可以選擇對于任何具體的應(yīng)用來說合適的酸，而無需過度的實驗。在某些實施方案中，酸是檸檬酸。在這些組織敷料中，碳酸鹽和酸可以以化學計量的量被使用。也設(shè)想，碳酸鹽和酸在某些情況下以非化學計量的量被使用。通常，凝膠表觀上是固體材料并且具有固體的結(jié)構(gòu)粘聚力。凝膠可以是多于一種化合物或結(jié)構(gòu)的均勻混合物或非均勻混合物。形成凝膠的溶液可以是能夠形成凝膠的液體溶液。對本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說將容易地明顯的是，通過改變制劑中的材料的分子量和百分比濃度可以獲得期望的粘度范圍。例如，可以通過使用低分子量材料或低百分比濃度的材料或兩者的組合來獲得具有低粘度的凝膠。相反地，可以通過使用較高分子量材料和較高的百分比濃度來獲得高粘度凝膠。可以通過相應(yīng)地改變分子量和百分比濃度來獲得中間粘度。應(yīng)用不限于用于凝膠或形成凝膠的溶液的材料的任何具體的化學組合物。這些組合物可以包含但不限于在水合之后自發(fā)地形成凝膠的材料、需要交聯(lián)劑形成凝膠的材料以及類似物。此外，凝膠的化學組合物可以包含能夠形成粘稠水溶液的水溶性聚合物或也可以形成粘稠溶液的非水溶性的水可溶脹的聚合物。在某些實施方案中，凝膠或形成凝膠的溶液可以由溶解在合適的溶劑中的一種或多種生物可吸收材料制造，即，其降解副產(chǎn)物可以被生物同化或通過身體中的自然路徑被排泄的生物相容材料。在另一個實施方案中，凝膠或形成凝膠的溶液包含一種或多種非生物可吸收材料。在又一個實施方案中，凝膠或形成凝膠的溶液包含生物可吸收材料和非生物可吸收材料兩者。凝膠或形成凝膠的溶液還可以是熱致可逆的，即它們可以隨溫度的升高從液體變化成凝膠。已知主要由聚氧丙烯和聚氧乙烯組成的聚合物在被結(jié)合入水溶液時形成熱致可逆的凝膠。這些聚合物具有在接近體溫的溫度時從液態(tài)變成凝膠態(tài)的能力。參見例如Roy， S. ^A, 2001, Antimicrob Agents Chemother 45:1671—1681。因此，凝膠或形成凝膠的溶液可以包含但不限于以下材料中的一種或多種乙烯基聚合物、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、多糖、聚(環(huán)氧乙烷)、聚乙二醇、丙烯酰胺聚合物、 合成的以及天然的聚氨基酸、乙交酯聚合物、聚乙醇酸、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚氨酯、 聚磷腈、聚(乙二醇)_聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物、多羥基酸、乙二醇/交酯共聚物、聚碳酸酯、聚酐、多原酸酯、聚縮醛、可降解的聚氰基丙烯酸酯、聚碳酸酯、聚富馬酸酯及其衍生物或鹽。在一個實施方案中，凝膠或形成凝膠的材料包含聚氧乙烯-聚乙二醇聚合物。
乙烯基聚合物可以是選自聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、交酯、聚交酯和聚乙烯醇的組的一種或多種。此外，凝膠或形成凝膠的溶液的材料可以包含一種或多種多糖，例如纖維素或纖維素衍生物、葡糖胺多糖、瓊脂、果膠、藻酸、葡聚糖、淀粉或殼聚糖。設(shè)想淀粉可以呈任何形式，包括α-直鏈淀粉和支鏈淀粉。合適的葡糖胺多糖包括透明質(zhì)酸、軟骨素、4-硫酸軟骨素、6-硫酸軟骨素、硫酸皮膚素、硫酸角質(zhì)素、硫酸肝素和肝素。凝膠或形成凝膠的溶液還可以包含一種或多種蛋白，例如膠原、明膠、白蛋白和纖連蛋白。