專利名稱：作為β淀粉樣肽產(chǎn)生抑制劑的新穎α-(N-磺酰氨基)乙酰胺化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有藥物和生物影響性質(zhì)的QR)-2-[[(4-氯苯基)磺?；鵠 [[2-氟-4-(l，2，4-噁二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]-5，5，5-三氟戊酰胺、其藥物組合物、制備方法和使用方法。所述新穎的化合物對Αβ肽的產(chǎn)生具有獨特的抑制作用，因此可用于預(yù)防Αβ肽和/或淀粉樣蛋白沉積物在腦中的聚集且可用于治療頭部創(chuàng)傷、創(chuàng)傷性腦損傷、拳擊員癡呆和/或與淀粉樣肽相關(guān)的其它疾病。
背景技術(shù)：
阿爾茨海默病(AD)是一種進行性神經(jīng)變性疾病，其以記憶喪失為開始且發(fā)展至包括嚴(yán)重的認(rèn)知缺損、行為改變和運動功能降低(Grundman，Μ. et al.，Arch. Neurol. ,61 59-66 (2004) ；Walsh, D. Μ. et al.，Neuron，44 :181-193 (2004))。AD 是最常見的癡呆形式且是在心血管疾病和癌癥后的第三大死因。AD的費用是巨大的且對患者和家庭造成困擾和使患者和護理人員無法工作。目前沒有可有效預(yù)防AD或逆轉(zhuǎn)臨床癥狀和基礎(chǔ)性病理生理學(xué)的治療。對癡呆患者的明確AD診斷需要在尸檢時對神經(jīng)炎斑塊和神經(jīng)原纖維纏結(jié)物的數(shù)量禾口位置進行組織病理學(xué)評價(Consensus recommendations for the postmortem diagnosis of Alzheimer's disease. Neurobiol. Aging, 18 :S1_S2 (1997))。在患有 21 三體癥(唐氏綜合征)的患者中觀察到類似的改變。斑塊主要由淀粉樣(Αβ)肽組成， 所述β -淀粉樣(Α β )肽如下形成由β -位點APP裂解酶(BACE)(以產(chǎn)生N-末端)和 Y-分泌酶(以產(chǎn)生C-末端)對淀粉樣前體蛋白(APP)進行逐步蛋白水解性裂解(Selkoe， D.J. ,Physiol Rev.，81 :741-766(2001))。Y -分泌酶是一種跨膜蛋白復(fù)合物，其包含 Nicastrin、Aph-I、PEN-2 及衰老蛋白-I(PS-I)或衰老蛋白 _2 (PS-2)中的一種(Wolfe, Μ. S. et al.，Science,305 :1119-1123 (2004)) PS-1 和 PS-2 被認(rèn)為包含 γ-分泌酶的催化位點。A β 40是所合成的A β中最大量的形式(80-90% )，而A β 42與AD發(fā)病機理最密切相關(guān)。具體地，導(dǎo)致罕見家族性AD形式的APP、PS-1和PS-2基因突變暗示，A β 42聚集物為主要的毒性物質(zhì)(Selkoe, D.J.，Physiol. Rev. ,81 :741-766 (2001)) 目前有證據(jù)顯示， 寡聚的初原纖維性的胞內(nèi)Aβ 42在疾病過程中發(fā)揮重要的作用(Cleary，J. P. et al.，Nat. Neurosci.，8 :79-84(2005))。針對A β 42形成酶(例如γ-分泌酶)的抑制劑是治療AD 的潛在疾病緩解治療劑。除APP外，Y-分泌酶還裂解多種I型跨膜蛋白(Pollack，S. J.et al. , Curr. Opin. Investig. Drugs, 6 :35-47 (2005)) 0盡管大部分這些裂解事件的生理學(xué)意義是未知的，但遺傳學(xué)證據(jù)顯示，Y-分泌酶對Notch的裂解是Notch信號傳導(dǎo)所需要的 (Artavanis-Tsakonas, S.et al. , Science,284(5415) :770-776(1999) ；Kadesch, Τ., Exp. Cell Res. ,260(1) :1-8(2000)).就用Y -分泌酶抑制劑給藥的嚙齒動物而言，已在胃腸(GI)道、胸腺和脾臟中鑒別出與藥物相關(guān)的毒性(Searfoss, G. H. et al.，J. Biol. Chem.， 278 :46107-46116(2003) ；Wong, G. Τ. et al. , J. Biol. Chem. , 279 12876-12882 (2004)； MiIano, J. et al.