專利名稱：藥片生產(chǎn)模塊和用于連續(xù)生產(chǎn)藥片的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于生產(chǎn)藥片的模塊。所述模塊包括用于活性藥用成分(API， active pharmaceutical ingredient)的至少一個(gè)入口 ；用于賦形劑的至少一個(gè)入口 ；至少一個(gè)混合單元；至少一個(gè)分析傳感器；藥片壓制裝置；以及用于藥片的至少一個(gè)出口。此外，本發(fā)明涉及一種用于連續(xù)生產(chǎn)藥片的方法。
背景技術(shù)：
在制藥工業(yè)中，越來(lái)越希望提供高質(zhì)量的產(chǎn)品。通過(guò)使得能夠在每一步驟之前和之后獲得分析結(jié)果、以允許每個(gè)單元操作裝置基于這些結(jié)果被控制，包括能夠進(jìn)行并行分析或在線分析的探頭或傳感器的生產(chǎn)線的生產(chǎn)作業(yè)能夠提供提高的產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)效率。 此外，給予銷售授權(quán)的管理機(jī)構(gòu)希望具有對(duì)工藝再現(xiàn)性和安全的更嚴(yán)格的要求。最近關(guān)于制藥工藝應(yīng)該如何設(shè)計(jì)和實(shí)施的想法已經(jīng)被美國(guó)的食品和藥品管理局(FDA)公式化為一套指導(dǎo)原則。食品和藥品管理局使用術(shù)語(yǔ)“工藝分析技術(shù)”(PAT)，在他們的關(guān)于PAT的工業(yè)指南中(日期為2004年9月)，規(guī)定“以確保最終產(chǎn)品質(zhì)量為目的，在及時(shí)地測(cè)量(即，在工藝過(guò)程中)原料和工藝過(guò)程中材料的重要質(zhì)量和性能屬性以及各個(gè)工藝的過(guò)程中，行銷商將PAT作為用于設(shè)計(jì)、分析和控制制造的系統(tǒng)。注意以下一點(diǎn)是重要的即，在PAT中術(shù)語(yǔ)‘分析’應(yīng)該寬泛地視為包括以集成的方式實(shí)施的化學(xué)、物理、微生物、數(shù)學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)分析。 PAT的目的在于，提高對(duì)制造工藝過(guò)程的理解和控制，這與我們當(dāng)前的藥品質(zhì)量系統(tǒng)一致 質(zhì)量不能在產(chǎn)品中進(jìn)行測(cè)試，而應(yīng)該是在設(shè)計(jì)中保證的或者應(yīng)該通過(guò)設(shè)計(jì)完成。結(jié)果，在該指南中描述的工具和原理應(yīng)該被用于提高對(duì)工藝過(guò)程的理解，而且還能夠用于滿足使制造工藝有效和控制制造工藝的規(guī)章要求?！痹赨S2005/0137735中給出了便于自動(dòng)生產(chǎn)的虛擬平臺(tái)的一個(gè)例子，其中提出了一種用于在工藝設(shè)計(jì)中提供信息和處理信息流的方案。除了提高生產(chǎn)效率，普遍希望提供對(duì)于環(huán)境是安全的、并且減小對(duì)工藝過(guò)程的操作者施加的風(fēng)險(xiǎn)的工藝過(guò)程。尤其地，在由粉末形狀的各種賦形劑和活性藥用成分制造藥片的工藝過(guò)程中，可能需要操作者穿戴防護(hù)性呼吸裝置或者其他的個(gè)人防護(hù)性裝置，諸如手套或者衣褲相連的工作服，以防止過(guò)度地暴露在API和賦形劑下。在 W003/020499 (Courtoy)中，減少了周圍環(huán)境被污染的風(fēng)險(xiǎn)以及減輕了在壓片工藝過(guò)程中操作者在制藥產(chǎn)品中的暴露，其中描述了一種旋轉(zhuǎn)藥片壓制裝置。然而，W003/020499沒(méi)有考慮如在FDA的PAT指南中所描述的提供更好的工藝過(guò)程控制。到目前為止，在制藥領(lǐng)域中使用的典型的制造工藝過(guò)程是分批的(間隙的)。分批制造工藝(即，間隙制造工藝)具有很多優(yōu)點(diǎn)，并且在許多方面提供滿意的結(jié)果。然而，由于用于監(jiān)測(cè)和控制的PAT標(biāo)準(zhǔn)在具體的制藥制造工藝中日益擴(kuò)展的應(yīng)用，以及由于通過(guò)設(shè)計(jì)對(duì)質(zhì)量的要求普遍增加，通過(guò)分批工藝對(duì)質(zhì)量的監(jiān)測(cè)和控制水平通常是不夠的，這是因?yàn)樵O(shè)置是固定的這一事實(shí)。此外，需要相對(duì)大的緩沖容積，從而產(chǎn)生材料流的不想要的回混以及所制造的產(chǎn)品的跟蹤能力。結(jié)果，制造商和消費(fèi)者的興趣點(diǎn)轉(zhuǎn)移至連續(xù)的工藝過(guò)程，其中的設(shè)置可以變化并且允許所述設(shè)置在設(shè)計(jì)空間中變化。為了通過(guò)分批工藝實(shí)現(xiàn)更多的生產(chǎn)輸出，將需要更大的設(shè)備、更大的緩沖容積、以及不同的工藝設(shè)置，以獲得相同的輸出。這已知是按比例放大的問(wèn)題。通過(guò)連續(xù)的工藝過(guò)程實(shí)現(xiàn)更多的輸出只需要更長(zhǎng)的運(yùn)行，并且具有保持相同的設(shè)置的能力。連續(xù)工藝過(guò)程的其他優(yōu)點(diǎn)包括提供實(shí)時(shí)釋放的能力，所述連續(xù)工藝過(guò)程的內(nèi)在的優(yōu)點(diǎn)是庫(kù)存產(chǎn)品量少、質(zhì)量測(cè)試少、面向市場(chǎng)的時(shí)間較快、所使用的成本較少，等等。此外，越來(lái)越希望加工設(shè)備具有更強(qiáng)的魯棒性以及希望具有控制更多的弓I 入變化的能力，同時(shí)保持藥片的質(zhì)量。在EP0275834A1中描述了用于生產(chǎn)藥片的連續(xù)工藝過(guò)程的一個(gè)例子，其中兩種或者更多種成分在各個(gè)供給或者入口點(diǎn)處被供給到生產(chǎn)線中，所述成分被混合、干燥并且隨后在傳統(tǒng)壓片機(jī)中被壓緊。