此外，凝膠或形成凝膠的溶液的材料中的一種或多種可以共價地或非共價地交聯(lián)以形成凝膠。這例如通過使用諸如戊二醛的雙官能試劑發(fā)生。交聯(lián)還可以通過光聚合被引發(fā)。例如，使不飽和基團暴露可以導致交聯(lián)，所述不飽和基團包括乙烯基、烯丙基、肉桂酸酯、丙烯酸酯、二丙烯酸酯、低聚丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、二甲基丙烯酸酯、低聚甲基丙烯酸酯或其他生物學可接受的可光聚合基團。此外、交聯(lián)可以通過溫度升高發(fā)生。例如，引發(fā)自由基聚合的材料可以在生理溫度下發(fā)生交聯(lián)。這樣的材料包括例如具有或不具有四甲基乙二胺的過硫酸鉀；具有或不具有三乙醇胺的過氧化苯甲酰；以及具有亞硫酸氫鈉的過硫酸銨。非共價交聯(lián)可以在帶負電荷的化合物和帶正電荷的化合物之間發(fā)生。例如，帶負電荷的聚丙烯酸酯可以與帶正電荷的殼聚糖混合，導致聚合物的交聯(lián)以及凝膠的強化。在某些實施方案中，凝膠或形成凝膠的溶液包含Pluronic F127、聚丙烯酸酯、 泊洛沙姆、聚乙二醇、殼聚糖、膠原、明膠、透明質(zhì)酸或其組合。在具體的實施方案中，凝膠或形成凝膠的溶液包含聚丙烯酸酯和殼聚糖的組合。這些實施方案的組織敷料還可以包含不形成氣體的致孔劑，例如為敷料增加額外的孔隙率。本領(lǐng)域已知的作為致孔劑的任何化合物可以潛在地用于這些敷料，包括鹽類、糖類、明膠球或石蠟球。在某些實施方案中，不形成氣體的致孔劑是鹽。應(yīng)用不被鹽的類型限制，只要鹽具有合適的粒度并且在流體，即氣體、液體或可流動的材料中能夠溶解，所述流體包括但不限于膠體、液體、漿料、懸浮液、粘稠凝膠、糊劑、油灰和粉碎固體粒子。本文使用的合適的鹽的實例包括但不限于氯化鈉和氯化鉀。不形成氣體的致孔劑還可以是糖，例如蔗糖(sucrose)、蔗糖(saccharose)或任何其他糖。當然，所得到的孔的尺寸取決于所使用的致孔劑體系的類型。例如，如果致孔劑體系是鹽，那么所得到的孔徑近似是所使用的鹽顆粒的尺寸。然而，如果致孔劑體系是形成氣體的體系，如采用碳酸鹽和酸，那么所得到的孔徑取決于碳酸鹽和酸顆粒的尺寸以及所產(chǎn)生的氣體的量。因此，可以使用任何方法控制致孔劑體系的尺寸，包括但不限于篩分和離心。在一個實施方案中，致孔劑體系通過一個或多個篩進行篩分，以產(chǎn)生具有某個尺寸的顆粒。因此，孔徑將至少是通過篩分所產(chǎn)生的顆粒的尺寸。此外，所使用的致孔劑體系的量以及致孔劑體系的粒度將控制所得到的多孔凝膠的百分比孔隙率。當然，由操作者所優(yōu)選的百分比孔隙率可以取決于諸如以下的因素在凝膠或形成凝膠的溶液內(nèi)使用的材料(例如生物可吸收聚合物)的機械性能、期望的細胞浸潤、傷口愈合或組織處理物質(zhì)的存在或不存在以及類似因素。在一個實施方案中，百分比孔隙率是至少約50%。在另一個實施方案中，百分比孔隙率是約70%。
典型地，由本文采用的致孔劑體系產(chǎn)生的孔徑是約50微米至約1，500微米。在一個實施方案中，孔徑在約100微米至約500微米之間。在另一個實施方案中，孔徑在約100 微米至約250微米之間。在某些實施方案中，組織敷料還包含增加敷料的機械強度的結(jié)構(gòu)。非限制性的實例包括微球或纖維或兩者。用于結(jié)合入敷料中的微球可以通過本領(lǐng)域已知的任何手段被制備。例如，微球可以通過如本領(lǐng)域已知的噴霧法、雙水相法或油/水乳液法被制備。在水包油乳液法中，至少一種生物可吸收聚合物被溶解在溶劑中以形成第一混合物。