，Toxicol. Sci. ,82 :341-358 (2004)) 這些毒性可能與對 Notch 信號傳導(dǎo)的抑制相關(guān)(Jensen, J. et al.，Nat Genet. ,24 :36-44(2000)) 對機理性毒性的鑒別提出以下問題可接受的治療指數(shù)是否可通過Y -分泌酶抑制劑來實現(xiàn)。在Notch加工期間對A β形成的選擇性抑制、藥代動力學(xué)、藥物分配和/或組織特異性藥效動力學(xué)可影響治療范圍。有證據(jù)顯示，腦Αβ水平通過抑制Y-分泌酶而引起的降低可預(yù)防AD的發(fā)作和發(fā)展(Selkoe, D.，Physiol. Rev. ,81 :741-766(2001) ；Wolfe, Μ.，J. Med. Chem. ,44 2039-2060(2001))。有新的數(shù)據(jù)顯示Αβ在其它疾病中的作用，所述其它疾病包括輕度認(rèn)知缺損(MCI)、唐氏綜合征、腦淀粉樣血管病(CAA)、盧伊體癡呆(DLB)、肌萎縮性側(cè)索硬化 (ALS-D)、包涵體肌炎(IBM)和與年齡相關(guān)的黃斑變性。有利地，抑制Y-分泌酶且減少A β 產(chǎn)生的化合物可用于治療這些或其它Aβ依賴性疾病。Αβ 的過量產(chǎn)生和 / 或清除減少引起 CAA(Thal，D. et al. , J. Neuropath. Exp. Neuro. ,61 :282-293 ^00 )。在這些患者中，血管淀粉樣沉積物引起血管壁變性和動脈瘤， 其可能與老年患者出血性中風(fēng)中的10-15%相關(guān)。如在AD中那樣，Αβ編碼基因的突變導(dǎo)致CAA的早期發(fā)作形式(稱為伴有Dutch型淀粉樣變性的腦出血)且表達(dá)該突變蛋白的小鼠發(fā)展出與患者類似的CAA。特異性靶向于Y-分泌酶的化合物可緩解或預(yù)防CAA。DLB表現(xiàn)為幻視、妄想和帕金森綜合征。引人注意的是，導(dǎo)致A β沉積物的家族性 AD 突變也可導(dǎo)致盧伊體和 DLB 癥狀(Yokota, 0. et al.，Acta Neuropatho 1. (Berl.)，104 637-648 (2002)) ο另外，散發(fā)性DLB患者具有與AD類似的A β沉積物(Deramecourt，V. et al. , J. Neuropathol. Exp. Neurol. ,65 :278-288 (2006)) 基于該數(shù)據(jù)，A β 在 DLB 中可能驅(qū)動盧伊體病理學(xué)，因此Y -分泌酶抑制劑可緩解或預(yù)防DLB。約25 %的ALS患者具有顯著的癡呆或失語(Hamilton，R. L. et al.，Acta Neuropathol. (Berl.), 107 :515-522 (2004))。這些患者中的大部分(約 60 % )(稱為 ALS-D)具有主要由TDP-43蛋白組成的泛素陽性包涵體(Neumann, Μ. et al.，Science, 314 :130-133(2006))。約30%的ALS-D患者具有與引起他們癡呆的A β相符的淀粉樣斑塊(Hamilton, R. L. et al.，Acta Neuropathol. (Berl.)，107 :515-522 (2004)) 這些患者可用淀粉樣蛋白成像劑鑒別且可用Y-分泌酶抑制劑治療。IBM是一種罕見的年齡相關(guān)骨骼肌變性疾病。Αβ沉積物在IBM肌肉中出現(xiàn)及所述疾病的幾個方面通過在轉(zhuǎn)基因小鼠中使肌肉進行APP過表達(dá)而得以再現(xiàn)，這些現(xiàn)象支持 7 Αβ 在 IBM 中的作用(參見 Murphy，M. P. et al. ,Neurology,66 :S65-S68 (2006)) 特異性靶向于Y-分泌酶的化合物可緩解或預(yù)防IBM。在與年齡相關(guān)的黃斑變性中，Αβ被鑒別為玻璃疣(視網(wǎng)膜色素上皮(RPE) 下的胞外沉積物)中的幾種組分之一(Anderson，D. H. et al.，Exp. Eye Res.，78 M3-256(2004))。最新的研究已在小鼠中顯示了 A β和黃斑變性之間的潛在關(guān)聯(lián) (Yoshida, Τ. et al.，J. Clin. Invest.，115 :2793-2800(2005)) 已在 AD 患者中發(fā)現(xiàn)了 A β沉積的增加和核上性白內(nèi)障的增加(Goldstein, L. Ε. et al.，Lancet, 361 1258-1^5(2003))。特異性靶向于Y -分泌酶的化合物可緩解或預(yù)防與年齡相關(guān)的黃斑變