生產(chǎn)線包括第一混合單元、干燥單元、分選單元以及第二混合單兀。理想地，從壓片機(jī)的輸出與在供給或入口點(diǎn)處的成分的總計(jì)輸入相對(duì)應(yīng)，即，所有的材料以連續(xù)流、恒定的速率被供給到壓片機(jī)中。由于各種因素，這在實(shí)際中是不可行的。 首先，在任何情況下調(diào)整來(lái)自混合和干燥單元的輸出、以將材料準(zhǔn)時(shí)地供給至壓片機(jī)都幾乎是不可能的。其次，以所希望的高質(zhì)量連續(xù)生產(chǎn)藥片需要小心地監(jiān)測(cè)、控制和調(diào)整工藝參數(shù)，以便避免壓片機(jī)的大的舍棄數(shù)。這可能導(dǎo)致在等待調(diào)整特定工藝參數(shù)的生產(chǎn)線上的材料的堆積。依次地，這不可避免地需要使用中間緩沖容器，以便存儲(chǔ)藥片壓制裝置上游的材料。

發(fā)明內(nèi)容
在這樣的背景下，本發(fā)明的目的是提供一種用于生產(chǎn)藥片的模塊以及一種壓片工藝，其中整個(gè)操作條件被改善。此外，本發(fā)明的還一目的是減小操作所述設(shè)備時(shí)操作者暴露在API和賦形劑的粉末中的風(fēng)險(xiǎn)。在第一方面中，通過(guò)用于藥片生產(chǎn)的模塊實(shí)現(xiàn)這些和另外一些目的，所述模塊包括用于活性藥用成分(API)的至少一個(gè)入口 ；用于賦形劑的至少一個(gè)出口 ；至少一個(gè)混合單元；至少一個(gè)分析傳感器；藥片壓制裝置；以及用于藥片的至少一個(gè)出口。所述模塊的特征在于，所述入口與所述至少一個(gè)混合單元的入口流體連通，所述至少一個(gè)混合單元的出口與所述藥片壓制裝置的入口流體連通，以及藥片壓制裝置的出口與用于藥片的出口流體連通，所述模塊密閉(be contained)，所述至少一個(gè)分析傳感器被定位用于分析藥片壓制裝置的上游的包含物和性質(zhì)。通過(guò)這種藥片生產(chǎn)模塊的設(shè)計(jì)，壓片工藝過(guò)程的所有單元密閉，因此減少操作者的暴露風(fēng)險(xiǎn)并且便于操作藥片壓制裝置，因?yàn)楣┙o到藥片壓制裝置的材料流的所有準(zhǔn)備工作以密閉的(contained)、受控的方式被執(zhí)行。在本申請(qǐng)的內(nèi)容中術(shù)語(yǔ)“密閉(contained)” 根據(jù)適當(dāng)?shù)臏y(cè)量、由它的密閉度水平限定，并且限定為至少灰塵密封。在另一方面中，提供一種用于連續(xù)生產(chǎn)藥片的方法，所述方法包括以下的步驟提供包含模塊，所述模塊包括至少兩個(gè)入口、至少一個(gè)混合單元、至少一個(gè)分析傳感器、藥片壓制裝置和至少一個(gè)用于藥片的出口 ；將活性藥用成分(API)供給至所述至少兩個(gè)入口中的一個(gè)；將賦形劑供給至所述至少兩個(gè)入口中的另外一個(gè)；在所述至少一個(gè)混合單元中混合材料流，所述材料流包括API和賦形劑；用所述至少一個(gè)分析傳感器測(cè)量所述藥片壓制裝置上游的材料流的包含物的參數(shù)；響應(yīng)于所測(cè)量的參數(shù)來(lái)控制所述兩個(gè)入口和/或所述混合單元；向藥片壓制裝置連續(xù)地供給材料流；響應(yīng)于藥片壓制裝置上游的所測(cè)量的參數(shù)控制藥片壓制裝置的速度；以及在所述至少一個(gè)出口處排出藥片。與現(xiàn)有技術(shù)中的方法相對(duì)照，根據(jù)本發(fā)明的方法是完全連續(xù)的，因?yàn)樵谏a(chǎn)線中每個(gè)單元可以運(yùn)行而不會(huì)中斷，并且不需要沿著生產(chǎn)線具有大的緩沖容積。通過(guò)在藥片壓制裝置的上游布置傳感器，可以實(shí)現(xiàn)這種完全連續(xù)的特征。這會(huì)提供供給到藥片壓制裝置的材料的均勻質(zhì)量，因?yàn)樵谖挥谒幤瑝褐蒲b置上游的單元上實(shí)施監(jiān)測(cè)、控制和調(diào)整，供給到藥片壓制裝置的材料因此具有高的、大致恒定的質(zhì)量。此外，控制藥片壓制裝置的速度使得能夠?qū)τ谒幤瑝褐蒲b置來(lái)說(shuō)調(diào)整壓制裝置上游的條件。因此，在根據(jù)本發(fā)明的方法中，旨在改善整個(gè)操作條件的目的能夠?qū)崿F(xiàn)，因此進(jìn)一步能夠在速度和質(zhì)量方面提高生產(chǎn)效率，并且最終被舍棄藥片的數(shù)量被降至最小。從所附權(quán)利要求、優(yōu)選實(shí)施例的詳細(xì)描述以及用于實(shí)施下述方法的示例，可以清楚地了解更多的細(xì)節(jié)和優(yōu)點(diǎn)。


圖1示出本發(fā)明的包含模塊的實(shí)施例的示意性視圖；圖加示出本發(fā)明的包含模塊的另一實(shí)施例的示意性視圖，其中用于API、賦形劑和產(chǎn)品的容器未連接；圖2b示出本發(fā)明的包含模塊的實(shí)施例的與圖加相對(duì)應(yīng)的示意性視圖，其中用于 API、賦形劑和產(chǎn)品的容器被連接；圖3示出根據(jù)本發(fā)明還一實(shí)施例的包含模塊的示意性視圖；圖4示出用于執(zhí)行藥片的連續(xù)生產(chǎn)的生產(chǎn)線的示意性概觀，與圖3的包含模塊的實(shí)施例實(shí)質(zhì)上相對(duì)應(yīng)；圖5至7示出與圖4相對(duì)應(yīng)的其他實(shí)施例的視圖；以及圖8示出根據(jù)本發(fā)明的包含模塊的實(shí)施例的透視圖。
