專利名稱：一種以胞磷膽堿鈉和肌苷為活性成分的注射用制劑及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種以胞磷膽堿鈉和肌苷為活性成分的注射用制劑，包括粉針劑，大 容量注射劑(50ml以上)、小容量注射劑(20ml以下)。屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
胞磷膽堿鈉是核苷衍生物胞磷膽堿的鈉鹽，化學(xué)名稱為胞嘧啶核苷二磷酸膽堿 鈉，它是卵磷脂合成中必須的輔酶，可增強(qiáng)腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)尤其是與意識(shí)密切相關(guān)的腦干網(wǎng) 狀結(jié)構(gòu)功能，促使受損細(xì)胞功能恢復(fù)，另外還可以增強(qiáng)腦血流量，激活并改善代謝，臨床上 主要用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷引起的功能和意識(shí)障礙。肌苷能直接透過細(xì)胞進(jìn)入體細(xì)胞，活化丙酮酸氧化酶類，從而使外于低能缺氧狀 態(tài)下的細(xì)胞繼續(xù)順利進(jìn)行代謝，并參與人體能量代謝與蛋白質(zhì)的合成，目前臨床用于白細(xì) 胞或血小板減少癥、各種急慢性肝臟疾患、肺原性心臟病等心臟疾患、中心性視網(wǎng)膜炎、視 神經(jīng)萎縮等疾患。

發(fā)明內(nèi)容
將肌苷與胞磷膽堿鈉制成的制劑申請(qǐng)的專利有95104482. 6,95105972. 6，并且 95105972. 6制劑中還加入了普魯卡因，但是這兩個(gè)專利中的制劑都用于治療視神經(jīng)的疾 病，給藥方式為眼球后注射給藥，與本發(fā)明的臨床應(yīng)用范圍有很大的不同，給藥方式及藥物 的規(guī)格更有很大不同。本發(fā)明的目的是提供了一種注射用制劑，它是以胞磷膽堿鈉和肌苷為活性成分。 其特征在于，它是以胞磷膽堿鈉和肌苷為活性成分的注射用制劑，并且在較大的規(guī)格下制 劑穩(wěn)定性依然良好，且此注射制劑可用于腦血管功能障礙、顱腦損傷，癡呆癥、帕金森綜合 征、心臟疾患等疾病的治療。所述的注射用制劑，其劑型包括粉針劑、大容量注射劑(50ml以上)、小容量注射 劑(20ml以下)。所述的以胞磷膽堿鈉和肌苷為活性成分的注射用制劑，其中粉針劑中胞磷膽堿鈉 規(guī)格為100-800mg，肌苷規(guī)格為50-1000mg ；大容量注射劑(50ml以上)胞磷膽堿鈉規(guī)格為 0. _2%，肌苷規(guī)格為0.01%-2%;小容量注射劑(20ml以下)規(guī)格為0.5%-40%，肌苷 規(guī)格為0.25%-50%。所述的粉針劑、大容量注射劑(50ml以上)、小容量注射劑(20ml以 下)，其特征是所述的藥學(xué)上還可加入適量的接受的藥用輔料包括藥用載體、等滲調(diào)節(jié)劑、 PH調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、鰲合劑中的一種或幾種。上述的一種以胞磷膽堿鈉和肌苷為活性成分的粉針劑，其特征在于，所述藥用載 體可以是甘露醇、葡萄糖、山梨醇、氯化鈉、右旋糖酐、蔗糖、乳糖、水解明膠、海藻糖、煙酰 胺、枸櫞酸、枸櫞酸鹽、泛酸及其鹽、天冬酰胺、氨基酸及氨基酸鹽、膽酸鹽、環(huán)糊精及其衍生 物中的一種或幾種。
上述的一種以胞磷膽堿鈉和肌苷為活性成分的注射用制劑，其特征在于，所述pH 調(diào)節(jié)劑為水溶性調(diào)節(jié)劑，可以是鹽酸、磷酸、氫溴酸、甲酸、醋酸、醋酸鉀、醋酸鈉、硼酸、硼 砂、枸櫞酸、枸櫞酸二鈉、枸櫞酸三鈉、枸櫞酸鈉、一水檸檬酸、枸椽酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、 碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸鹽、磷酸二氫鹽、磷酸氫鹽、酒石酸、酒石酸氫鹽、氨基 酸及其鹽中的一種或幾種。上述的一種以胞磷膽堿鈉和肌苷為活性成分的注射用制劑，其特征在于，所述等 滲調(diào)節(jié)劑可以是氯化鈉，葡萄糖、甘油、丙二醇、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、右旋糖酐、煙酰胺、 枸櫞酸、枸櫞酸鹽、泛酸及其鹽、天冬酰胺、氨基酸及氨基酸鹽中的一種或幾種。