然后聚合物混合物被加入到優(yōu)選含有表面活性劑的水溶液中，并且被劇烈攪拌。然后蒸發(fā)掉溶劑，留下所得到的微球。微球中的孔可以使用氣體發(fā)泡致孔劑來形成(Kim TK等人，2006，Biomaterials 27: 152-159)。用于微球的生物可吸收聚合物可以包括但不限于交酯、聚交酯(PLA)、乙交酯聚合物、聚乙醇酸(PGA)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、乙二醇/交酯共聚物、聚己內(nèi)酯 (PCL)、聚羥基丁酸酯、聚氨酯、聚磷腈、聚(乙二醇)-聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物、 多羥基酸、聚碳酸酯、聚酰胺、聚酐、聚氨基酸、多原酸酯、聚縮醛、可降解的聚氰基丙烯酸酯、聚碳酸酯、聚富馬酸酯、可降解的聚氨酯、諸如白蛋白、膠原、血纖蛋白的蛋白、合成的以及天然的聚氨基酸、多糖例如藻酸鹽、肝素，以及糖單元的其他天然存在的生物可降解聚合物。在某些實施方案中，所述結(jié)構(gòu)包含聚交酯(PLA)、聚乙醇酸(PLG)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚乙二醇-PLA、PLA-聚己內(nèi)酯(PCL)、多原酸酯、聚磷腈或聚磷酸酯。在更具體的實施方案中，微球包含PLA PCL共聚物，其中PLA與PCL的比可以在1000 1至 1 100的范圍。在一個實施方案中，PLA PCL共聚物的比是約90 10。在另一個實施方案中，PLA PCL共聚物的比是約80 20。在又另一個實施方案中，PLA PCL共聚物的比是約70 30。此外，微球的尺寸可以是對于操作者來說便利的任何尺寸。在一個實施方案中，微球尺寸在約50微米至約2，500微米之間。在另一個實施方案中，微球在約100微米至約 1，000微米之間。在又一個實施方案中，微球在約250微米至約500微米之間。微球的尺寸可以通過任何手段，包括但不限于篩分和離心來進行控制。在一個實施方案中，微球通過一個或多個篩進行篩分以產(chǎn)生具有某個尺寸的微球。短纖維也可以被結(jié)合入組織敷料中以用于強化。纖維可以通過本領(lǐng)域已知的任何手段被制造。纖維還可以由與上文剛描述的微球相同的成分被制造，所述成分包括但不限于聚交酯(PLA)、聚乙醇酸(PLG)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚乙二醇-PLA、PLA-聚己內(nèi)酯(PCL)、多原酸酯、聚磷腈或聚磷酸酯。纖維可以與本發(fā)明的任何實施方案共同使用，并且因此可以在具有或不具有生物可吸收微球、各種致孔劑體系以及類似物的情況下被用于減壓治療系統(tǒng)。在某些實施方案中，敷料還包含生物活性劑，即可以改善處理結(jié)果的化合物或元素(例如鐵)。實例包括營養(yǎng)補充劑、抗生素、小(< 2000mw)有機化合物(例如血清素、前列腺素、前列腺環(huán)素、血栓素、組胺)、肽類(例如緩激肽)、核酸(例如適配體或基因載體) 以及蛋白，例如生長因子。這些實施方案不限于任何具體的生長因子的使用。在這些實施方案的范圍內(nèi)的潛在使用的生長因子的實例包括生長激素(GH)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)、