具體實(shí)施例現(xiàn)在參考附圖，圖1示出根據(jù)本發(fā)明的模塊1的示意視圖。模塊1是包含模塊，術(shù)語(yǔ)“包含”將在下面被進(jìn)一步詳細(xì)描述。在附圖中，一般地，材料流(原料、顆粒、藥片等的流)以及它們的方向用箭頭示出，而來(lái)自分析傳感器的信息流用虛線標(biāo)識(shí)、沒(méi)有流向指示。 在圖1的實(shí)施例中，包含模塊1具有兩個(gè)入口，采用用于活性藥用成分的可釋放入口管2以及用于賦形劑的可釋放入口管3的形式?？舍尫湃肟诠?、3與混合單元4的入口流體連通。 在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語(yǔ)“混合單元”應(yīng)該按照它的最寬的范圍進(jìn)行理解。因此，混合單元是指通常能夠把兩種或多種組分混合形成所需形式的單元操作裝置。例如，混合單元能夠?qū)煞N干燥組分，諸如粉末或者顆粒，以所需的均勻性混合成混合物，諸如大致均勻。混合單元還能夠更改在混合單元中處理的干燥組分的物理形式，例如，兩種或多種粉末的原料流可以轉(zhuǎn)換成包括粉末組分的顆粒?；旌蠁卧梢允怯酶稍锓勰┲瞥深w粒的制粒機(jī)，諸如干燥制粒機(jī)或輥?zhàn)訅簩?shí)機(jī)。此外，混合單元可以包括諸如干燥攪拌器、連續(xù)干燥攪拌器等設(shè)備。模塊還可以包括潤(rùn)濕制粒機(jī)，作為混合單元，其中使用制粒液體將粉末制成顆粒。優(yōu)選地，混合單元是能夠用粉末產(chǎn)生顆粒的制粒機(jī)，諸如細(xì)粉末。在沿著生產(chǎn)線的一點(diǎn)處，可以提供干燥單元，諸如流化床干燥器。可以在被引導(dǎo)至藥片壓制裝置6的入口之前，用分析傳感器51分析來(lái)自混合單元4的材料流。藥片壓制裝置6可以是能夠允許對(duì)壓制裝置的設(shè)置(諸如速度、溢出高度、供給器輪板速度(feeder paddle speed)、填充高度、預(yù)壓縮力、預(yù)壓縮位移、主壓縮力和/或主壓縮位置)進(jìn)行適當(dāng)控制的任何裝置?？刂扑幤瑝褐蒲b置的設(shè)置可能涉及控制壓縮曲線，即，每個(gè)藥片的壓縮力的高度和寬度和/或形狀-時(shí)間曲線，和/或每個(gè)藥片的壓縮能量。W02007/132^1 (Courtoy)中披露了控制這種藥片壓制裝置的方法的一個(gè)示例。 W003/020499 (Courtoy)中披露了包括壓縮單元的藥片壓制裝置的示例，其中所述壓縮單元可拆卸地布置在壓制裝置殼體的壓縮部分中。這兩個(gè)文獻(xiàn)通過(guò)參考并入本文中。離開藥片壓制裝置6的藥片可以在被傳送至出口(在所示實(shí)施例中，用于藥片的可釋放排出口 7)之前使用分析傳感器52來(lái)分析。雖然如上所述，這種旋轉(zhuǎn)藥片壓制裝置是最有利的，然而使用其他藥片制造裝置也是可能的。用于生產(chǎn)藥片或形成類似藥片形狀的這種裝置可以包括壓塊壓制裝置、擠壓機(jī)和搓圓機(jī)、擠壓機(jī)和切片機(jī)，等等。本發(fā)明的模塊包括“分析傳感器”?？梢允褂眠m于給定壓片工藝的任何分析傳感器。分析傳感器可以適用于電磁波譜內(nèi)的光學(xué)分析，分析傳感器能夠分析所生產(chǎn)的藥片的參數(shù)，諸如重量、厚度和硬度和/或化學(xué)含量、脆性、分解、溶解，等等。模塊還可以包括幾個(gè)傳感器，它們可以是相同類型和不同類型的。傳感器旨在分析藥片壓制裝置上游的材料流的含量或性質(zhì)，即，傳感器原則上應(yīng)該能夠分析所產(chǎn)生的粉末的多個(gè)參數(shù)。將被測(cè)量的參數(shù)的示例例如是粉末流的質(zhì)量流率和體積流率、密度、顆粒尺寸、濕度、API濃度、賦形劑濃度、可壓縮性、流量，等等。在本發(fā)明的模塊中，在將被執(zhí)行的工藝過(guò)程中，分析傳感器位于任何階段處。例如，光學(xué)分析傳感器可以分析通過(guò)各個(gè)入口管進(jìn)入模塊的賦形劑或API、在混合或制粒過(guò)程中的材料、離開混合單元的材料、進(jìn)入藥片壓制裝置的材料或者離開藥片壓制裝置的藥片。還可以針對(duì)其他參數(shù)值分析離開藥片壓制裝置的藥片，諸如重量、厚度和硬度。在國(guó)際申請(qǐng)PCT/IB2008/051552中描述了一種適當(dāng)?shù)墓鈱W(xué)分析傳感器，該文獻(xiàn)的內(nèi)容通過(guò)參考并入本文中。用于光學(xué)分析的傳感器可以包含在“探頭”中，所述探頭還包括其他技術(shù)部件，諸如傳輸光導(dǎo)、接收光導(dǎo)、測(cè)量窗、偏轉(zhuǎn)反射鏡等等，所述探頭還可以包括用于校準(zhǔn)分析傳感器的校準(zhǔn)元件。校準(zhǔn)可以采用白平衡的形式，所述白平衡使用適當(dāng)?shù)陌咨珮?biāo)準(zhǔn)校準(zhǔn)元件，或者所述元件可以是黑色標(biāo)準(zhǔn)校元件或如本領(lǐng)域中已知的其他類型的校準(zhǔn)元件。探頭還可以包括光源和光纖收集器?？梢砸苑瓷洹⑼干浠蛘甙胪赴敕茨Ｊ綄?shí)施光學(xué)分析。使用電磁系統(tǒng)(微波或者其他EM光譜裝置)測(cè)量所生產(chǎn)的藥片的重量和密度，來(lái)自該傳感器的信息用于控制供給準(zhǔn)備系統(tǒng)的操作以及藥片壓制操作，可以包括混合、干燥制粒、 流化床制粒、潤(rùn)濕制粒和/或通過(guò)噴霧干燥來(lái)完成粒子形成。此外，使用藥片壓制裝置6的下游的分析傳感器52分析藥片的包含物或性質(zhì)能夠確保任何這種特征均可以用在生產(chǎn)工藝中。一個(gè)例子是使用藥片密度傳感器作為分析傳感器來(lái)測(cè)量藥片的密度，其結(jié)果可以用于連續(xù)地預(yù)測(cè)所生產(chǎn)的藥片的溶解性質(zhì)，并且通過(guò)控制藥片壓制裝置上游的單元操作裝置或者控制藥片壓制裝置，可以控制所產(chǎn)生的藥片的溶解性質(zhì)。不僅藥片密度傳感器能夠用于控制溶解性質(zhì)，任何分析傳感器也能夠用于控制溶解性質(zhì)，而無(wú)論被放置在什么位置。圖1的模塊還具有控制單元8，所述控制單元8能夠與分析傳感器51、52通信(與虛線所示)?？刂茊卧?還可以與模塊1的單元操作裝置通信，以便發(fā)送命令，從而控制單元操作裝置(未示出通信線)。并且，模塊可以包括“數(shù)據(jù)處理單元”。該術(shù)語(yǔ)表示計(jì)算機(jī)或類似的裝置，其能夠收集來(lái)自分析傳感器(一個(gè)或多個(gè))信號(hào)并將它們轉(zhuǎn)換成操作者可以理解的數(shù)據(jù)。