專利名稱：包含s1p受體激動(dòng)劑和糖醇的固體藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含鞘氨醇-1-磷酸受體激動(dòng)劑的藥物組合物。鞘氨醇-1-磷酸(在下文中稱為″S1P″)是一種天然的血清類脂。目前有8種已知的S1P受體，即S1P1至S1P8。S1P受體激動(dòng)劑具有促進(jìn)淋巴細(xì)胞歸巢的性質(zhì)。

背景技術(shù)：
S1P受體激動(dòng)劑是免疫調(diào)節(jié)化合物，其引起由淋巴細(xì)胞從循環(huán)系統(tǒng)向二級(jí)淋巴組織的再分布、優(yōu)選可逆的再分布導(dǎo)致的淋巴細(xì)胞減少，引發(fā)全身性免疫抑制。原初細(xì)胞消退(sequestered)，來自血液的CD4和CD8T-細(xì)胞和B-細(xì)胞受激遷移進(jìn)入淋巴結(jié)(LN)和派爾淋巴集結(jié)(PP)內(nèi)，從而細(xì)胞向移植器官內(nèi)的浸潤被抑制。
各種已知的S1P受體激動(dòng)劑具有結(jié)構(gòu)相似性，這就在提供合適的制劑方面產(chǎn)生了相關(guān)的問題。具體而言，需要一種非常適于以固體形式例如以片劑或膠囊劑形式口服施用的含S1P受體激動(dòng)劑的制劑。


發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明提供了一種包含S1P受體激動(dòng)劑和糖醇的適于口服施用的固體藥物組合物。
已經(jīng)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)包含糖醇的固體組合物提供了特別適合于口服施用S1P受體激動(dòng)劑的制劑。該組合物提供了一種方便的全身性施用S1P受體激動(dòng)劑的手段，不具有用于注射或口服使用的液體制劑的缺點(diǎn)，且具有良好的物理化學(xué)性質(zhì)和貯存性質(zhì)。特別地，本發(fā)明的組合物顯示出S1P受體激動(dòng)劑在整個(gè)組合物中分布的高水平的均一性以及高穩(wěn)定性。本發(fā)明的組合物可以在高速自動(dòng)化設(shè)備上制備，因此不需要手工封裝。
S1P受體激動(dòng)劑通常為鞘氨醇類似物，如2-取代的2-氨基-丙烷-1，3-二醇或2-氨基-丙醇衍生物。合適的S1P受體激動(dòng)劑的例子有例如-EP627406A1中公開的化合物，例如式I化合物
其中R1為直鏈或支鏈的(C12-22)碳鏈 -其可以在鏈中含有選自雙鍵、三鍵、O、S、其中R6為H、烷基、芳烷基、酰基或烷氧羰基的NR6和羰基的鍵或雜原子，和/或 -其可以含有作為取代基的烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、芳烷基氧基、?；⑼榛被?、烷硫基、?；被?、烷氧羰基、烷氧羰基氨基、酰氧基、烷基氨基甲?；⑾趸?、鹵素、氨基、羥亞氨基、羥基或羧基；或 R1為 -苯基烷基，其中烷基為直鏈或支鏈的(C6-20)碳鏈；或 -苯基烷基，其中烷基為直鏈或支鏈的(C1-30)碳鏈，其中所述的苯基烷基被以下基團(tuán)取代 -任選地被鹵素取代的直鏈或支鏈的(C6-20)碳鏈， -任選地被鹵素取代的直鏈或支鏈的(C6-20)烷氧基鏈， -直鏈或支鏈的(C6-20)鏈烯氧基， -苯基烷氧基、鹵代苯基烷氧基、苯基烷氧基烷基、苯氧基烷氧基或苯氧基烷基， -被C6-20烷基取代的環(huán)烷基烷基， -被C6-20烷基取代的雜芳基烷基， -雜環(huán)C6-20烷基或 -被C2-20烷基取代的雜環(huán)烷基， 且其中 烷基部分可以 -在碳鏈中含有選自雙鍵、三鍵、O、S、亞磺?；?、磺?；騈R6的鍵或雜原子，其中R6如以上所定義，和 -含有作為取代基的烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、芳烷基氧基、酰基、烷基氨基、烷硫基、?；被⑼檠豸驶⑼檠豸驶被?、酰氧基、烷基氨基甲?；⑾趸?、鹵素、氨基、羥基或羧基，且 R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立地為H、C1-4烷基或酰基， 或其藥學(xué)上可接受的鹽； -EP 1002792A1中公開的化合物，例如式II化合物
