專利名稱：制備不對稱雙(縮氨基硫脲)的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請涉及一種制備不對稱雙(縮氨基硫脲)的方法、本方法中有用的合成中間體化合物、通過本方法可以容易地得到的新的雙(縮氨基硫脲)以及利用其中某些新的雙 (縮氨基硫脲)治療或顯像的方法。
背景技術(shù)：
眾所周知，雙(縮氨基硫脲)以及其過渡金屬絡(luò)合物具有廣譜的藥理活性。例如其多種衍生物已經(jīng)被證實具有抗癌作用，可用作過氧化類歧化酶活性氧自由基清除劑；還具有抑菌作用，可用作神經(jīng)變性疾病的治療劑。此外，某些雙(縮氨基硫脲)配體可作為放射性銅異構(gòu)體的傳輸工具，其在銅放射性藥物的研發(fā)領(lǐng)域中具有可觀的潛在價值。在銅放射性藥物領(lǐng)域，有多種銅放射性核素具有被應(yīng)用于診斷顯影劑或放射療法的潛力。例如銅-60、銅-61、銅-62和銅-64作為正電子發(fā)射器，就具有在正電子發(fā)射斷層掃描術(shù)(PET)中應(yīng)用的潛力。在所有情況下，放射性核素都必須被選擇性傳遞到目標(biāo)區(qū)域， 而使用放射性核素的劑型起著關(guān)鍵作用。所述選擇性傳遞可以通過銅配位絡(luò)合物的形成而實現(xiàn)，其生物分布由多種因素決定，例如電荷、類型、親油性和氧化還原過程化學(xué)。特異性顯像和治療可以一起或者分別通過將生物活性分子(選擇性結(jié)合于生物體內(nèi)的某些受體)連接到絡(luò)合物上而實現(xiàn)。例如羧酸鹽這樣的帶臂式功能基團可以通過肽偶聯(lián)方法連接到生物活性分子的末端氨基上，形成連接于生物分子的酰胺結(jié)構(gòu)。在這些情形下，形式電荷、尺寸以及其他與金屬絡(luò)合物有關(guān)的因素可能會改變其生物分布，但其關(guān)鍵前提是雙官能團螯合物在體內(nèi)是足夠穩(wěn)定的。由1，2_ 二酮衍生所得的雙(縮氨基硫脲)配體能與銅(II)形成穩(wěn)定的、中性、低分子量的平面絡(luò)合物，其已經(jīng)被成功作為放射性銅螯合劑。例如[Cu(PTSM)]已經(jīng)被研究用于灌注顯像劑，而[Cu(PTSM)]由于其在低氧組織中的選擇性保持力，已經(jīng)被成功用作低氧示蹤劑。
權(quán)利要求
1. 一種制備式(I)化合物的方法
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，R1選自包括任選取代的C1-C12烷基、任選取代的C2-C12烯基、任選取代的C2-C12炔基、任選取代的C2-C12雜烷基、任選取代的C3-C12環(huán)烷基、任選取代的C2-C12雜環(huán)烷基、任選取代的C6-C18芳基和任選取代的C1-C18雜芳基的基團。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，R1是甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的方法，其中R2和R3各自獨立地選自以下基團H、任選取代的C1-C12烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項的方法，其中R2和R3是甲基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的方法，其中R5和R6各自獨立地選自任選取代的C1-C12焼基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項的方法，其中R5和R6各自獨立地選擇包括甲基、乙基、 異丙基、丙基、2-甲基-丙基、1-乙基-丙基、3，3_ 二甲基-丙基、丁基、異丁基、3，3_ 二甲基-丁基、2-乙基-丁基、戊基和己基的基團。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項的方法，R5和R6是甲基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項的方法，R4選自包括任選取代的C1-C12烷基、任選取代的C2-C12烯基、任選取代的C2-C12炔基、任選取代的C2-C12雜烷基、任選取代的C3-C9環(huán)烷基、 任選取代的C3-C9環(huán)烯基、任選取代的C2-C12雜環(huán)烷基、任選取代的C2-C12雜環(huán)烯基、任選取代的C6-C18芳基、任選取代的C1-C18雜芳基、任選取代的C3-C9環(huán)烷基C1-C12烷基、C2-C12雜環(huán)烷基C1-C12烷基、任選取代的C6-C18芳基C1-C12烷基、任選取代的C1-C18雜芳基C1-C12烷基、任選取代的C6-C18芳基C2-C12雜烷基、任選取代的C3-C9環(huán)烷基C2-C12雜烷基、任選取代的C6-C18芳基C2-C12雜烷基、任選取代的C2-C12雜環(huán)烷基C2-C12雜烷基和任選取代的C1-C18 雜芳基C2-C12雜烷基的基團。