由分析傳感器收集的數(shù)據(jù)可以以任何適當(dāng)?shù)姆绞秸故窘o操作者。數(shù)據(jù)的轉(zhuǎn)換可以涉及簡(jiǎn)單的統(tǒng)計(jì)分析，或者可以使用“多變量分析”來(lái)分析所述數(shù)據(jù)，諸如主分量分析 (PCA)、主分量回歸(PCR)、部分最小平方(PLS)或者區(qū)間PLS(iPLS)模型化；多變量統(tǒng)計(jì)分析在本領(lǐng)域中是已知的，并且其他技術(shù)對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)也是已知的?？蛇x地， 數(shù)據(jù)被供給至用于處理的外部單元?？刂茊卧邮諄?lái)自數(shù)據(jù)處理單元和/或直接或間接來(lái)自操作者的數(shù)據(jù)或輸入，并且將命令發(fā)送至包含在所述模塊中的不同單元操作裝置，例如發(fā)送至致動(dòng)器，其中所述致動(dòng)器控制API和賦形劑容器與各個(gè)入口管的連接以及API和賦形劑至混合單元的流量，發(fā)送至混合單元用于控制混合單元中的處理速度、控制施加到藥片壓制裝置的材料的流量和藥片壓縮速度(例如，旋轉(zhuǎn)藥片壓制裝置的回轉(zhuǎn)頭速度)，以及例如發(fā)送至控制產(chǎn)品容器與排出口之間的連接的致動(dòng)器?？刂茊卧梢岳邕m于控制壓縮曲線，獨(dú)立于壓制速度?？蛇x地，控制單元可以適于控制壓縮能量，獨(dú)立于壓制速度?？刂茊卧€可以控制模塊的分析傳感器，例如控制什么時(shí)候和在哪里實(shí)施分析以及所實(shí)施的分析的確切類型?？梢韵氲?，將數(shù)據(jù)處理單元和控制單元集成為一個(gè)單元；這種集成單元可以不變地稱為“控制單元”，使得除非有其他指示，控制單元將還具有歸屬于上述數(shù)據(jù)處理單元的能力。在制藥制造工藝的情況下，光學(xué)或電磁方法適于分析固體、顆粒材料?；诶绶勰?、塊體材料、顆粒等的光測(cè)、分光光度或者圖像分析，這些方法可以直接用在材料上，適當(dāng)?shù)姆治鎏筋^可以集成在制造設(shè)備中。適當(dāng)?shù)墓鈱W(xué)或電磁光譜分析方法的示例包括反射/ 透射或者半透半反(UV，VIS，OTR，IR)、熒光或者激光引起的熒光(LIF)、生物或者化學(xué)發(fā)光或者拉曼光譜方法。光學(xué)分析也適于液體材料。控制壓制裝置的速度在原理上意味著改變藥片壓制裝置的回轉(zhuǎn)頭的旋轉(zhuǎn)速度；然而，可以想到，本發(fā)明的內(nèi)容中包括在“速度控制”概念中的間歇操作。為了能夠評(píng)估并行分析與更多傳統(tǒng)上獲得的值之間的差，還可以在模塊中設(shè)置交互證實(shí)采樣器。交互證實(shí)采樣器可能涉及與上述那些類似的連接的補(bǔ)集，使得樣本可以被提取，而不會(huì)拆除所述模塊或者甚至中斷在模塊中實(shí)施的工藝過(guò)程。交互證實(shí)采樣器的連接將與材料流連通，從而為交互證實(shí)而被分析；例如，通過(guò)管子或者滑動(dòng)片等等使得在重力的幫助下或者通過(guò)在管子內(nèi)產(chǎn)生相對(duì)負(fù)壓而允許材料被提取。通過(guò)以這種方式提供交互證實(shí)采樣器，基于交互證實(shí)采樣器能夠分析在模塊中分析的、與在后續(xù)分析中的相同的樣本。藥片壓縮中的密閉度(containment)成為注意的焦點(diǎn)已經(jīng)很多年了，是由于人們?cè)絹?lái)越意識(shí)到操作者暴露在制藥領(lǐng)域中經(jīng)常涉及的高效力物質(zhì)中會(huì)存在潛在的風(fēng)險(xiǎn)。例如暴露數(shù)據(jù)可以被SMEPAC測(cè)試(設(shè)備的空氣承載顆粒的濃度的標(biāo)準(zhǔn)化測(cè)量)評(píng)估。SMEPAC已經(jīng)被納入ISPE指南“估計(jì)制藥設(shè)備的顆粒密閉度性能”(ISBN :1-931879-35-4)中。在本發(fā)明的內(nèi)容中，術(shù)語(yǔ)“包含”意味著在工藝過(guò)程中使用的、用于由例如API和賦形劑粉末形成藥片的單元操作裝置包含在模塊中，因此與周圍環(huán)境相隔離。因此，在操作期間，操作不需要直接訪問(wèn)單個(gè)單元操作裝置，其可以通過(guò)各個(gè)可釋放的入口管和排出口訪問(wèn)。同樣地，模塊密閉的事實(shí)意味著模塊可以被操作、而不需要另外的單元操作裝置，其可以視為API和賦形劑被加載在前端處(即，可釋放入口管處)的情況下的單個(gè)集成滑動(dòng)裝置，然后它將在后端處(即，可釋放排出口 )傳送藥片。術(shù)語(yǔ)“模塊”將解釋為表示單個(gè)包含結(jié)構(gòu)或者框架， 使得在最后安裝之前框架的各個(gè)單元能夠組裝并且被測(cè)試。這樣，傳送和最后的安裝變得更簡(jiǎn)單、更加成本有效。單元操作裝置或者部件可以被安裝成滑動(dòng)裝置狀的框架結(jié)構(gòu)。這些單元操作裝置框架是組合件，能夠依賴于生產(chǎn)線布局而彼此連接?？蚣芸梢詮囊粋€(gè)加工處理室移動(dòng)至另一加工處理室，或者從一個(gè)處理加工車間移動(dòng)至另一處理加工車間。包含模塊的靈活性使得其能夠被設(shè)計(jì)和構(gòu)造成為便攜式單元，可以容易地與制藥廠中已有的生產(chǎn)線集成。所需的密閉度水平依賴于API的毒性，設(shè)備也應(yīng)該由此而被選擇。理論上，接近零的密閉度水平是可能的，但是也可能只有通過(guò)將整個(gè)藥片壓制裝置放入隔離裝置中這樣的激進(jìn)的方法才能實(shí)現(xiàn)。然而，處理這種隔離單元需要非常大量的時(shí)間，用于拆卸、清潔和重新組裝，這又會(huì)導(dǎo)致無(wú)法接收的長(zhǎng)時(shí)間的停工期。實(shí)際中，在以下這樣的水平中選擇所需的密閉度水平包含或者灰塵密封(lO-lOOmcg/m3)，高包含(l-lOmcg/m3)和總包含(< lmcg/ m3)。