9轉(zhuǎn)化生長因子-a (TGF-a)、TGF-i3、成纖維細胞生長因子(FGF)、粒細胞集落刺激因子 (G-CSF)、粒細胞/巨噬細胞集落刺激因子(GMCSF)、表皮生長因子(EGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)、胰島素樣生長因子(IGF)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、肝細胞生長因子/分散因子(HGF/SF)、白細胞介素、腫瘤壞死因子-a (TNF-α )或神經(jīng)生長因子(NGF)。生長因子可以來源于任何物種，包括人類。在某些實施方案中，組織敷料包含哺乳動物細胞。實例包括胚胎干細胞、成體干細胞、誘導性多潛能干細胞、上皮細胞、內(nèi)皮細胞、間充質(zhì)細胞、肌細胞、成纖維細胞、軟骨細胞、脂肪細胞或骨細胞。細胞可以是任何哺乳動物物種的，包括人類。上文描述的組織敷料中的任意一種可以為了分配和制備的簡便而以藥盒形式被制備。因此，本發(fā)明還涉及用于制備上文描述的組織敷料的藥盒。藥盒包括在第一容器中的形成氣體的致孔劑混合物和在第二容器中的凝膠或形成凝膠的溶液或用于凝膠或形成凝膠的溶液的脫水成分。在某些實施方案中，藥盒還包含用于使用敷料處理組織部位的說明書。在多個實施方案中，致孔劑是酸和碳酸鹽的混合物。碳酸鹽可以是例如碳酸氫銨、 碳酸氫鈉或碳酸鈣。這些實施方案也不限于與鹽混合的任何具體的酸。在某些實施方案中， 酸是檸檬酸。應(yīng)用不限于用于凝膠或形成凝膠的溶液的材料的任何具體的化學組合物。在某些實施方案中，凝膠或形成凝膠的溶液包含Pluronic F127、聚丙烯酸酯、泊洛沙姆、聚乙二醇、殼聚糖、膠原、明膠、透明質(zhì)酸或其組合。在這些藥盒的多個實施方案中，第二容器還包括增加敷料的機械強度的結(jié)構(gòu)。這樣的結(jié)構(gòu)的非限制性的實例包括微球或纖維，如上文討論的。這些藥盒中的某些還包含生物活性劑，例如抗生素或生長因子。其他藥盒還包含哺乳動物細胞，如上文討論的。上文描述的組織敷料可以被用于處理脊椎動物例如哺乳動物(包括人類)中的組織部位。因此，在某些實施方案中，本發(fā)明涉及使用上文描述的組織敷料處理哺乳動物的組織部位的方法。方法包括混合形成氣體的致孔劑與凝膠或形成凝膠的溶液，以產(chǎn)生可流動的發(fā)泡混合物，然后在發(fā)泡混合物發(fā)泡時將該發(fā)泡混合物傳送至組織部位上。敷料中利用的生物活性劑或細胞可以在任何時間與凝膠或形成凝膠的溶液組合。 此外，生物活性劑可以通過例如以下而被共價地或非共價地結(jié)合至凝膠或形成凝膠的溶液交聯(lián)劑的使用、特定的反應(yīng)性基團的引入、靜電相互作用、親水性相互作用、疏水性相互作用、通過使用例如鏈霉親和素的分子的附接或通過使用共價相互作用和非共價相互作用的組合。發(fā)泡混合物可以通過任何合適的方法被傳送至組織部位上。在某些實施方案中， 發(fā)泡混合物通過將混合物傾倒或注入至組織部位上而被傳送至組織部位。在其他實施方案中，發(fā)泡混合物通過借助減壓傳送系統(tǒng)的歧管傳送管進行傳送而被傳送至組織部位。歧管傳送管可以是與減壓被從其傳送的管相同的或不同的。發(fā)泡凝膠或形成凝膠的溶液因此被傾倒、散布或注入組織部位內(nèi)或其上，并在該組織部位處原位形成凝膠。在一個實施方案中，在將凝膠或形成凝膠的溶液放置入傷口中之前，使致孔劑體系完全反應(yīng)，即致孔劑體系已經(jīng)停止發(fā)泡并且不能夠形成另外的孔。在