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項的方法，其中R4是下式的基團-X-Y其中X是鍵或連接部分；Y選自包括H、任選取代的C1-C12烷基、任選取代的C2-C12烯基、任選取代的C2-C12炔基、 任選取代的C2-C12雜烷基、任選取代的C3-C9環(huán)烷基、任選取代的C3-C9環(huán)烯基、任選取代的 C2-C12雜環(huán)烷基、任選取代的C2-C12雜環(huán)烯基、任選取代的C6-C18芳基、任選取代的C1-C18雜芳基、任選取代的C3-C9環(huán)烷基C1-C12烷基、C2-C12雜環(huán)烷基C1-C12烷基、任選取代的C6-C18 芳基C1-C12烷基、任選取代的C1-C18雜芳基C1-C12烷基、任選取代的C6-C18芳基C2-C12雜烷基、任選取代的C3-C9環(huán)烷基C2-C12雜烷基、任選取代的C6-C18芳基C2-C12雜烷基、任選取代的C2-C12雜環(huán)烷基C2-C12雜烷基、任選取代的C1-C18雜芳基C2-C12雜烷基、肽、蛋白質(zhì)和分子識別部分的基團。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，X選自包括以下的基團(a)鍵(b)"(CH2mC02-(C)"(CH2mco-(d)"(CH2mS03-(e)"(CH2mS02-(f)"(CH2mR8-(g)"(CH2mCHR9R10 ；(h)"(CH2H1NHCO2-⑴"(CH2mNH-(J)"(CH2mNR9_(k)"(CH2H1NHSO2-⑴"(CH2mS02-(m)"(CH2mS03-(η)"(CH2R8- mlv(ο)"(CH2mCHR9R10 ；(P)-((CH2) x0)y-；(q)-((CH2)xNIUy-其中m是選自包括0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10的整數(shù)； 每個χ獨立地選自包括0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10的整數(shù)； y是選自包括0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10的整數(shù)；R8選自包括任選取代的C6-Cw芳基和任選取代的C1-Cw雜芳基的基團， 每個R9和Rki獨立選自包括CO2H、任選取代的C1-C12烷基、任選取代的C2-C12雜烷基的基團；Rn獨立選自包括H、任選取代的C1-C12烷基、任選取代的C2-C12雜烷基和氮原子保護基的基團。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，Y是H或分子識別部分。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，Y是H。
14.一種式(III)的化合物
15.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中R1是甲基。
16.根據(jù)權(quán)利要求14或15的化合物，其中R2和R3各自獨立地選自以下基團H、任選取代的C1-C12烷基。
17.根據(jù)權(quán)利要求14-16任一項的化合物，R2和R3是甲基。
18.根據(jù)權(quán)利要求14-17任一項的化合物，R2和R3各自獨立地選自以下基團H、任選取代的C1-C12烷基。
19.根據(jù)權(quán)利要求14-18任一項的化合物，R2和R3是甲基。
