專(zhuān)利名稱(chēng)：胞磷膽堿鈉葡萄糖注射液及其制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及西藥藥品及其制備工藝，特別是涉及胞磷膽堿鈉葡萄糖注射液及其制 備工藝。
背景技術(shù)：
胞磷膽堿鈉葡萄糖注射液主藥的化學(xué)名稱(chēng)為膽堿胞嘧啶核苷二磷酸酯的單鈉
Τττ . ο本品為核苷衍生物，胞磷膽堿可增強(qiáng)腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、尤其是與意識(shí)密切相關(guān)的上 行網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)激活系統(tǒng)的機(jī)能；增加錐體系統(tǒng)的機(jī)能，改善運(yùn)動(dòng)麻痹；改善大腦循環(huán)，通過(guò)減 少大腦血流阻力，增加大腦血流而促進(jìn)大腦物質(zhì)代謝，對(duì)促進(jìn)大腦功能恢復(fù)和促進(jìn)蘇醒等
具有一定作用。本品在生產(chǎn)和貯藏過(guò)程中，質(zhì)量考察指標(biāo)有關(guān)物質(zhì)升高，已經(jīng)頒布的2010版中國(guó) 藥典中收載了胞磷膽堿鈉葡萄糖注射液，有關(guān)物質(zhì)規(guī)定得較為嚴(yán)格。而現(xiàn)有胞磷膽堿鈉葡 萄糖注射液存在熱穩(wěn)定性較差以及有關(guān)物質(zhì)超標(biāo)的問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種穩(wěn)定性更好的胞磷膽堿鈉葡萄糖注射液。本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的一種胞磷膽堿鈉葡萄糖注射液，主要由活性成分胞 磷膽堿鈉和等滲劑葡萄糖以及注射用水組成，還具有穩(wěn)定劑以及PH調(diào)節(jié)劑；穩(wěn)定劑選自蘋(píng)果酸及其鹽類(lèi)化合物以及亞硫酸鹽類(lèi)化合物的一種或兩種；pH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉、鹽酸、蘋(píng)果酸以及蘋(píng)果酸鈉的一種或一種以上；所述活性成分胞磷膽堿鈉與等滲劑葡萄糖的重量比為1 20 100，活性成分胞 磷膽堿鈉與穩(wěn)定劑的重量比為1 0.02 2。上述穩(wěn)定劑為蘋(píng)果酸和亞硫酸鈉，或者蘋(píng)果酸鈉和亞硫酸氫鈉，或者蘋(píng)果酸和焦 亞硫酸鈉，或者蘋(píng)果酸鈉和亞硫酸鈉。本發(fā)明的又一目的是提供上述胞磷膽堿鈉葡萄糖注射液的制備工藝。本發(fā)明的又一目的是這樣實(shí)現(xiàn)的一種胞磷膽堿鈉葡萄糖注射液的制備工藝，主 要包括以下步驟a、于濃配罐中加適量注射用水，加熱，投入處方量的葡萄糖以及穩(wěn)定劑，攪拌溶 解，加入處方量的注射用活性炭，煮沸15分鐘，溶液經(jīng)鈦棒過(guò)濾器脫碳，濾液泵入稀配罐 中；b、于稀配罐內(nèi)投入處方量的胞磷膽堿鈉和適量的pH調(diào)節(jié)劑，加注射用水至全量， 攪拌均勻；C、檢測(cè)藥液含量及pH值中控范圍5. 7 6. 3合格后，藥液經(jīng)鈦棒過(guò)濾、0. 22 μ m 微孔濾膜精濾至可見(jiàn)異物檢查合格，灌裝于玻璃輸液瓶中，上丁基膠塞、加蓋、軋蓋后送滅 菌；
d、樣品經(jīng)115°C、30分鐘或121°C、8分鐘(最佳滅菌條件)熱壓滅菌，冷卻至60°C 以下后出柜，燈檢，成品檢驗(yàn)即得。針對(duì)現(xiàn)有胞磷膽堿鈉葡萄糖注射液穩(wěn)定性欠佳的問(wèn)題，我們對(duì)該品種的處方及其 生產(chǎn)方法進(jìn)行了詳細(xì)研究，在保證藥品安全性和有效性的前提下提出了該品種新的處方及 其制備工藝。通過(guò)對(duì)三批生產(chǎn)樣品的穩(wěn)定性研究，結(jié)果顯示樣品放置3個(gè)月后有關(guān)物質(zhì)比 原處方工藝樣品的穩(wěn)定性有很大提高。