10另一個實施方案中，凝膠或形成凝膠的溶液在致孔劑體系仍然發(fā)泡時被放置在傷口內(nèi)/其上。所得到的凝膠應(yīng)當具有足夠的所增加的機械強度，使得凝膠和由致孔劑體系形成的孔將在減壓環(huán)境中大體上保持它們的形狀，因此允許空氣和/或液體流過孔。在這些方法中的某些方法中，形成氣體的致孔劑還包括增加敷料的機械強度的結(jié)構(gòu)。合適的結(jié)構(gòu)的實例包括微球和切斷纖維。在多個實施方案中，凝膠或形成凝膠的溶液是熱致可逆的。這樣的敷料在敷料被注入或傾倒時是特別有用的，因為敷料將保持液態(tài)直到其在組織部位處受熱。這些方法可以在任何脊椎動物組織部位上使用，例如在哺乳動物包括人類上的組織部位上使用。在某些實施方案中，組織部位包括哺乳動物上的暴露的傷口。這樣的傷口的實例包括急性外科傷口、壓瘡、外傷性傷口、糖尿病傷口、皮膚移植物、開放性腹部傷口或燒傷。組織部位還可以是缺損的部位，所述缺損例如先天性缺損或由于組織的除去導致的缺損，例如由于癌癥或感染。本發(fā)明的方法包括利用組織敷料促進生長以填充這樣的缺損。在這些方法的某些實施方案中，組織部位是內(nèi)部部位，并且發(fā)泡混合物被透皮傳送至組織部位。任何內(nèi)部部位都可以被這些方法處理，包括內(nèi)部器官。在某些實施方案中， 組織部位在骨上。這些組織敷料可以在減壓處理中被利用，只要敷料包含足以在混合物停止發(fā)泡之后產(chǎn)生多個流動通道的開放的孔。在這些實施方案中，方法還包括使用蓋布覆蓋敷料并且通過敷料將減壓應(yīng)用于傷口部位。在這些方法中的某些方法中，減壓通過歧管傳送至傷口部位。在這些實施方案中， 歧管包括減壓傳送管，其中減壓管包括近端、遠端和經(jīng)管延伸的管腔，其中近端與減壓源流體連通而遠端與敷料流體連通。在利用減壓的方法的某些實施方案中，組織部位和凝膠被由柔性物質(zhì)制造的并且在大多數(shù)情況下由不可滲透的材料制造的蓋布覆蓋，因此阻擋或減慢液體或氣體的傳輸。 蓋布將在組織部位和凝膠的表面上延伸并且延伸超出傷口的邊緣。至少一個減壓傳送管被放置在蓋布下方并且從蓋布下方延伸出來。減壓傳送管被放置為與減壓源流體連通，減壓源優(yōu)選包括通過與減壓源流體連通而被安全地放置在真空下的罐?，F(xiàn)在已知的或今后發(fā)現(xiàn)的減壓治療裝置的任何結(jié)構(gòu)和配置可以被用于這些方法。 在一個實施方案中，組織部位和凝膠被由柔性物質(zhì)制造的并且優(yōu)選由不可滲透的材料制造的蓋布所覆蓋，因此阻擋或減慢液體或氣體的傳輸。蓋布將在組織部位和凝膠的表面上延伸并且延伸超出傷口的邊緣。至少一個減壓傳送管被放置在蓋布下方并且從蓋布下方延伸出來。減壓傳送管被放置為與減壓源流體連通。然后將減壓治療應(yīng)用于傷口。當然，治療性處理的減壓的頻率和水平取決于身體的位置、組織部位的尺寸和形狀、凝膠的組成以及被應(yīng)用于部位的各種成分(如果有的話) 的種類。此外，取決于治療方案，減壓治療可以是基本上連續(xù)的應(yīng)用或循環(huán)的，使得其隨著時間推移使壓力波動。在又一個實施方案中，歧管被放置在凝膠敷料上。敷料和/或歧管促進減壓基本上均勻地分配在整個組織部位上。然后將減壓治療應(yīng)用于傷口，壓縮凝膠并且將微球機械地壓入組織部位(305) 中。微球的使用是有益的，這是因為緊貼傷口的機械壓力促進肉芽形成，由此縮短愈合和/ 或組織生長時間。在另外的實施方案中，本發(fā)明涉及用于將減壓組織處理應(yīng)用于組織部位的減壓傳送系統(tǒng)。該系統(tǒng)包括上文提出的用于制備組織敷料的藥盒、減壓源和歧管。在這些實施方案中，歧管包括減壓傳送管，減壓傳送管包括近端、遠端和經(jīng)管延伸的管腔。管的近端與減壓源流體連通，而遠端與敷料流體連通。在這些實施方案的某些中，歧管還包括適合于將上文描述的敷料傳送至組織部位的第二管。