上述的一種以胞磷膽堿鈉和肌苷為活性成分的注射用制劑，其特征在于，所述抗 氧劑可以是亞硫酸、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、焦亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽、硫甘油、沒食子酸及 鹽半胱氨酸、抗壞血酸及其鹽中的一種或幾種。上述的一種以胞磷膽堿鈉和肌苷為活性成分的粉針劑，其特征在于，粉針劑中凍 干粉的制備工藝為取部分注射用水，加入胞磷膽堿鈉和肌苷攪拌溶解，加入藥用載體，如有 必要，可加入適量的抗氧劑及螯合劑，用PH調(diào)節(jié)劑調(diào)PH值，加入適量針用活性炭，將藥液加 熱至50°C -70°C，攪拌，過濾脫炭后，加注射用水至總量，再采用0. 22 μ m微孔濾膜精濾，灌 裝于西林瓶中，將西林瓶置于冷凍干燥機(jī)內(nèi)，冷凍干燥。上述的一種以胞磷膽堿鈉和肌苷為活性成分的大容量注射劑(50ml以上)、小容 量注射劑(20ml以下)，其特征在于，其制備工藝為取部分注射用水，加入胞磷膽堿鈉和肌 苷攪拌溶解，如有必要，可加入適量的抗氧劑及螯合劑，用PH調(diào)節(jié)劑調(diào)pH值，加入適量針用 活性炭，將藥液加熱至50°C -70°C，攪拌，過濾脫炭后，加注射用水至總量，再采用0. 22 μ m 微孔濾膜精濾，灌裝于安瓿瓶中，滅菌即可。
具體實(shí)施例方式通過以下實(shí)例來對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步具體說明，包括但并不僅僅限于以下實(shí)例。實(shí)施例1胞磷膽堿鈉和肌苷凍干粉針處方_組分用量_胞磷膽堿鈉250g肌苷200g甘露醇200g0.5%鹽酸溶液適量0.5%氫氧化鈉溶液適量注射用水加至1500ml共制成1000瓶_制備方法取注射用水1000ml，加入處方量的胞磷膽堿鈉和肌苷攪拌溶解，加入處方量的甘露醇，用鹽酸溶液和氫氧化鈉溶液調(diào)PH值5. 5-7. 5，按配制量加適量針用活性炭，將藥液加熱至約50°C -60°C，攪拌20min，過濾脫炭后，加注射用水至總量，中間體檢測(cè)。中間體檢測(cè) 合格后，再采用0. 22 μ m微孔濾膜精濾，灌裝于西林瓶中，將西林瓶置于冷凍干燥機(jī)內(nèi)，冷 凍干燥。 冷凍干燥條件為-40°C預(yù)凍4小時(shí)，第一階段升溫至-10°C，時(shí)間3小時(shí)，真空干 燥22小時(shí)，第二階段升溫在1小時(shí)內(nèi)從-10°C 30°C，并保溫4個(gè)小時(shí)。
冷凍干燥后，壓橡膠塞，軋鋁塑蓋。冷凍干燥曲線見附圖1實(shí)施例2 胞磷膽堿鈉和肌苷無菌粉針處方_組分用量_胞磷膽堿鈉(無菌粉)300g肌苷(無菌粉)300g共制成1000瓶_制備方法按處方量稱取兩種無菌粉，在百級(jí)潔凈區(qū)用已除菌的V型混合器混合20分鐘，混 合均勻，在相對(duì)濕度40%以下的百級(jí)潔凈區(qū)分裝，每瓶胞磷膽堿及肌苷分別為300mg?？刂?成品水分在2. 5%以下。即可。實(shí)施例3 胞磷膽堿鈉和肌苷水針處方_組分用量_胞磷膽堿鈉250g肌苷300g亞硫酸氫鈉Ig乙二胺四乙酸鈉鈣Ig鹽酸溶液適量氫氧化鈉溶液適量注射用水加至5000ml共制成1000瓶/500瓶_制備方法取注射用水3000ml，加入乙二胺四乙酸鈉鈣攪拌溶解，加入處方量的胞磷膽堿鈉 和肌苷，攪拌溶解，加入處方量的亞硫酸氫鈉，使溶解，用鹽酸溶液與氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH 值為5. 5-7. 5，加適量針用活性炭，將藥液加熱至約50°C -60°C，攪拌20min，過濾脫炭后，力口注射用水至總量，中間體檢測(cè)。中間體檢測(cè)合格后，再采用0.22 μ m微孔濾膜精濾，灌裝于 安瓿瓶中，每瓶5ml或IOml，封口，濕熱滅菌，即可。實(shí)施例4 胞磷膽堿鈉和肌苷水針處方_組分用量_胞磷膽堿鈉500g肌苷500g5%檸檬酸適量5%檸檬酸三鈉適量注射用水加至5000ml共制成1000瓶/500瓶_制備方法取注射用水3000ml，加入處方量的胞磷膽堿鈉和肌苷，攪拌溶解，用枸櫞酸溶液與 枸櫞酸鈉溶液調(diào)節(jié)PH值為5. 