并且，根據(jù)所需的密閉度水平選擇適當(dāng)?shù)脑O(shè)備。在本申請(qǐng)的內(nèi)容中，術(shù)語(yǔ)“包含”根據(jù) SMEPAC測(cè)試或者任何相應(yīng)的適當(dāng)測(cè)量、由其密閉度水平限定，并且因此根據(jù)以上確定的標(biāo)準(zhǔn)被限定為至少灰塵密封。在通過(guò)入口和出口提供操作期間對(duì)包含模塊的訪問(wèn)，所述入口和出口可以采用任何適當(dāng)?shù)男问?。在以上所示和所描述的?shí)施例中，可釋放出口管和產(chǎn)品(例如，藥片)可以從可釋放排出口獲得。在這種情況下，“可釋放”意味著各個(gè)入口管和排出口大致封閉，但是可以開口以分別允許將API和賦形劑施加至模塊或者從模塊中去除藥片。優(yōu)選地，可釋放入口管被設(shè)計(jì)使得每個(gè)可釋放入口管包括管連接件，允許所述管連接件連接至互補(bǔ)連接件，使得當(dāng)入口管的連接件與互補(bǔ)連接件連接時(shí)，可釋放入口管被“開放”。互補(bǔ)連接件可以設(shè)置在用于API或者賦形劑的容器上；由此用于API或者賦形劑的容器可以通過(guò)在容器上的互補(bǔ)連接件以及各個(gè)入口管的連接件而與各個(gè)入口管相連。這將通過(guò)當(dāng)下開放的入口管適當(dāng)?shù)卦试S將API或賦形劑施加至模塊。同樣地，排出口也可以包括一連接件，所述連接件可以通過(guò)用于經(jīng)由排出口離開模塊的產(chǎn)品的一個(gè)容器上的互補(bǔ)連接件而被連接。入口管的連接件及其在一個(gè)容器上的互補(bǔ)連接件可以與另一個(gè)入口管的連接件及其在另一容器上的各個(gè)互補(bǔ)連接件不同，使得例如用于API的容器僅可以連接至用于API的入口管，賦形劑容器僅連接至用于賦形劑的入口管，類似地，排出口的連接件及其在產(chǎn)品容器上的互補(bǔ)連接件可以與任一入口管或者兩個(gè)入口管的連接件不同。有益的是，應(yīng)該允許模塊能夠被拆開、以包含的方式被清潔，使得部件可以安全地被移除、以進(jìn)行清洗，并且快速地用清潔的部件來(lái)替換，以允許單元在最短的實(shí)踐時(shí)間之內(nèi)重新開始生產(chǎn)，而不會(huì)延遲和產(chǎn)生與傳統(tǒng) CIP相關(guān)的費(fèi)用。圖加和2b示出模塊的實(shí)施例，其中模塊1的入口管和排出口均包括連接件21、 31、71，用于連接至位于用于API、賦形劑和藥片的各個(gè)容器91、92和93上的互補(bǔ)連接件 21、32、72。可釋放入口管或排出口連接件優(yōu)選采用所謂分離閥的形式，所述分離閥具有兩個(gè)匹配閥構(gòu)件，諸如分離的蝶形閥。這種類型的連接件允許封閉管或口通道，隨后分離兩個(gè)閥部件，從而兩個(gè)匹配閥構(gòu)件中的每一個(gè)保持其相應(yīng)的閥部件封閉所述閥開口，實(shí)踐上沒(méi)有任何產(chǎn)品泄露到環(huán)境中。分離閥的適當(dāng)?shù)睦邮怯蒅EA Pharma Systems AG(瑞士， Bubendorf)銷售的商標(biāo)名為“Buck Valve ”的分離閥。每組連接件和互補(bǔ)連接件21&22、 31&32、71&72優(yōu)選是分離的蝶形閥的類型，諸如Buck Valves0圖加示意地示出與模塊1分離開的容器91、92、93，而在圖2b中容器91、92、93示出為連接至模塊1，由此允許API和賦形劑通至模塊1，而允許藥片離開模塊1。圖3示出本發(fā)明的模塊1的另一個(gè)實(shí)施例。在該實(shí)施例中，模塊1設(shè)計(jì)用于兩種不同的賦形劑，使得在互補(bǔ)連接件3 與連接件31a匹配時(shí)，初始賦形劑可以從容器9 進(jìn)入模塊1。在互補(bǔ)連接件32b與連接件31b匹配時(shí)，另一種賦形劑，諸如潤(rùn)滑劑(例如，硬脂酸鎂)可以從容器92b進(jìn)入模塊1。另一種賦形劑例如通過(guò)漏斗、與離開初始混合單元41 的材料流(例如，API和初始賦形劑的顆粒)一起傳送至另一混合單元42。來(lái)自混合單元 42的材料流在進(jìn)入藥片壓制裝置6之前使用分析傳感器53而被分析。模塊不限于任何具體的API，API可以是干燥(例如粉末或顆粒)形式，或者API 可以是液體形式，諸如溶液或者天然為液體的API。模塊不限于單種API，模塊可以包括用于不同API的幾個(gè)入口管，用于生產(chǎn)能夠同時(shí)或者連續(xù)釋放不同API的受控釋放藥片。同樣地，賦形劑可以是粉末或顆粒形式，或者是溶液或者液體形式。通常使用的賦形劑的例子包括抗粘附劑、粘合劑、涂層、分解質(zhì)、填料和稀釋劑、香料、顏料、助流劑、潤(rùn)滑劑、防腐劑、 吸附劑和增甜劑。不同類型的賦形劑的具體例子在本領(lǐng)域中是已知的。本發(fā)明的模塊不限于用于API的單個(gè)入口管和用于賦形劑的單個(gè)入口管。也可以想到，模塊包括用于API的入口管和用于不同賦形劑的多個(gè)入口管，如在圖3的實(shí)施例中所描述的以及如在圖4的生產(chǎn)線的概觀中所指示的。模塊還可以包括用于不同API的幾個(gè)入口管。同樣地，模塊可以如所需要地包括位于生產(chǎn)線中的幾個(gè)混合單元。例如，模塊可以包括用于API的入口管和用于第一賦形劑(諸如粘合劑、填料、稀釋劑、香料、顏料等等)的入口管，所述入口管例如通過(guò)漏斗與第一混合單元的入口流體連通。然后，該模塊可以包括用于第二賦形劑(諸如，潤(rùn)滑劑)的另一入口管，所述用于第二賦形劑的入口管與第二混合單元的入口流體連通。第一混合單元的出口也可以與第二混合單元的入口流體連通，以便在第二混合單元的出口處獲得來(lái)自第一混合單元的材料(即，API和第一賦形劑)與第二賦形劑(例如，潤(rùn)滑劑)的混合物。第二混合單元的入口可以包括漏洞或類似物，以接收來(lái)自第一混合單元的材料流和來(lái)自其入口管的第二賦形劑。