在以下的實施例中描述了優(yōu)選的實施方案。從對如本文公開的本發(fā)明的說明書或?qū)嵺`的考慮，在本文的權(quán)利要求的范圍內(nèi)的其他實施方案將對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說是明顯的。意圖是說明書連同實施例一起僅被視為是示例性的，本發(fā)明的范圍和精神由實施例之后的權(quán)利要求表明。棚列1.艦啦械成汽側(cè)&孔剤_糖綱Φ細_通過首先制備^%&Pluronic F127 (BASF Corporation)制備包含微球和熱致可逆的凝膠的可傾倒的原位發(fā)泡制劑。選擇Pluronic F127的百分比，因為以前的研究已經(jīng)表明，觀％在37°C下緩慢地膠凝，而30% Pluronic F127在室溫下膠凝過夜。通過將 2. 9g的F127溶解在IOmL H2O中制備IOmL的Pluronic F1127。在冷凍器中放置過夜以輔助溶解。使0. 9g 碳酸鈣(Sigma, Incorporated)和 0. 55g 檸檬酸(J. Τ. Baker)相結(jié)合，使得所得到的致孔劑體系以干重計是F127的50%的量。制備生物可吸收微球，并且將約5mL 與致孔劑體系混合。將200 μ 1 H2O加入到F127溶液中，然后將該F127加入到微球致孔劑體系混合物中。手動混合，使致孔劑體系與F127溶液反應(yīng)。將混合物轉(zhuǎn)移至37°C水浴中保持10分鐘。放置在組織部位中，連接于V.A.C 治療系統(tǒng)，并且使用蓋布密封。應(yīng)用減壓。鑒于上述內(nèi)容，應(yīng)看到獲得了本發(fā)明的一些優(yōu)勢且得到了其它的優(yōu)勢。由于對上述方法和組成可做出各種變化而并不偏離本發(fā)明的范圍，因此意圖是以上描述中包含的和附圖中示出的所有物質(zhì)應(yīng)被解釋為示例性的，而不應(yīng)以限制性意義來解釋。本說明書中所引用的所有參考文獻在此通過引用被并入。本文對參考文獻進行討論僅意在概括作者所做出的論斷，而并未承認任何參考文獻構(gòu)成了現(xiàn)有技術(shù)。申請人保留對所引用的參考文獻的準確性和針對性提出質(zhì)疑的權(quán)利。
權(quán)利要求
1.一種可流動的生物可吸收組織敷料，包含形成氣體的致孔劑以及凝膠或形成凝膠的溶液。
2.如權(quán)利要求1所述的敷料，其中所述致孔劑是酸和碳酸鹽的混合物。
3.如權(quán)利要求2所述的敷料，其中所述酸是檸檬酸。
4.如權(quán)利要求2所述的敷料，其中所述碳酸鹽是碳酸氫銨、碳酸氫鈉或碳酸鈣。
5.如權(quán)利要求1所述的敷料，其中所述凝膠或形成凝膠的溶液包含Pluronic F127、 聚丙烯酸酯、泊洛沙姆、聚乙二醇、殼聚糖、膠原、明膠、透明質(zhì)酸或其組合。
6.如權(quán)利要求1所述的敷料，其中所述凝膠或形成凝膠的溶液包含聚丙烯酸酯和殼聚糖的組合。
7.如權(quán)利要求1所述的敷料，其中所述凝膠或形成凝膠的溶液是熱致可逆的。
8.如權(quán)利要求1所述的敷料，還包含不形成氣體的致孔劑。
9.如權(quán)利要求8所述的敷料，其中所述不形成氣體的致孔劑是鹽。
10.如權(quán)利要求9所述的敷料，其中所述鹽是氯化鈉或氯化鉀。
11.如權(quán)利要求8所述的敷料，其中所述不形成氣體的致孔劑是糖。
12.如權(quán)利要求1所述的敷料，還包含增加所述敷料的機械強度的結(jié)構(gòu)。