其中m為1-9且R′2、R′3、R′4和R′5各自獨(dú)立地為H、烷基或?；?， 或其藥學(xué)上可接受的鹽； -EP0778263A1中公開的化合物，例如式III化合物
其中W為H；C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基；未取代的或被OH取代的苯基；R″4O(CH2)n；或被1-3個(gè)選自鹵素、C3-8環(huán)烷基、苯基和OH取代的苯基的取代基取代的C1-6烷基； X為H或未取代的或取代的碳原子數(shù)為p的直鏈烷基或者未取代的或取代的碳原子數(shù)為(p-1)的直鏈烷氧基，例如被1-3個(gè)選自C1-6烷基、OH、C1-6烷氧基、酰氧基、氨基、C1-6烷基氨基、?；被⒀?、鹵代C1-6烷基、鹵素的取代基取代，未取代的苯基和被1-3個(gè)選自C1-6烷基、OH、C1-6烷氧基、?；?、酰氧基、氨基、C1-6烷基氨基、酰基氨基、鹵代C1-6烷基和鹵素的取代基取代的苯基； Y為H、C1-6烷基、OH、C1-6烷氧基、?；?、酰氧基、氨基、C1-6烷基氨基、?；被?、鹵代C1-6烷基或鹵素， Z2為單鍵或碳原子數(shù)為q的直鏈亞烷基， p和q各自獨(dú)立地為1-20的整數(shù)，條件是6≤p+q≤23，m′為1、2或3， n為2或3， R″1、R″2、R″3和R″4各自獨(dú)立地為H、C1-4烷基或?；? 或其藥學(xué)上可接受的鹽， -WO02/18395中公開的化合物，例如式IVa或IVb化合物
其中Xa為O、S、NR1S或基團(tuán)-(CH2)na-，該基團(tuán)是未取代的或被1-4個(gè)鹵素取代；na為1或2，R1s為H或(C1-4)烷基，其中烷基是未取代的或被鹵素取代；R1a為H、OH、(C1-4)烷基或O(C1-4)烷基，其中烷基是未取代的或被1-3個(gè)鹵素取代；R1b為H、OH或(C1-4)烷基，其中烷基是未取代的或被鹵素取代；每個(gè)R2a獨(dú)立地選自H或(C1-4)烷基，其中烷基是未取代的或被鹵素取代；R3a為H、OH、鹵素或O(C1-4)烷基，其中烷基是未取代的或被鹵素取代；且R3b為H、OH、鹵素、(C1-4)烷基，其中烷基是未取代的或被羥基取代，或O(C1-4)烷基，其中烷基是未取代的或被鹵素取代；Ya為-CH2-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C(＝NOH)-、O或S，且R4a為(C4-14)烷基或(C4-14)鏈烯基； 或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物； -WO 02/076995中公開的化合物，例如式V化合物
其中 mc為1、2或3； Xc為O或直連鍵； R1c為H；任選地被OH、酰基、鹵素、C3-10環(huán)烷基、苯基或羥基-亞苯基取代的C1-6烷基；C2-6鏈烯基；C2-6炔基；或任選地被OH取代的苯基； R2c為
其中R5c為H或任選地被1、2或3個(gè)鹵素原子取代的C1-4烷基，且R6c為H或任選地被鹵素取代的C1-4烷基； R3c和R4c各自獨(dú)立地為H、任選地被鹵素取代的C1-4烷基或?；? Rc為可以任選地在鏈中含有氧原子且可以任選地被硝基、鹵素、氨基、羥基或羧基取代的C13-20烷基；或式(a)的殘基