5-7. 5，加適量針用活性炭，將藥液加熱至約50°C -60°C，攪拌 20min,過濾脫炭后，加注射用水至總量，中間體檢測(cè)。中間體檢測(cè)合格后，再采用0. 22 μ m 微孔濾膜精濾，灌裝于安瓿瓶中，每瓶5ml或10ml，封口，濕熱滅菌，即可。實(shí)施例5 胞磷膽堿鈉和肌苷小輸液處方每瓶處方_組分用量_胞磷膽堿鈉0. 5g肌苷0. 5g乙二胺四乙酸鈣鈉O.Olg氯化鈉0. 75g0.5%鹽酸溶液適量0.5%氫氧化鈉溶液適量注射用水加至IOOml_制備方法取注射用水80ml，加入乙二胺四乙酸鈉鈣攪拌溶解，加入處方量的胞磷膽堿鈉 和肌苷，攪拌溶解，加入處方量氯化鈉，使溶解，用鹽酸溶液和氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值為 5. 5-7. 5，加適量針用活性炭，將藥液加熱至約50°C -60°C，攪拌20min，過濾脫炭后，加注射 用水至總量，中間體檢測(cè)。中間體檢測(cè)合格后，再采用0. 22 μ m微孔濾膜精濾，灌裝于輸液 瓶中，每瓶IOOml，封口，濕熱滅菌，即可。實(shí)施例6 胞磷膽堿鈉和肌苷小輸液
處方每瓶處方_
組分用量_胞磷膽堿鈉0. 25g肌苷0. 30g亞硫酸氫鈉0. 005g氯化鈉0. 35g0. 5M枸櫞酸溶液適量0. 5M枸櫞酸鈉溶液適量注射用水加至50ml_制備方法取注射用水40ml，加入處方量的胞磷膽堿鈉和肌苷，攪拌溶解，加入處方量的亞硫 酸氫鈉和氯化鈉，使溶解，用枸櫞酸溶液和枸櫞酸鈉溶液調(diào)節(jié)PH值為5. 5-7. 5，加針用活性 炭，將藥液加熱至約60°C，攪拌20min，過濾脫炭后，加注射用水至總量，中間體檢測(cè)。中間 體檢測(cè)合格后，再采用0. 22 μ m微孔濾膜精濾，灌裝于輸液瓶中，每瓶50ml，封口，濕熱滅 菌，即可。實(shí)施例7胞磷膽堿鈉和肌苷凍干粉針處方_組分用量_胞磷膽堿鈉250g肌苷IOOg0.5%鹽酸溶液適量0.5%氫氧化鈉溶液適量注射用水加至1500ml共制成1000瓶_制備方法取注射用水1000ml，加入處方量的胞磷膽堿鈉和肌苷攪拌溶解，用鹽酸溶液和氫 氧化鈉溶液調(diào)PH值5. 5-7. 5，按配制量加適量針用活性炭，將藥液加熱至約50°C -60°C, 攪拌20min，過濾脫炭后，加注射用水至總量，中間體檢測(cè)。中間體檢測(cè)合格后，再采用 0. 22 μ m微孔濾膜精濾，灌裝于西林瓶中，將西林瓶置于冷凍干燥機(jī)內(nèi)，冷凍干燥。冷凍干燥條件為-40°C預(yù)凍4小時(shí)，第一階段升溫至-10°C，時(shí)間3小時(shí)，真空干 燥22小時(shí)，第二階段升溫在1小時(shí)內(nèi)從-10°C 30°C，并保溫4個(gè)小時(shí)。冷凍干燥后，壓橡膠塞，軋鋁塑蓋。實(shí)施例8 藥效驗(yàn)證試驗(yàn)
Wistar大白鼠，體重250_300g，雌雄各半。進(jìn)行適應(yīng)性飼養(yǎng)后，隨機(jī)分成4組1、空白組注射同樣劑量注射用水2、模型組ip ALCl3 50mg/kg3、凍干粉組ip ALCl3 50mg/kg,同時(shí)注射凍干粉針(實(shí)施 例1)4、水針組ip ALCl3 50mg/kg,同時(shí)注射水針(實(shí)施例3)各組均連續(xù)給藥30天，測(cè)定大鼠活動(dòng)能力，將大鼠放入畫有方格的圓形開闊中 心，觀察大鼠2分鐘內(nèi)的行走格子數(shù)，比較各組差異，結(jié)果如下
組別用藥前行走數(shù)30天后行走數(shù)
第一組98101
第二組9645
第三組9768
第四組9972可見，在注射ALC13后，對(duì)腦神經(jīng)有一定的損傷作用，而同時(shí)注射本品，可明顯提 高大鼠的腦神經(jīng)修復(fù)能力。


附圖1 復(fù)方胞磷膽堿鈉肌苷凍干曲線圖。
權(quán)利要求