本發(fā)明的胞磷膽堿鈉葡萄糖注射液，具有如下優(yōu)點(diǎn)(1)胞磷膽堿鈉葡萄糖注射液，通過(guò)加入穩(wěn)定劑，解決了胞磷膽堿鈉葡萄糖注射液 在生產(chǎn)和貯藏過(guò)程中受熱不穩(wěn)定，有關(guān)物質(zhì)超標(biāo)的問(wèn)題，提高了胞磷膽堿鈉葡萄糖注射液 的質(zhì)量穩(wěn)定性和藥品的安全有效性，有利于藥品的長(zhǎng)時(shí)間保存。2010版中國(guó)藥典收載了本 品，但多數(shù)生產(chǎn)廠家采用常規(guī)處方工藝并不能生產(chǎn)出合格產(chǎn)品，通過(guò)我們的研究所得本品 優(yōu)化處方，可以為市場(chǎng)提供優(yōu)質(zhì)可靠的產(chǎn)品，有更好的應(yīng)用前景。(2)本發(fā)明中的胞磷膽堿可增強(qiáng)腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、尤其是與意識(shí)密切相關(guān)的上行網(wǎng) 狀結(jié)構(gòu)激活系統(tǒng)的機(jī)能；增加錐體系統(tǒng)的機(jī)能，改善運(yùn)動(dòng)麻痹；改善大腦循環(huán)，通過(guò)減少大 腦血流阻力，增加大腦血流而促進(jìn)大腦物質(zhì)代謝，對(duì)促進(jìn)大腦功能恢復(fù)和促進(jìn)蘇醒等具有 一定作用。本品值得臨床推廣應(yīng)用。本發(fā)明的胞磷膽堿鈉葡萄糖注射液制備工藝簡(jiǎn)單，易操作，特別適合于大規(guī)模工 業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明的胞磷膽堿鈉葡萄糖注射液，主要由作為活性成分的胞磷膽堿鈉以及等滲 劑、穩(wěn)定劑和PH調(diào)節(jié)劑等藥用載體組成。該穩(wěn)定劑為蘋(píng)果酸及其鹽類(lèi)、亞硫酸鹽類(lèi)化合物 (包括亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉等)的一種或兩種，活性成分胞磷膽堿鈉和上述 穩(wěn)定劑的重量比各為1 0.02 2。上述胞磷膽堿鈉、等滲劑、穩(wěn)定劑在靜脈注射液中的比例為胞磷膽堿鈉0. 25g 0. 5g，穩(wěn)定劑采用蘋(píng)果酸和亞硫酸鈉，其中蘋(píng)果酸0. 005g lg，亞硫酸鈉0. 005g lg。上述pH值調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉、鹽酸、蘋(píng)果酸(蘋(píng)果酸鈉)的一種或數(shù)種。上述等滲劑為葡萄糖上述穩(wěn)定劑優(yōu)選蘋(píng)果酸和亞硫酸鈉、等滲劑選葡萄糖，pH調(diào)節(jié)劑優(yōu)選氫氧化鈉。上述胞磷膽堿鈉、葡萄糖、蘋(píng)果酸和亞硫酸鈉(穩(wěn)定劑優(yōu)選組分)比為每瓶靜脈 注射液中含有胞磷膽堿鈉0. 25g 0. 5g、蘋(píng)果酸0. 005g lg、亞硫酸鈉0. 005g lg、葡萄
糖為5g 25g。
實(shí)施例1
制劑處方
主藥胞磷膽堿鈉2. 5g
等滲劑葡萄糖50g
穩(wěn)定劑蘋(píng)果酸0. 5g
亞硫酸鈉0. 5g
PH調(diào)節(jié)劑10%氫氧化鈉適量
注射用水加至1OOOml制備工藝(1)、于濃配罐中加適量注射用水，加熱，投入處方量的葡萄糖、蘋(píng)果酸、亞硫酸鈉， 攪拌溶解，加入處方量的注射用活性炭，煮沸15分鐘，溶液經(jīng)鈦棒過(guò)濾器脫炭，濾液泵入稀 配罐中。(2)、于稀配罐內(nèi)投入處方量的胞磷膽堿鈉和適量的10%氫氧化鈉溶液，加注射用 水至全量，攪拌均勻。(3)、檢測(cè)藥液含量及pH值(中控范圍5. 7 6. 3)合格后，藥液經(jīng)鈦棒過(guò)濾、 ≤0. 22 μ m微孔濾膜精濾至可見(jiàn)異物檢查合格，灌裝于玻璃輸液瓶中，上丁基膠塞、加蓋、 車(chē)L蓋后送滅菌。(4)、樣品經(jīng)115°C 30min或121°C 8min熱壓滅菌，冷卻至60°C以下后出柜。燈檢，