其中R7c為H、C1-4烷基或C1-4烷氧基，R8c為取代的C1-20烷?；⑵渲蠧1-14烷基任選地被鹵素或OH取代的苯基C1-14烷基、其中環(huán)烷基或苯基環(huán)任選地被鹵素、C1-4烷基和/或C1-4烷氧基取代的環(huán)烷基C1-14烷氧基或苯基C1-14烷氧基、苯基C1-14烷氧基C1-14烷基、苯氧基C1-14烷氧基或苯氧基C1-14烷基， Rc也可以為式(a)的殘基，其中當(dāng)R1c為C1-4烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基時(shí)R8c為C1-14烷氧基， 或式VI化合物
其中 nx為2、3或4； R1X為H；任選地被OH、?；Ⅺu素、環(huán)烷基、苯基或羥基-亞苯基取代的C1-6烷基；C2-6鏈烯基；C2-6炔基；或任選地被OH取代的苯基； R2x為H、C1-4烷基或?；?； R3x和R4x各自獨(dú)立地為H、任選地被鹵素取代的C1-4烷基或?；?， R5x為H、C1-4烷基或C1-4烷氧基，且 R6x為被環(huán)烷基取代的C1-20烷?；画h(huán)烷基C1-14烷氧基，其中環(huán)烷基環(huán)任選地被鹵素、C1-4烷基和/或C1-4烷氧基取代；苯基C1-14烷氧基，其中苯基環(huán)任選地被鹵素、C1-4烷基和/或C1-4烷氧基取代， R6x也可以為C4-14烷氧基(當(dāng)R1x為被OH取代的C2-4烷基時(shí))或者戊氧基或己氧基(當(dāng)R1x為C1-4烷基時(shí))， 條件是當(dāng)R5x為H或者R1x為甲基時(shí)R6x不是苯基-亞丁基氧基， 或其藥學(xué)上可接受的鹽； -WO02/06268A1中公開的化合物，例如式VII化合物
其中R1d和R2d各自獨(dú)立地為H或氨基保護(hù)基； R3d為氫、羥基保護(hù)基或下式的殘基
R4d為低級(jí)烷基； nd為1至6的整數(shù)； Xd為亞乙基、亞乙烯基、亞乙炔基、具有式-D-CH2-(其中D為羰基、-CH(OH)-、O、S或N)的基團(tuán)、芳基或被至多3個(gè)選自下文所定義的基團(tuán)a的取代基取代的芳基； Yd為單鍵、C1-10亞烷基、被至多3個(gè)選自基團(tuán)a和b的取代基取代的C1-10亞烷基、在碳鏈的中間或末端含有O或S的C1-10亞烷基或被至多3個(gè)選自基團(tuán)a和b的取代基取代的在碳鏈的中間或末端含有O或S的C1-10亞烷基； R5d為氫、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)、被至多3個(gè)選自基團(tuán)a和b的取代基取代的環(huán)烷基、被至多3個(gè)選自基團(tuán)a和b的取代基取代的芳基或被至多3個(gè)選自基團(tuán)a和b的取代基取代的雜環(huán)； R6d和R7d各自獨(dú)立地為H或選自基團(tuán)a的取代基； R8d和R9d各自獨(dú)立地為H或任選地被鹵素取代的C1-4烷基； <基團(tuán)a>為鹵素、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、羧基、低級(jí)烷氧羰基、羥基、低級(jí)脂肪族?；?、氨基、單-低級(jí)烷基氨基、二-低級(jí)烷基氨基、低級(jí)脂肪族酰基氨基、氰基或硝基；和 <基團(tuán)b>為環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)，其各自任選地被至多3個(gè)選自基團(tuán)a的取代基取代； 條件是當(dāng)R5d為氫時(shí)，Yd為除單鍵和直鏈C1-10亞烷基以外的基團(tuán)， 或其藥理學(xué)上可接受的鹽或酯； -JP-14316985(JP2002316985)中公開的化合物，例如式VIII化合物