一種以胞磷膽堿鈉和肌苷為活性成分的注射用制劑，其特征是含有活性成分胞磷膽堿鈉和肌苷以及藥學(xué)上可接受的藥用輔料。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述注射用制劑，其劑型包括粉針劑、大容量注射劑(50ml以上)、 小容量注射劑(20ml以下)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的粉針劑，其胞磷膽堿鈉規(guī)格為100-800mg，肌苷規(guī)格為 50-1000mg;大容量注射劑(50ml以上)胞磷膽堿鈉規(guī)格為0. 1 %-2 %，肌苷規(guī)格為 0.01% -2% ；小容量注射劑(20ml以下)規(guī)格為0. 5%-40%，肌苷規(guī)格為0. 25%-50%。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的粉針劑、大容量注射劑(50ml以上)、小容量注射劑(20ml以 下)，其特征是所述的藥學(xué)上可接受的藥用輔料包括藥用載體、等滲調(diào)節(jié)劑、PH調(diào)節(jié)劑、抗 氧劑、鰲合劑中的一種或幾種。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制劑，其特征在于，所述藥用載體可以是甘露醇、葡萄糖、氯 化鈉、右旋糖酐、蔗糖、乳糖、水解明膠、海藻糖、煙酰胺、天冬酰胺、氨基酸及氨基酸鹽、環(huán)糊 精及其衍生物中的一種或幾種。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制劑，其特征在于，所述等滲調(diào)節(jié)劑可以是氯化鈉，葡萄糖、 甘油、丙二醇、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、右旋糖酐、煙酰胺、枸櫞酸、枸櫞酸鹽、泛酸及其鹽、 天冬酰胺、氨基酸及氨基酸鹽中的一種或幾種。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制劑，其特征在于，所述抗氧劑可以是亞硫酸、亞硫酸鹽、亞 硫酸氫鹽、焦亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽、硫甘油、沒食子酸及鹽半胱氨酸、抗壞血酸及其鹽中的 一種或幾種。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的粉針劑制劑，其特征在于，所述粉針劑中凍干粉的制備工藝 為取部分注射用水，加入胞磷膽堿鈉和肌苷攪拌溶解，如有必要，可加入適量的藥用載體、 抗氧劑及螯合劑，用PH調(diào)節(jié)劑調(diào)pH值，加入適量針用活性炭，將藥液加熱至50°C -70°C，攪 拌，過濾脫炭后，加注射用水至總量，再采用0. 22 y m微孔濾膜精濾，灌裝于西林瓶中，將西 林瓶置于冷凍干燥機(jī)內(nèi)，冷凍干燥。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制劑，其特征在于，所述大容量注射劑(50ml以上)、小容量 注射劑(20ml以下)制備工藝為取部分注射用水，加入胞磷膽堿鈉和肌苷攪拌溶解，如有必 要，可加入適量的抗氧劑及螯合劑，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)pH值，加入適量針用活性炭，將藥液加熱 至50°C -70°C，攪拌，過濾脫炭后，加注射用水至總量，再采用0. 22 y m微孔濾膜精濾，灌裝 于瓶中，滅菌即可。
10.權(quán)利要求1所述的制劑，可用于腦血管功能障礙、顱腦損傷，癡呆癥、帕金森綜合 征、心臟疾患等疾病的治療。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種以胞磷膽堿鈉和肌苷為活性成分的注射用制劑及其應(yīng)用。它是以胞磷膽堿鈉和肌苷為藥用活性成分，與藥學(xué)上可接受的輔料制成的可供注射用的組合物。劑型包括粉針劑、大容量注射劑(50ml以上)、小容量注射劑(20ml以下)。以胞磷膽堿鈉和肌苷為原料，加入一些特定種類和比例的輔料，按照本發(fā)明所說明的技術(shù)手段制備開發(fā)成供注射用的制劑。此注射制劑可用于腦血管功能障礙、顱腦損傷，癡呆癥、帕金森綜合征、心臟疾患等疾病的治療。
文檔編號(hào)A61K9/08GK101829135SQ201010004838
公開日2010年9月15日 申請(qǐng)日期2010年1月17日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月17日
發(fā)明者王立江 申請(qǐng)人:北京利樂生制藥科技有限公司