基于Notch信號傳導(dǎo)在腫瘤發(fā)生中的作用，抑制Y-分泌酶的化合物也可用作治療癌癥的治療劑(Shih, I. -M. et al.，Cancer Res. ,67 :1879-1882 (2007))。抑制Y-分泌酶的化合物也可用于治療與不能形成髓鞘相關(guān)的疾病例如多發(fā)性硬化(Watkins，Τ. A. et al.，Neuron, 60 :555-569 (2008))。Georgetown University Medical Center的研究人員所做的最新研究顯示， Y -分泌酶抑制劑可預(yù)防由于創(chuàng)傷性腦損傷而導(dǎo)致的長期損傷(Loane，D. J.，et al.，Nat. Med.，1-3(2009))。Smith等人在公開于2000年8月31日的國際申請WO 00/50391中披露了一系列
磺酰胺化合物，其可用于調(diào)節(jié)淀粉樣β蛋白的產(chǎn)生而作為治療多種疾病(特別是阿爾茨海默病和與淀粉樣蛋白的沉積相關(guān)的其它疾病)的手段。公開于1999年12月14日的日本專利11343279披露了一系列磺酰胺衍生物，其為可用于治療自身免疫性疾病的TNF-α抑制劑。Parker等人在公開于2003年7月3日的國際申請WO 03/053912中披露了一系列作為淀粉樣蛋白抑制劑的α-(Ν_磺酰氨基)乙酰胺衍生物，其可用于治療阿爾茨海默病和與淀粉樣肽相關(guān)的其它疾病。本發(fā)明新穎的化合物由于沒有落入到WO 03/053912所述結(jié)構(gòu)式的定義范圍內(nèi)而沒有被Parker等人所披露或描述。令人驚訝的是，已發(fā)現(xiàn)QR) _2_[ [ (4-氯苯基)磺?；鵠 [[2-氟-4- (1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]-5，5，5-三氟戊酰胺具有使其可用于治療阿爾茨海默病和與β-淀粉樣肽相關(guān)的其它疾病的獨特性質(zhì)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及具有式I的QR) -2-[ [ (4-氯苯基)磺?；鵠[[2-氟-4- (1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]_5，5，5-三氟戊酰胺、其藥物制劑及其在患有或易患阿爾茨海默病(AD)或與淀粉樣肽相關(guān)的其它疾病的患者中抑制A β產(chǎn)生的用途在另一個實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含治療有效量的 (2R) -2-[ [ (4-氯苯基)磺?；鵠[[2-氟-4- (1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]-5， 5，5-三氟戊酰胺及藥用輔料、載體或稀釋劑。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供治療、緩解或延遲與淀粉樣肽相關(guān)的疾病 (特別是阿爾茨海默病、腦淀粉樣血管病、輕度認(rèn)知缺損和唐氏綜合癥)的發(fā)作的方法，所述方法包括與常規(guī)輔料、載體或稀釋劑一起給藥治療有效量的OR)-2-[[(4-氯苯基)磺酰基][[2-氟-4-(l，2，4-噁二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]_5，5，5-三氟戊酰胺或其溶劑化物或水合物。在另一個方面，本發(fā)明提供制備OR) -2-[ [ (4-氯苯基)磺酰基][[2-氟-4- (1，2， 4-噁二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]-5，5，5-三氟戊酰胺的方法，所述方法包括以下步驟在堿(優(yōu)選為無機堿例如碳酸銫)存在下使(R)-2-(4-氯苯基磺酰氨基)-5，5，5-三氟戊酰胺與3-0-(溴甲基)-3-氟苯基)-1，2，4_噁二唑在惰性有機溶劑中反應(yīng)。