成品檢驗(yàn)即得。實(shí)施例2:制劑處方主藥胞磷膽堿鈉2. 5g等滲劑葡萄糖50g穩(wěn)定劑蘋(píng)果酸鈉0. 5g亞硫酸氫鈉0. 5gpH調(diào)節(jié)劑10%氫氧化鈉 適量注射用水加至1OOOml按實(shí)施例1的工藝制備。實(shí)施例3 制劑處方主藥胞磷膽堿鈉2. 5g等滲劑葡萄糖50g穩(wěn)定劑蘋(píng)果酸0. 5g焦亞硫酸鈉0. 5gpH調(diào)節(jié)劑10%氫氧化鈉 適量注射用水加至1OOOml按實(shí)施例1的工藝制備。實(shí)施例4 制劑處方主藥胞磷膽堿鈉2. 5g等滲劑葡萄糖50g穩(wěn)定劑蘋(píng)果酸鈉0. 5g亞硫酸鈉0. 5gpH調(diào)節(jié)劑10%鹽酸適量注射用水加至1OOOml 上述實(shí)施例制得的胞磷膽堿鈉葡萄糖注射液各項(xiàng)指標(biāo)按2010版中國(guó)藥典二部控制如下1、性狀無(wú)色或幾乎無(wú)色的澄明液體；2、pH 值4· 5 6. 5 (原標(biāo)準(zhǔn)為 3. 5 5. 5)；3、可見(jiàn)異物合格；4、無(wú)菌試驗(yàn)合格；5、不溶性微粒合格；6、含量合格；7、有關(guān)物質(zhì)單個(gè)雜質(zhì)不得過(guò)0. 5%，其他雜質(zhì)峰不得過(guò)0. 7% (原標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定為不 得過(guò)1.0% )。胞磷膽堿鈉葡萄糖注射液的穩(wěn)定性試驗(yàn)按照胞磷膽堿鈉葡萄糖注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)本品進(jìn)行了加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期留樣試 驗(yàn)1、樣品來(lái)源取實(shí)施1的胞磷膽堿鈉葡萄糖注射液三批樣品A091001、A091002、A091003作為穩(wěn) 定性試驗(yàn)樣品，同時(shí)提供按原處方工藝生產(chǎn)樣品(批號(hào)B091001、B091002、B091003)的穩(wěn) 定性考察數(shù)據(jù)，以作比較。2、主要考察項(xiàng)目性狀、pH值、可見(jiàn)異物、含量和有關(guān)物質(zhì)等，并于0月及試驗(yàn)?zāi)┰驴疾鞜o(wú)菌和熱原。3檢驗(yàn)方法按照《中國(guó)藥典》2010年版二部胞磷膽堿鈉葡萄糖注射液(含征求意見(jiàn)稿及正式 版)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)。4加速試驗(yàn)試驗(yàn)條件方法取試驗(yàn)樣品按市售包裝，置于溫度為40°C 士2°C的隔水式電熱恒 溫培養(yǎng)箱中，在試驗(yàn)期間第1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月末取樣一次，按穩(wěn)定性主要考察項(xiàng) 目檢測(cè)，試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。5長(zhǎng)期試驗(yàn)試驗(yàn)條件方法取三個(gè)批號(hào)的供試品，按市售包裝，置于溫度為25°C 士2°C、的隔 水式電熱恒溫培養(yǎng)箱中，在試驗(yàn)期間第0個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月、24 個(gè)月取樣一次，按穩(wěn)定性主要考察項(xiàng)目檢測(cè)，試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2。表1胞磷膽堿鈉葡萄糖注射液加速試驗(yàn)結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種胞磷膽堿鈉葡萄糖注射液，主要由活性成分胞磷膽堿鈉和等滲劑葡萄糖以及注 射用水組成，其特征是還具有穩(wěn)定劑以及PH調(diào)節(jié)劑；穩(wěn)定劑選自蘋(píng)果酸及其鹽類(lèi)化合物以及亞硫酸鹽類(lèi)化合物的一種或兩種； PH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉、鹽酸、蘋(píng)果酸以及蘋(píng)果酸鈉的一種或一種以上； 所述活性成分胞磷膽堿鈉與等滲劑葡萄糖的重量比為1 20 100，活性成分胞磷膽 堿鈉與穩(wěn)定劑的重量比為1 0.02 2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述胞磷膽堿鈉葡萄糖注射液，其特征是所述穩(wěn)定劑為蘋(píng)果酸和 亞硫酸鈉，或者蘋(píng)果酸鈉和亞硫酸氫鈉，或者蘋(píng)果酸和焦亞硫酸鈉，或者蘋(píng)果酸鈉和亞硫酸 鈉。