13.如權(quán)利要求12所述的敷料，其中所述結(jié)構(gòu)是微球或纖維。
14.如權(quán)利要求12所述的敷料，其中所述結(jié)構(gòu)包含聚交酯(PLA)、聚乙醇酸(PLG)、聚 (丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚乙二醇-PLA、PLA-聚己內(nèi)酯(PCL)、多原酸酯、聚磷腈或聚磷酸酯。
15.如權(quán)利要求1所述的敷料，還包含增加所述敷料的剛度的化合物。
16.如權(quán)利要求15所述的敷料，其中所述化合物是半水合硫酸鈣。
17.如權(quán)利要求1所述的敷料，還包含生物活性劑。
18.如權(quán)利要求17所述的敷料，其中所述生物活性劑是抗生素。
19.如權(quán)利要求17所述的敷料，其中所述生物活性劑是生長因子。
20.如權(quán)利要求19所述的敷料，其中所述生長因子是生長激素(GH)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白 (BMP)、轉(zhuǎn)化生長因子- α (TGF- α )、TGF-β、成纖維細胞生長因子(FGF)、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、粒細胞/巨噬細胞集落刺激因子(GMCSF)、表皮生長因子(EGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)、胰島素樣生長因子(IGF)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、肝細胞生長因子/ 分散因子(HGF/SF)、白細胞介素、腫瘤壞死因子-a (TNF-α )或神經(jīng)生長因子(NGF)。
21.如權(quán)利要求1所述的敷料，還包含哺乳動物細胞。
22.如權(quán)利要求21所述的敷料，其中所述哺乳動物細胞是胚胎干細胞、成體干細胞、誘導性多潛能干細胞、上皮細胞、內(nèi)皮細胞、間充質(zhì)細胞、肌細胞、成纖維細胞、軟骨細胞、脂肪細胞或骨細胞。
23.如權(quán)利要求21所述的敷料，其中所述哺乳動物細胞是人類細胞。
24.一種用于制備權(quán)利要求1所述的組織敷料的藥盒，所述藥盒包含在第一容器中的形成氣體的致孔劑混合物以及在第二容器中的凝膠或形成凝膠的溶液或用于凝膠或形成凝膠的溶液的脫水成分。
25.如權(quán)利要求M所述的藥盒，其中所述致孔劑是酸和碳酸鹽的混合物。
26.如權(quán)利要求25所述的藥盒，其中所述酸是檸檬酸。
27.如權(quán)利要求25所述的藥盒，其中所述碳酸鹽是碳酸氫銨、碳酸氫鈉或碳酸鈣。
28.如權(quán)利要求M所述的藥盒，其中所述凝膠或形成凝膠的溶液包含 Pluronic F127、聚丙烯酸酯、泊洛沙姆、聚乙二醇、殼聚糖、膠原、明膠、透明質(zhì)酸或其組合。
29.如權(quán)利要求M所述的藥盒，其中所述第二容器還包括增加所述敷料的機械強度的結(jié)構(gòu)。
30.如權(quán)利要求四所述的藥盒，其中所述結(jié)構(gòu)是微球或纖維。
31.如權(quán)利要求M所述的藥盒，還包含生物活性劑。
32.如權(quán)利要求31所述的藥盒，其中所述生物活性劑是抗生素。
33.如權(quán)利要求31所述的藥盒，其中所述生物活性劑是生長因子。
34.如權(quán)利要求28所述的藥盒，還包含哺乳動物細胞。