在另一個方面，本發(fā)明提供制備OR) -2-[ [ (4-氯苯基)磺酰基][[2-氟-4- (1，2， 4-噁二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]-5，5，5-三氟戊酰胺的方法，所述方法包括以下步驟(a)使(R) -2- (4_氯_N_ (4_氰基_2_氟芐基)苯基磺酰氨基)_5，5，5_三氟戊酰胺與羥胺反應(yīng)；和(b)所得(R)-2-(4-氯-N-(2-氟-4-(N’-羥基甲脒基)芐基)苯基磺酰氨基)_5， 5,5-三氟戊酰胺在酸催化劑存在下用原甲酸三乙酯在惰性有機溶劑中處理。因為本發(fā)明化合物具有不對稱碳原子，所以本發(fā)明包括本申請所述式I化合物的外消旋體及單獨的對映異構(gòu)體形式。單一符號例如(R)或( 的使用是指主要包括一種立體異構(gòu)體?？砂凑找阎姆椒ɡ绶旨壗Y(jié)晶、吸附色譜或其它合適的分離方法將異構(gòu)體的混合物分離為單獨的異構(gòu)體。所得外消旋體可在引入合適的成鹽基團后以常規(guī)方式例如如下分離為對映異構(gòu)體與具有光學(xué)活性的成鹽劑形成非對映異構(gòu)鹽的混合物，將所述混合物分離為非對映異構(gòu)鹽且將所分離的鹽轉(zhuǎn)化為游離的化合物。對映異構(gòu)體形式還可通過手性高壓液相色譜柱來分離。在本發(fā)明方法中，術(shù)語“治療有效量”是指所述方法中各種活性組分的總量，所述總量足以顯示出有意義的患者益處即與淀粉樣肽相關(guān)的疾病的康復(fù)。當(dāng)應(yīng)用于單獨給藥的單一活性成分時，該術(shù)語是指該單獨成分的量。當(dāng)應(yīng)用于組合時，該術(shù)語是指活性成分產(chǎn)生療效的組合量，無論是組合給藥、先后給藥還是同時給藥。本申請和權(quán)利要求書使用的術(shù)語“治療”是指預(yù)防、延遲、抑制或緩解與β -淀粉樣肽相關(guān)的疾病。在本發(fā)明另一個實施方案中，式I化合物可與其它藥物聯(lián)用，所述其它藥物用于治療、預(yù)防、抑制或緩解式I化合物所針對的疾病或病癥。所述其它藥物可按其常用途徑和常規(guī)用量而與本發(fā)明化合物同時或先后給藥。當(dāng)式I化合物與一種或多種其它藥物同時使用時，除式I化合物外還含有所述其它藥物的藥物組合物是優(yōu)選的。因此，本發(fā)明藥物組合物包括那些除式I化合物外還含有一種或多種其它活性成分的藥物組合物?？膳c (2R) -2-[ [ (4-氯苯基)磺?；鵠[[2-氟-4- (1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]-5， 5，5_三氟戊酰胺組合(分開給藥或在同一藥物組合物中)以治療阿爾茨海默病的其它活性成分的實例包括但不限于作為膽堿酯酶抑制劑的藥物類別，例如多奈哌齊(Aricept )、 利凡斯的明(Exelon )和加蘭他敏(Reminyl 且現(xiàn)為Razadyne )；作為NMDA拮抗劑的其它藥物，例如美金胺(Namenda )；作為PDE4抑制劑的其它藥物，例如西洛司特(Ariflo )； NSAIDs類，例如R-氟比洛芬(Flurizan )；降低膽固醇的他汀類藥物，例如普伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀；抗淀粉樣蛋白和抗Αβ的免疫治療；抑制Αβ聚集的化合物，例如鯊肌醇和氯碘羥喹；抑制或調(diào)節(jié)A β產(chǎn)生或加工的其它化合物，例如Y-分泌酶抑制劑、分泌酶抑制劑、Y-分泌酶調(diào)節(jié)劑、Aβ調(diào)節(jié)劑和631(-3抑制劑；調(diào)節(jié)4 0周轉(zhuǎn)的化合物，例如PAI-I抑制劑；調(diào)節(jié)τ蛋白磷酸化的化合物，例如GSK-3和⑶Κ_5抑制劑；PPAR γ激動劑，例如羅格列酮；調(diào)節(jié)τ蛋白或磷酸τ蛋白周轉(zhuǎn)或寡聚化的化合物，例如HSP90抑制劑、 HDAC抑制劑和抗τ蛋白的免疫治療；使微管穩(wěn)定或與微管結(jié)合的化合物，例如紫杉烷衍生物和埃坡霉素衍生物；和調(diào)節(jié)線粒體功能的化合物，例如Dimebon。在治療癌癥中，本發(fā)明化合物可與已知的抗癌藥物或治療聯(lián)用。