專利名稱：Stat3抑制劑及使用stat3抑制劑的治療方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及STAT3抑制劑及治療其中抑制STAT3提供益處的病癥和疾病的治療方法。
背景技術(shù)：
信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3(STAT3)屬于蛋白的STAT家族，其既是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)物又是轉(zhuǎn)錄因子。最初發(fā)現(xiàn)STAT蛋白是介導(dǎo)細胞因子和生長因子響應(yīng)的潛在細胞質(zhì)轉(zhuǎn)錄因子(J.E.Darnell，Jr.，Recent Prog. Horm. Res. 51,391-408(1996) ;J. Ε. Darnell, Jr.， Science 277,1630-1635(1997))。已經(jīng)確認了該家族中的至少七個成員，即STAT1、STAT2、 STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B和STAT6，它們是由不同基因編碼的。STAT家族介導(dǎo)幾種生理作用，包括生長和分化、存活、發(fā)育和炎癥。在所述七個 STAT家族成員中，STAT3由于其在許多人類腫瘤中是超活化的而受到特別關(guān)注。具體而言，已經(jīng)充分確定STAT3是導(dǎo)致癌癥發(fā)展的生物過程中的關(guān)鍵分子。在正常生物條件下，STAT3激活是快速且短暫的。與正常STAT信號傳導(dǎo)相反，許多人類實體和血液腫瘤具有異常STAT3活性。激活的STAT3介導(dǎo)關(guān)鍵的基因表達變化和分子活動，所述基因表達變化和分子活動異常調(diào)節(jié)細胞生長和凋亡；促進血管生成、侵襲、轉(zhuǎn)移和抗凋亡性的發(fā)展，及抑制宿主對腫瘤的免疫監(jiān)視，從而使得組成活性(c0nstitutively-active)STAT3 成為癌發(fā)生和腫瘤進展的關(guān)鍵介導(dǎo)體。已將STAT3的異常激活與許多癌癥聯(lián)系在一起。在乳腺癌、頭頸癌、鱗狀細胞癌、 卵巢癌和皮膚黑素瘤中，STAT3被異常地以高頻率激活。異常STAT3激活還與多種造血性惡性腫瘤(如各種白血病和淋巴瘤)的進展有關(guān)，且在源自患者骨髓的多發(fā)性骨髓瘤細胞系和腫瘤細胞系中STAT3被頻繁激活。最初的工作顯示對持續(xù)激活的STAT3的抑制特異性地抑制癌細胞存活并包括腫瘤退化。總的來說，研究已經(jīng)提供異常STAT3在惡性轉(zhuǎn)化和腫瘤發(fā)生中的關(guān)鍵作用的非常有說服力的證據(jù)。因此，對STAT3信號傳導(dǎo)的抑制是治療癌癥的有效治療方法。在所述STAT家族的七個成員中，STAT3由于被認為是治療人類腫瘤的靶標而受到特別關(guān)注。對STAT3信號傳導(dǎo)的抑制提高了 STAT3依賴性腫瘤細胞的凋亡率。因為STAT3 SH2結(jié)構(gòu)域的作用對STAT3激活和核易位都是關(guān)鍵的，可由削弱STAT3 SH2結(jié)構(gòu)域的作用的小分子來抑制STAT3信號傳導(dǎo)。因此，對異常激活的STAT3的有效抑制代表抗癌藥物設(shè)計的良好目標。盡管已經(jīng)報道許多化合物抑制STAT3信號傳導(dǎo)，但絕大多數(shù)對不是STAT3的靶標起作用。盡管進行了積極努力，真正有效的STAT3抑制劑的設(shè)計和開發(fā)仍然是一個挑戰(zhàn)。 因此，本領(lǐng)域中仍然存在對有效的STAT3抑制劑的需求，所述抑制劑具有允許所述抑制劑用于治療性應(yīng)用的物理和藥理學(xué)特性。本發(fā)明提供設(shè)計以結(jié)合STAT3并抑制STAT3活性的 化合物。發(fā)明概述本發(fā)明涉及STAT3抑制劑及在治療性治療病癥和疾病中使用所述抑制劑的方法， 在所述病癥和疾病中對STAT3活性的抑制提供益處。本發(fā)明化合物是STAT3激活和核易位 的有效抑制劑并誘導(dǎo)STAT3依賴性癌細胞系的凋亡。因此，本發(fā)明化合物可用于抑制STAT3 激活和活性，且可用于破壞癌細胞系和腫瘤模型中異常高的STAT3活性。更具體地，本發(fā)明涉及具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物
權(quán)利要求
1.具有如下結(jié)構(gòu)式的化合物
2.具有以下結(jié)構(gòu)的權(quán)利要求1所述的化合物
3.權(quán)利要求1所述的化合物，其中X、Y或兩者的一個或多個CH2基團獨立地被鹵素、 CF3> OCF3> 0H、烷氧基、NO2, CN、烷基氨基或氨基取代。
4.權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述A環(huán)選自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、 噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3，4-噁三唑基、1，2，3， 5-噁三唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基和1，3，5-三嗪基。