20.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中X選自包括以下基團 其中X選自以下基團(a)鍵(b)"(CH2mC02-(C)"(CH2mco-(d)"(CH2mS03-(e)"(CH2mS02-(f)"(CH2mR8-(g)"(CH2mCHR9R10 ；(h)"(CH2H1NHCO2-⑴"(CH2mNH-(J)"(CH2mNR9_(k)"(CH2H1NHSO2-⑴"(CH2mS02-(m)"(CH2mS03-(η)"(CH2R8- mlv(ο)"(CH2mCHR9R10 ；(P)-((CH2) x0)y-；(q)-((CH2)xNIUy-其中m是選自包括0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10的整數(shù)； 每個χ獨立地選自包括0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10的整數(shù)； Y是選自包括0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10的整數(shù)；R8選自包括任選取代的C6-Cw芳基和任選取代的C1-Cw雜芳基的基團， 每個R9和Rki各自獨立地選自包括=CO2H、任選取代的C1-C12烷基、任選取代的C2-C12雜烷基的基團；Rn獨立選自包括H、任選取代的C1-C12烷基、任選取代的C2-C12雜烷基和氮原子保護基的基團。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物，其中X選自包括以下的基團_(CH2)mCO2-和-(CH2)mS03-o
22.根據(jù)權(quán)利要求21的化合物，其中Y是H。
23.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物，其中X選自包括以下的基團_(CH2)mCO-和-(CH2)mS02-o
24.根據(jù)權(quán)利要求23的化合物，其中Y是分子識別部分。
25.根據(jù)權(quán)利要求M的化合物，其中分子識別部分選自包括以下的基團抗體、蛋白質(zhì)、肽、碳水化合物、核酸、低聚核苷酸、低聚糖和脂質(zhì)體或其片段或衍生物。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的化合物，其中分子識別部分是肽、或片段或其衍生物。
27.根據(jù)權(quán)利要求25的化合物，其中分子識別部分是鈴蟾肽。
28.根據(jù)權(quán)利要求20-27中任一項的化合物，其中m選自包括1、2、3、4、5和6的整數(shù)。
29.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中化合物選自包括以下的基團
30.根據(jù)權(quán)利要求22-25任一項的化合物，其中化合物絡(luò)合于金屬離子。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的化合物，其中金屬離子是選自下述的放射性核素基團6°Cu、
32. —種式(IV)的化合物
33.根據(jù)權(quán)利要求32的化合物，其中R5是甲基。
34.根據(jù)權(quán)利要求32或33的化合物，其中R6是甲基。
35.根據(jù)權(quán)利要求32-34任一項的化合物，其中R1選自以下基團任選取代的C1-C12燒基、任選取代的C2-C12烯基、任選取代的C2-C12炔基、任選取代的C2-C12雜烷基、任選取代的 C3-C12環(huán)烷基、任選取代的C2-C12雜環(huán)烷基、任選取代的C6-C18芳基和任選取代的C1-C18雜芳基。
36.根據(jù)權(quán)利要求32-35任一項的化合物，其中R1是甲基。
37.根據(jù)權(quán)利要求32-36任一項的化合物，其中R2和R3各自獨立地選自H和任選取代的C1-C12焼基。
38.根據(jù)權(quán)利要求32-37任一項的化合物，其中R2和R3是甲基。
39.一種對個體治療或預(yù)防異常狀況的方法，該方法包括給予個體治療有效量的權(quán)利要求30或31任一項的化合物的步驟。
40.根據(jù)權(quán)利要求39的方法，其中該異常狀況是癌癥。
41.一種對個體放射顯像的方法，該方法包括給予患者治療有效量的權(quán)利要求30或31 任一項的化合物的步驟。 61Ciu 62Ciu 64Cu 和 67Cu。
全文摘要
本申請涉及制備不對稱雙(縮氨基硫脲)的方法，本方法中有用的合成中間體化合物，通過本方法可以容易地得到的新的雙(縮氨基硫脲)，以及利用其中某些新的雙(縮氨基硫脲)治療或顯像的方法。
文檔編號A61K31/28GK102317257SQ200980156755
公開日2012年1月11日 申請日期2009年12月11日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月12日
發(fā)明者保羅·斯蒂芬·唐納利, 布雷特·邁克爾·帕特森 申請人:墨爾本大學(xué)