35.一種使用權(quán)利要求1所述的敷料處理哺乳動物的組織部位的方法，所述方法包括混合所述形成氣體的致孔劑與所述凝膠或形成凝膠的溶液，以產(chǎn)生可流動的發(fā)泡混合物， 然后在所述發(fā)泡混合物發(fā)泡時將所述發(fā)泡混合物傳送到所述組織部位上。
36.如權(quán)利要求35所述的方法，其中所述發(fā)泡混合物通過將所述混合物傾倒或注入到所述組織部位上而被傳送至所述組織部位。
37.如權(quán)利要求35所述的方法，其中所述發(fā)泡混合物通過借助減壓傳送系統(tǒng)的歧管傳送管進行傳送而被傳送至所述組織部位。
38.如權(quán)利要求35所述的方法，其中所述凝膠或形成凝膠的溶液是熱致可逆的。
39.如權(quán)利要求35所述的方法，其中所述形成氣體的致孔劑還包括增加所述敷料的機械強度的結(jié)構(gòu)。
40.如權(quán)利要求39所述的方法，其中所述結(jié)構(gòu)是微球或纖維。
41.如權(quán)利要求35所述的方法，其中所述組織部位包括所述哺乳動物上的暴露的傷
42.如權(quán)利要求41所述的方法，其中所述暴露的傷口是急性外科傷口、壓瘡、外傷性傷口、糖尿病傷口、皮膚移植物、開放性腹部傷口或燒傷。
43.如權(quán)利要求35所述的方法，其中所述組織部位是內(nèi)部部位，并且所述發(fā)泡混合物被透皮傳送至所述組織部位。
44.如權(quán)利要求43所述的方法，其中所述組織部位在骨上。
45.如權(quán)利要求35所述的方法，其中所述敷料包含在所述混合物停止發(fā)泡之后產(chǎn)生多個流動通道的開放的孔。
46.如權(quán)利要求34所述的方法，還包括使用蓋布覆蓋所述敷料并且通過所述敷料將減壓應(yīng)用于所述傷口部位。
47.如權(quán)利要求46所述的方法，其中通過歧管將所述減壓傳送至所述傷口部位， 所述歧管包括減壓傳送管，其中所述減壓管包括近端、遠端和經(jīng)所述管延伸的管腔， 其中所述近端與減壓源流體連通，而所述遠端與所述敷料流體連通。
48.如權(quán)利要求47所述的方法，其中所述發(fā)泡混合物通過所述減壓傳送管被傳送至所述組織部位。
49.如權(quán)利要求47所述的方法，其中所述歧管還包括第二管，其中所述發(fā)泡混合物通過所述第二管被傳送至所述組織部位。
50.如權(quán)利要求35所述的方法，其中所述哺乳動物是人類。
51.一種用于將減壓組織處理應(yīng)用于組織部位的減壓傳送系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括權(quán)利要求M所述的藥盒、減壓源、和歧管，所述歧管包括減壓傳送管，其中所述減壓管包括近端、遠端和經(jīng)所述管延伸的管腔，其中所述近端與所述減壓源流體連通，而所述遠端與所述敷料流體連通。
52.如權(quán)利要求51所述的減壓傳送系統(tǒng)，其中所述歧管還包括第二管，所述第二管適合于將權(quán)利要求1所述的敷料傳送至組織部位。
全文摘要
提供了一種可流動的生物可吸收組織敷料，其包含形成氣體的致孔劑以及凝膠或形成凝膠的溶液。還提供了用于制備上文描述的組織敷料的藥盒。還提供了使用上文的敷料處理哺乳動物的組織部位的方法。還提供了用于將減壓組織處理應(yīng)用于組織部位的減壓傳送系統(tǒng)。
文檔編號A61L15/36GK102264400SQ200980152490
公開日2011年11月30日 申請日期2009年12月23日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月31日
發(fā)明者阿切爾·安布羅休 申請人:凱希特許有限公司