5.權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述A環(huán)為苯基。
6.權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述k為1或2。
7.權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述Z1選自O(shè)PO3(Ra) 2、OCH(CD2Ra) 2、(CH2) 2C02R\0R\ OCH2CO2Ra 和(CH2) ^PO3 (Ra) 2。
8.權(quán)利要求7所述的化合物，其中所述Z1選自O(shè)PO3H2,OCH(CO2H)2, (CH2)2C02(tBu)、 (CH2) 2C02H、OH、OCH2CO2C2H5, OCH (CO2C2H5) 2、OCH2CO2H, 0P0(0CH3)2> CH3PO3H2, CH2P (0) (OH) (CH3)、(CH2) 4P (0) (OH) (CH3)、OCH2PO3H2 和 OCH2PO3 (H) (C4H10)。
9.權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述Z2為C02Ra。
10.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2選自H、N(Ra)2和NRaC ( = 0)Rb。
11.權(quán)利要求10所述的化合物，其中R2選自H、NH2、NHC(= 0) CH3、N (CH3) 2、NHCH3、NHC ( = 0 ) ( C H 2) 14C H 3、N [ ( C H 2) 7C H 3] 2、
12.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3選自(CH2) jC ( = 0) NRaRb、C1^6烷基、NRaRb、(CH2)jCH (OH) CH2ORa, NRaC ( = 0)0Rb、
13.權(quán)利要求12所述的化合物，其中R3選自(CH2) 2C( = 0)NH2、CH2CH(OH) CH2OH, CH3> CH3CH2, NH2, NHC ( = 0) OCH2C6H5, (CH2) 3NH2、(CH2) 3N (CH3) 2、 (CH2) ,NHC ( = 0) CH,, (CH2) ,.NH ( = NH) NH, (CH2) ,NH2, (CH2) 2C ( = 0)NH (CH3) , (CH2) 2C( = 0) N (CH3) -CH2
14.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4選自H或C(= 0)NRaRb。
15.權(quán)利要求14所述的化合物，其中R4選自H、C( = 0) NHCH2C6H5X ( = 0) NHOl2CH2C6H;C ( = 0) NH (CH2) 4C6H5、C ( = 0) NH (CH2) 6C6H5 禾Π C ( = 0) NHCH3。
16.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2不存在且R1為
17.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1和R2及與它們相連的碳原子一起形成5至10元單環(huán)或雙環(huán)雜芳基基團，所述雜芳基基團被Z1基團取代。
18.權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述雜芳基基團選自L^^^
19.具有以下結(jié)構(gòu)的權(quán)利要求1所述的化合物
20.選自表1的化合物清單和實施例1- 的化合物。
21.選自表2的化合物清單和實施例55-71的化合物。
22.治療其中抑制STAT3提供益處的疾病或病癥的方法，其包括將治療有效量的權(quán)利 要求1所述的化合物給藥至需要其的個體。
23.權(quán)利要求22所述的方法，其還包括給藥治療有效量的用于治療所述疾病或病癥的 第二治療劑。
24.權(quán)利要求23所述的方法，其中同時給藥權(quán)利要求1的化合物和所述第二治療劑。
25.權(quán)利要求23所述的方法，其中分開給藥權(quán)利要求1的化合物和所述第二治療劑。
26.權(quán)利要求22所述的方法，其中所述疾病或病癥為癌癥。
27.權(quán)利要求沈所述的方法，其還包括給藥治療有效量的一種或多種化療劑和輻射。
28.組合物，其包含(a)權(quán)利要求1所述的化合物，(b)任選的用于治療其中抑制STAT3 提供益處的疾病或病癥的第二治療劑，和(c)賦形劑和/或藥學(xué)上可接受的載體。
29.權(quán)利要求觀所述的組合物，其包含第二治療劑。
30.權(quán)利要求四所述的組合物，其中所述第二治療劑包括用于治療癌癥的化療劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了STAT3的抑制劑。還公開了在疾病和病癥如癌癥的治療中使用所述STAT3抑制劑的方法，其中在所述疾病和病癥中抑制STAT3提供益處。
文檔編號A61K31/41GK102317290SQ200980156486
公開日2012年1月11日 申請日期2009年12月7日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月8日
發(fā)明者C·戈麥斯, J·陳, L·白, S·王, Y·趙, Z·尼科洛夫斯卡-科爾斯卡 申請人:密執(zhí)安大學(xué)評議會