所述藥物和治療包括細(xì)胞毒性劑/細(xì)胞抑制劑、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、雌激素受體調(diào)節(jié)劑、類視黃醇受體調(diào)節(jié)劑、異戊二烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、血管發(fā)生抑制劑、干擾細(xì)胞周期節(jié)點的藥物和放療。 另外，本發(fā)明化合物可用于治療免疫疾病例如狼瘡。上述治療劑當(dāng)與本發(fā)明化合物聯(lián)用時可例如以Physicians’ Desk Reference(PDR)中指示的那些量(在可適用的情況下)或由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定的那些量來使用。然而，應(yīng)該理解的是，實際給藥的化合物量將由醫(yī)生根據(jù)相關(guān)情況來確定，所述相關(guān)情況包括待治療的疾病、選擇待給藥的化合物、所選擇的給藥途徑、個體患者的年齡、體重和應(yīng)答及患者癥狀的嚴(yán)重性。一般反應(yīng)方案本發(fā)明化合物可按有機合成領(lǐng)域技術(shù)人員公知的多種不同方法來制備。式I化合物可通過以下反應(yīng)方案1-5中描述的方法來制備。所述操作的合理變化形式及對于本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該是顯而易見的合成方法在本發(fā)明范圍內(nèi)。反應(yīng)方案1在反應(yīng)方案1中示出的一種制備方法中，以對映異構(gòu)體基本純的形式使用的原料式II ( α -氨基)乙酰胺可通過公知的文獻(xiàn)方法來制備，例如使用反應(yīng)方案3中描述的不對稱Mrecker合成法將三氟丁醛轉(zhuǎn)化為式II (α-氨基)乙酰胺，或由(R)_5，5，5_三氟正纈氨酸(參見Ojima，I.，J. Org. Chem.，54 :4511-4522(1989))開始且先后使用反應(yīng)方案4中描述的方法和制備酰胺的一般方法(Larock，R. C.，Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, pp. 972—976 (1989)) 。乙酰胺用合適的堿處理并在約室溫用對氯苯磺酰氯在合適的非質(zhì)子溶劑例如CH2Cl2中進行磺?；?，得到式III (α-磺酰氨基)乙酰胺。合適的堿包括三乙胺、二異丙胺、吡啶等。式III化合物在堿存在下如下轉(zhuǎn)化為式I磺酰胺在進行加熱或不進行加熱的情況下使式III ( α -磺酰氨基)乙酰胺與式IV噁二唑氟芐基烷化劑在合適的非質(zhì)子溶劑中反應(yīng)。式IV氟芐基噁二唑可通過本領(lǐng)域公知的方法和反應(yīng)方案6中描述的方法來容易地制備，其中X為離去基。適于該烷基化的堿包括無機堿，例如碳酸鉀和碳酸銫。優(yōu)選的溶劑包括DMF和乙腈。反應(yīng)的溫度范圍通常為20°C至100°C。
權(quán)利要求
1.一種治療頭部創(chuàng)傷、創(chuàng)傷性腦損傷和/或拳擊員癡呆的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳動物給藥治療有效量的OR)-2-[[(4-氯苯基)磺?；鵠[[2-氟-4-(l，2，4-噁二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]-5，5，5-三氟戊酰胺。
2.權(quán)利要求1的方法，所述方法用于治療頭部創(chuàng)傷。
3.權(quán)利要求1的方法，所述方法用于治療創(chuàng)傷性腦損傷。
4.權(quán)利要求1的方法，所述方法用于治療拳擊員癡呆。
全文摘要
本發(fā)明提供了治療頭部創(chuàng)傷、創(chuàng)傷性腦損傷和/或拳擊員癡呆的方法，所述方法包括給藥治療有效量的(2R)-2-[[(4-氯苯基)磺?；鵠[[2-氟-4-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]-5，5，5-三氟戊酰胺。
文檔編號A61K31/4245GK102438622SQ200980159395
公開日2012年5月2日 申請日期2009年3月19日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月19日
發(fā)明者凱文.W.吉爾曼, 小約翰.E.斯塔雷特, 理查德.E.奧爾森 申請人:百時美施貴寶公司