來(lái)自第二混合單元的出口的材料流然后可以與藥片壓制裝置的入口流體連通，以由API和第一賦形劑與第二賦形劑的混合物生產(chǎn)藥片。藥片壓制裝置通過(guò)藥片壓制裝置的出口與用于藥片的排出口流體連通。模塊可以包括定位用于分析任何混合單元的出口中的材料流的分析傳感器以及定位用于分析在藥片壓制裝置中生產(chǎn)的藥片的分析傳感器。由此，用于API和/或賦形劑的入口管以及混合單元在生產(chǎn)線中的相對(duì)位置依賴于給定賦形劑的功能。具體地，將另一種賦形劑引入生產(chǎn)線可以考慮與API和初始賦形劑在模塊中處理的階段相比時(shí)希望另一種賦形劑所具有的效果。典型地，用于另一種賦形劑的入口管將引入混合單元下游的賦形劑，使得賦形劑可以與來(lái)自下游混合單元的材料流中的API和初始賦形劑的混合物(例如，均勻混合物)混合；然后，另一種賦形劑的引入點(diǎn)之后跟隨另一混合單元，以便將另一賦形劑與API和初始賦形劑的混合物混合。當(dāng)多于一種的API被引入生產(chǎn)線，例如當(dāng)希望生產(chǎn)包括多于一種API的藥片時(shí)(例如，同時(shí)釋放多種 API的受控釋放藥片，或者連續(xù)釋放不同API的受控釋放藥片(例如，多層藥片))，可以應(yīng)用相同的考慮因素。模塊可以建立在一建筑中的房間里，或者設(shè)計(jì)用于此目的的容器中。模塊具有所需的連接件(諸如電源連接件)、受控大氣/通風(fēng)、CIP (原地清潔)、可能的制粒液體，等等。 關(guān)于模塊的清潔，能夠并行地、在線地或者離線地清洗，這要根據(jù)包含模塊的具體應(yīng)用領(lǐng)域而看哪種方式最有利。模塊可以密閉在有限的空間中，但是“密閉度”的概念包括設(shè)計(jì)工藝設(shè)備的各個(gè)部件使其密閉，一般來(lái)說(shuō)建立了包含意義上的“模塊”。模塊還可以根據(jù)給定壓片工藝過(guò)程的需要包括其他單元操作裝置。例如，單元操作裝置可以被包括以干燥引入模塊的組分，或者包括供給器、用于將組分從一個(gè)單元操作裝置移動(dòng)至下一個(gè)。其他相關(guān)的單元操作裝置是研磨機(jī)、壓實(shí)機(jī)，等等。因此，包含模塊可以被視為單件設(shè)備，允許API和賦形劑的入口處于一個(gè)末端，而藥片的出口處于另一末端。優(yōu)選地，單件設(shè)備包括包含模塊的界面物理限制或界限。這種限制可以例如采用上述設(shè)計(jì)的閥的形式，可能用模塊的各個(gè)單元之間的特定適配的管道進(jìn)行補(bǔ)充。現(xiàn)在參考圖4至圖7，將描述用于執(zhí)行所述方法并且結(jié)合根據(jù)本發(fā)明的包含模塊的可想到的示例。未指出在包括模塊中的特定位置處存在的一個(gè)或多個(gè)分析傳感器。僅僅是由附圖標(biāo)記示出的單元形成生產(chǎn)線的一部分，出于簡(jiǎn)便的原因，其他單元保持在各個(gè)附圖4至7中。在圖4所示中，模塊1設(shè)計(jì)用于兩種不同的賦形劑，使得初始賦形劑可以與API — 起在通至模塊的入口處進(jìn)入模塊1，并且在第一混合單元41中被處理，第一混合單元41是連續(xù)干燥攪拌器(CDB)的形式。另一賦形劑，諸如潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸鎂)，可以進(jìn)入模塊 1并且與離開初始混合單元41的材料流一起被帶入另一混合單元42，所述另一混合單元42 可以采用連續(xù)干燥攪拌器的形式。材料流可以以任何適當(dāng)?shù)姆绞奖环治觯⑶铱梢栽谶M(jìn)入藥片壓制裝置6之前如上所述在任何適當(dāng)?shù)奈恢锰幈环治?。代替將直接?lái)自初始混合單元41的材料流引導(dǎo)至另一混合單元42，圖5中所示的生產(chǎn)線的材料流被引導(dǎo)通過(guò)輥?zhàn)訅簩?shí)機(jī)43，所述輥?zhàn)訅簩?shí)機(jī)43在材料進(jìn)入另一混合單元 42之前壓實(shí)材料?？蛇x地，混合單元包括雙螺旋攪拌器44 (TSB)，如圖6所示，通過(guò)入口進(jìn)入模塊的 API和賦形劑的材料流被引導(dǎo)至所述雙螺旋攪拌器44。雙螺旋攪拌器44之后跟著雙螺旋制粒機(jī)45 (TSG)，用于進(jìn)一步壓材料流。這個(gè)操作之后，材料流被引導(dǎo)至分段干燥器5并且進(jìn)一步引導(dǎo)至研磨機(jī)46。另一種賦形劑，諸如潤(rùn)滑劑(例如，硬脂酸鎂)，在該點(diǎn)處進(jìn)入模塊并且與現(xiàn)有的材料流一起被移動(dòng)，這個(gè)混合物在供給至藥片壓制裝置6之前在小的分批攪拌器47中被攪拌。在還一可選實(shí)施例中，如圖7所示，API和賦形劑的材料流被一起帶入初始混合單元41中(連續(xù)干燥攪拌器的形式)，然后被帶至雙螺旋制粒機(jī)45 (因此，不通過(guò)雙螺旋攪拌器44)，并進(jìn)一步通過(guò)干燥器5、研磨機(jī)46、小的分批攪拌器47，然后至藥片壓制裝置6。在下面的內(nèi)容中，將進(jìn)一步詳細(xì)描述根據(jù)本發(fā)明的包含模塊1的操作?！斑B續(xù)的”意味著在模塊中的工藝過(guò)程運(yùn)行在接近穩(wěn)定狀態(tài)或者處于穩(wěn)定狀態(tài)的條件下進(jìn)行的，所述穩(wěn)定狀態(tài)表示API和賦形劑的施加速率(以質(zhì)量單位表達(dá))大致與藥片的生產(chǎn)速率(同樣地，以質(zhì)量單元表達(dá))相同。然而，施加速率和生產(chǎn)速率不需要對(duì)于給定工藝過(guò)程始終是相同的，可以根據(jù)需要進(jìn)行調(diào)整。當(dāng)用于API或者賦形劑的容器是空的時(shí)，該容器可以與其各個(gè)可釋放入口斷開連接，用滿的容器替換，而不需要中斷所述工藝。同樣地，如果產(chǎn)品容器是滿的，則也可以用空的容器替換，而不需要中斷所述工藝，因此可釋放入口管和可釋放排出口允許模塊連續(xù)地操作。在完全連續(xù)的操作中另一個(gè)至關(guān)重要的因素是根據(jù)上游單元操作件控制藥片壓制裝置的速度。