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述胞磷膽堿鈉葡萄糖注射液，其特征是所述注射液的組成如下胞磷膽堿鈉，2. 5g ；葡萄糖，50g ；蘋(píng)果酸，0. 5g ；亞硫酸鈉，0. 5g ；10%氫氧化鈉，調(diào)節(jié)pH 至5. 7 6. 3 ；注射用水，加至1000ml。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述胞磷膽堿鈉葡萄糖注射液，其特征是所述注射液的組成如下胞磷膽堿鈉，2. 5g ；葡萄糖，50g ；蘋(píng)果酸鈉，0. 5g ；亞硫酸氫鈉，0. 5g ；10%氫氧化鈉，調(diào) 節(jié)pH至5. 7 6. 3 ；注射用水，加至1000ml。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述胞磷膽堿鈉葡萄糖注射液，其特征是所述注射液的組成如下胞磷膽堿鈉，2. 5g ；葡萄糖，50g ；蘋(píng)果酸，0. 5g ；焦亞硫酸鈉，0. 5g ； 10%氫氧化鈉，調(diào)節(jié) pH至5. 7 6. 3 ；注射用水，加至1000ml。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述胞磷膽堿鈉葡萄糖注射液，其特征是所述注射液的組成如下胞磷膽堿鈉，2. 5g ；葡萄糖，50g ；蘋(píng)果酸鈉，0. 5g ；亞硫酸鈉，0. 5g ；10%鹽酸，調(diào)節(jié)pH 至5. 7 6. 3 ；注射用水，加至1000ml。
7.一種按照權(quán)利要求1的胞磷膽堿鈉葡萄糖注射液的制備工藝，主要包括以下步驟a、于濃配罐中加適量注射用水，加熱，投入處方量的葡萄糖以及穩(wěn)定劑，攪拌溶解，加 入處方量的注射用活性炭，煮沸15分鐘，溶液經(jīng)鈦棒過(guò)濾器脫碳，濾液泵入稀配罐中；b、于稀配罐內(nèi)投入處方量的胞磷膽堿鈉和適量的pH調(diào)節(jié)劑，加注射用水至全量，攪拌 均勻；c、檢測(cè)藥液含量及pH值中控范圍5.7 6. 3合格后，藥液經(jīng)鈦棒過(guò)濾、0. 22 μ m微孔濾 膜精濾至可見(jiàn)異物檢查合格，灌裝于玻璃輸液瓶中，上丁基膠塞、加蓋、軋蓋后送滅菌；d、樣品經(jīng)115°C、30分鐘或121°C、8分鐘熱壓滅菌，冷卻至60°C以下后出柜，燈檢，成品 檢驗(yàn)即得。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種胞磷膽堿鈉葡萄糖注射液及其制備工藝，主要由活性成分胞磷膽堿鈉，等滲劑葡萄糖，穩(wěn)定劑和pH調(diào)節(jié)劑以及注射用水組成；穩(wěn)定劑選自蘋(píng)果酸及其鹽類(lèi)化合物以及亞硫酸鹽類(lèi)化合物的一種或兩種；pH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉、鹽酸、蘋(píng)果酸以及蘋(píng)果酸鈉的一種或一種以上；活性成分胞磷膽堿鈉與等滲劑葡萄糖的重量比為1∶20～100，活性成分胞磷膽堿鈉與穩(wěn)定劑的重量比為1∶0.02～2。通過(guò)加入穩(wěn)定劑，解決了注射液在生產(chǎn)和貯藏過(guò)程中受熱不穩(wěn)定和有關(guān)物質(zhì)超標(biāo)的問(wèn)題，提高了藥品的質(zhì)量穩(wěn)定性和安全有效性。
文檔編號(hào)A61K31/7068GK102144963SQ20101010662
公開(kāi)日2011年8月10日 申請(qǐng)日期2010年2月5日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月5日
發(fā)明者任查, 朱朝清, 梁隆, 程志鵬 申請(qǐng)人:四川科倫藥物研究有限公司