這意味著通過(guò)API和賦形劑入口進(jìn)入模塊的原料在所述一個(gè)或多個(gè)混合單元中以任何適當(dāng)?shù)乃俾时惶幚?、壓?shí)、干燥，等等。 在上游工藝過(guò)程中，執(zhí)行分析、控制和調(diào)整，以將粉末流帶入用于最終藥片的任何設(shè)置標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)。在供給至藥片壓制裝置的入口的粉末的速率由于例如壓制裝置上游的參數(shù)調(diào)整而減小的情況下，藥片壓制裝置的速度由此降低，反之亦然。在藥片壓制裝置的入口處，粉末流的所有參數(shù)因此在標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置內(nèi)。這樣的結(jié)果是，整個(gè)模塊和生產(chǎn)線可以在等待進(jìn)一步處理加工的積聚材料的量為最小的情況下運(yùn)行，即在緩沖容積為最小的情況下。與大的緩沖容積相關(guān)聯(lián)的缺點(diǎn)以及隨之而來(lái)的回混問(wèn)題被減輕或者甚至消除了這樣的問(wèn)題。最小化緩沖容積以及減輕回混問(wèn)題使得整個(gè)生產(chǎn)線上產(chǎn)品跟蹤能力例如能夠由時(shí)間戳記，使得進(jìn)一步結(jié)合藥片數(shù)據(jù)和用于制造特定藥片或者藥片子集的粉末的數(shù)據(jù)并且將所述藥片數(shù)據(jù)與用于制造特定藥片或者藥片子集的粉末的數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)起來(lái)。藥片數(shù)據(jù)與正確的藥片數(shù)據(jù)的關(guān)聯(lián)使得能夠?qū)に囘^(guò)程有更好的理解。在本發(fā)明的模塊中實(shí)施的方法在任何情況下可以由控制單元控制。例如，控制單元可以包含預(yù)編程的事件序列，或者控制單元可以通過(guò)操作者手動(dòng)操作、以控制各個(gè)工藝步驟，或者手動(dòng)和預(yù)編程操作結(jié)合。然而，優(yōu)選地，控制單元被編程，以使用來(lái)自數(shù)據(jù)處理單元的數(shù)據(jù)以“反饋”類型的操作或者“前饋”類型的操作控制工藝參數(shù)。因此，例如，可以通過(guò)特定工藝步驟下游或上游的分析傳感器分析參數(shù)，使得數(shù)據(jù)處理單元可以將信號(hào)發(fā)送至分析點(diǎn)的上游或下游的步驟的單元操作件，以便基于來(lái)自傳感器的數(shù)據(jù)工藝步驟。然后，對(duì)分析點(diǎn)上游或下游的工藝步驟的調(diào)整又會(huì)導(dǎo)致對(duì)分析點(diǎn)下游或上游的工藝步驟的調(diào)整，以便在工藝過(guò)程中保持整體穩(wěn)定狀態(tài)。這樣，模塊的工藝過(guò)程可以被控制、以獲得在模塊中生產(chǎn)的藥片的高質(zhì)量。結(jié)果，通過(guò)上述方法控制根據(jù)本發(fā)明的模塊使得必須使用由數(shù)學(xué)模型得到的信息。這包括例如預(yù)測(cè)溶解，然后連續(xù)地或者“類似”連續(xù)地提供反饋至工藝過(guò)程中的步驟，包括制粒、干燥和壓片。來(lái)自藥片壓制裝置的信息例如用于重量控制變化，以反饋和調(diào)整制粒工藝的性質(zhì)。來(lái)自藥片壓制裝置的信息，例如推片力，可以用于控制潤(rùn)滑劑的添加和混合。由制粒和干燥步驟得來(lái)的信息可以用于調(diào)整藥片壓制裝置的設(shè)置，例如供給器設(shè)置和壓縮曲線。壓輥補(bǔ)償系統(tǒng)可以用于使得壓縮曲線受控，而與藥片壓制裝置無(wú)關(guān)。根據(jù)本發(fā)明的連續(xù)工藝過(guò)程可以運(yùn)行一段延長(zhǎng)的時(shí)間段，例如60個(gè)小時(shí)或者更多。因此，控制單元還可以包括定時(shí)裝置，具有分析傳感器的模塊可以具有適當(dāng)編程的控制單元，用于根據(jù)預(yù)定的安排執(zhí)行所謂的自動(dòng)分析。然后，控制單元可以使用來(lái)自分析傳感器的數(shù)據(jù)，以通過(guò)對(duì)工藝步驟進(jìn)行調(diào)整或者將工藝參數(shù)適當(dāng)?shù)乇３植徽{(diào)整來(lái)保持所希望的條件?？刂茊卧€可以記錄工藝過(guò)程的分析歷史以及在工藝過(guò)程中進(jìn)行的任何調(diào)整的歷史。下面將參考圖8描述根據(jù)本發(fā)明的包含模塊的實(shí)施例的可想到的設(shè)置的一個(gè)示例。在全文用1標(biāo)示的包含模塊中，示出了初始的混合單元41，與用于API和賦形劑的入口流體連通，采用粉末漏斗的形式。包含模塊1還包括供給裝置，諸如雙螺旋供給器?；旌蠁卧梢允堑湫虲onsigmaTM(C0llette)，是設(shè)計(jì)用于活塞流(S卩，在先進(jìn)、先出原理下的操作) 的連續(xù)高剪切制粒和干燥系統(tǒng)，由此避免上述不希望的回混。并且，包含模塊1包括分段流化床干燥器5。混合單元41如所示可以安裝在柱狀提升器(post hoist)上，以允許容易地手動(dòng)加載粉末，然后升至干燥器之上，直接垂直地、在重力作用下供給到干燥器中?？蛇x地， Consigma (或者其他混合單元)可以放置在下面，用較大的粉末IBC和氣動(dòng)潤(rùn)濕傳送裝置供給到干燥器5中。附圖標(biāo)記46表示研磨機(jī)，設(shè)置有評(píng)估單元(未示出)，并且還可以設(shè)置有小的分批攪拌器(為示出)，以添加硬脂酸鎂或其他潤(rùn)滑劑、或者其他賦形劑。最后，包含模塊1包括藥片壓制裝置6。包含模塊的所示布置是水平的單個(gè)樓平面配置，包括在各個(gè)單元之間的氣動(dòng)傳送裝置?？蛇x地，可以使用垂直的配置，用重力傳輸代替氣動(dòng)傳送。
本發(fā)明不應(yīng)該被認(rèn)為局限于上述的實(shí)施例。幾個(gè)變更實(shí)施方式和組合可以認(rèn)為在所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種用于生產(chǎn)藥片的模塊，所述模塊包括用于活性藥用成分(API)的至少一個(gè)入口 ；用于賦形劑的至少一個(gè)入口；至少一個(gè)混合單元；至少一個(gè)分析傳感器；藥片壓制裝置；以及用于藥片的至少一個(gè)出口；其特征在于，所述入口與所述至少一個(gè)混合單元的入口流體連通，所述至少一個(gè)混合單元的出口與所述藥片壓制裝置的入口流體連通，以及所述藥片壓制裝置的出口與用于藥片的所述出口流體連通；所述模塊密閉；以及所述至少一個(gè)分析傳感器定位成分析所述藥片壓制裝置的上游的包含物或性質(zhì)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的密閉的模塊，其中，所述入口包括用于活性藥用成分(API) 的可釋放入口管和用于賦形劑的可釋放入口管(3;31 ；31a;31b)，所述出口包括用于藥片的可釋放排出口(7 ；71)，所述可釋放入口管與所述混合單元G ；41 ；42 ；43 ；44 ；45 ； 46 ；47)的入口流體連通，以及所述藥片壓制裝置(6)的出口與用于藥片的所述可釋放排出口流體連通。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的密閉的模塊，其中，所述模塊具有低于lOOmcg/m3的密閉度水平，優(yōu)選低于lOmcg/m3的密閉度水平。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的密閉的模塊，還包括控制單元(8)，所述控制單元能夠接收來(lái)自所述至少一個(gè)分析傳感器(51，52，5 的數(shù)據(jù)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的密閉的模塊，其中，所述控制單元(8)適于發(fā)送命令至用于 API和/或賦形劑的入口和/或發(fā)送命令至混合單元(4 ；41 ；42 ；43 ；44 ；45 ；46 ；47)和/或發(fā)送命令至藥片壓制裝置(6)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的密閉的模塊，其中，所述控制單元適于控制所述藥片壓制裝置的速度。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的密閉的模塊，其中，所述分析傳感器是光譜分析傳感器。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的密閉的模塊，還包括附加的混合單元(41，42， 43，44，45，46，47)。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的密閉的模塊，還包括干燥單元(5)。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的密閉的模塊，其中，所述至少一個(gè)分析傳感器定位在至所述密閉的模塊的所述入口處和/或定位在所述一個(gè)或多個(gè)混合單元的入口處，和 /或定位在所述一個(gè)混合單元或所述多個(gè)混合單元的出口處，和/或定位在所述藥片壓制裝置的入口處。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的密閉的模塊，其中，所述密閉的模塊設(shè)計(jì)成單件設(shè)備，優(yōu)選包括所述密閉的模塊的界面的物理限制或界限。
12.一種用于連續(xù)生產(chǎn)藥片的方法，包括以下步驟提供密閉的模塊，所述密閉的模塊包括至少兩個(gè)入口、至少一個(gè)混合單元、至少一個(gè)分析傳感器、藥片壓制裝置和用于藥片的至少一個(gè)出口 ；將活性藥用成分(API)供給至所述至少兩個(gè)入口中的一個(gè)； 將賦形劑供給至所述至少兩個(gè)入口中的另一個(gè)； 在所述至少一個(gè)混合單元中混合包括API和賦形劑的材料流； 使用在所述藥片壓制裝置的上游的所述至少一個(gè)分析傳感器測(cè)量所述材料流的包含物的參數(shù)；響應(yīng)于所測(cè)量的參數(shù)控制所述兩個(gè)入口和/或所述混合單元； 向所述藥片壓制裝置連續(xù)地供給材料流；響應(yīng)于在所述藥片壓制裝置的上游所測(cè)量的參數(shù)來(lái)控制所述藥片壓制裝置的速度；以及在所述至少一個(gè)出口處排出藥片。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，由此執(zhí)行另一個(gè)混合步驟，其中將另一種賦形劑供給到已有的所述材料流中。
14.根據(jù)權(quán)利要求12或13所述的方法，由此在將所述材料流供給至所述藥片壓制裝置之前執(zhí)行干燥步驟。
15.根據(jù)權(quán)利要求12至14中任一項(xiàng)所述的方法，由此通過(guò)所述藥片壓制裝置的下游的至少一個(gè)分析傳感器來(lái)測(cè)量所述藥片的包含物或性質(zhì)。
全文摘要
包含模塊(1)包括用于活性藥用成分(API)的入口和用于賦形劑的入口。所述入口與至少一個(gè)混合單元(41，46)流體連通，藥片壓制裝置(6)的出口5與用于藥片的可釋放排出口流體連通。包括API和賦形劑的材料流在混合單元中被混合。在操作期間，用藥片壓制裝置上游的一個(gè)或多個(gè)分析傳感器測(cè)量材料流的包含物的參數(shù)。響應(yīng)于藥片壓制裝置上游所測(cè)量的參數(shù)，控制藥片壓制裝置的速度。在藥片壓制裝置(6)的出口處排出完成藥片。
文檔編號(hào)A61J3/10GK102438578SQ200980159095
公開日2012年5月2日 申請(qǐng)日期2009年5月7日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月7日
發(fā)明者尤爾根·布克斯, 特雷弗·戈登·裴吉, 米歇爾·西蒙·沃爾德倫 申請(qǐng)人:基伊埃制藥系統(tǒng)有限公司