其中R1e、R2e、R3e、R4e、R5e、R6e、R7e、ne、Xe和Ye如JP-14316985中所公開； 或其藥理學(xué)上可接受的鹽或酯； -WO 03/29184和WO 03/29205中公開的化合物，例如式IX化合物
其中Xf為O或S，且R1f、R2f、R3f和nf如WO 03/29184和03/29205中所公開，R4f和R5f各自獨(dú)立地為H或下式的殘基
其中R8f和R9f各自獨(dú)立地為H或任選地被鹵素取代的C1-4烷基；例如2-氨基-2-[4-(3-芐氧基苯氧基)-2-氯苯基]丙基-1，3-丙二醇或2-氨基-2-[4-(芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙基-1，3-丙二醇， 或其藥理學(xué)上的鹽。
-WO03/062252A1中公開的化合物，例如式X化合物
其中 Ar為苯基或萘基；mg和ng各自獨(dú)立地為0或1；A選自COOH、PO3H2、PO2H、SO3H、PO(C1-3烷基)OH和1H-四唑-5-基；R1g和R2g各自獨(dú)立地為H、鹵素、OH、COOH或任選地被鹵素取代的C1-4烷基；R3g為H或任選地被鹵素或OH取代的C1-4烷基；每個(gè)R4g獨(dú)立地為鹵素或任選地被鹵素取代的C1-4烷基或C1-3烷氧基；且Rg和M各自分別具有WO03/062252A1中對(duì)B和C所給出的含義之一； -WO 03/062248A2中公開的化合物，例如式XI化合物
其中Ar為苯基或萘基；n為2、3或4；A為COOH、1H-四唑-5-基、PO3H2、PO2H2、-SO3H或PO(R5h)OH，其中R5h選自C1-4烷基、羥基C1-4烷基、苯基、-CO-C1-3烷氧基和-CH(OH)-苯基，其中所述的苯基或苯基部分任選地被取代；R1h和R2h各自獨(dú)立地為H、鹵素、OH、COOH或任選地被鹵素取代的C1-6烷基或苯基；R3h為H或任選地被鹵素和/OH取代的C1-4烷基；每個(gè)R4h獨(dú)立地為鹵素、OH、COOH、C1-4烷基、S(O)0，1或2個(gè)C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6環(huán)烷氧基、芳基或芳烷氧基，其中烷基部分可以任選地被1-3個(gè)鹵素取代；且Rg和M各自分別具有WO03/062248A2中對(duì)B和C所給出的含義之一。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，用于本發(fā)明的組合的S1P受體激動(dòng)劑也可以是選擇性S1P1受體，例如對(duì)S1P1受體的選擇性超過對(duì)S1P3受體的選擇性至少20倍例如100、500、1000或2000倍的化合物，這可以通過在35S-GTPγS結(jié)合分析中所得的對(duì)S1P1受體的EC50與對(duì)S1P3受體的EC50之比來測量，所述化合物通過35S-GTPγS結(jié)合分析中所得的與S1P1受體結(jié)合的EC50為100nM或更小。代表性的S1P1受體激動(dòng)劑有例如WO 03/061567中所列舉的化合物，將其內(nèi)容引入本文作為參考，例如下式的化合物
在給出專利申請(qǐng)引用的各種情況下，與該化合物有關(guān)的主題內(nèi)容在此引入本申請(qǐng)作為參考。
酰基可以為殘基Ry-CO-，其中Ry為C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基或苯基-C1-4烷基。除非另有說明，否則烷基、烷氧基、鏈烯基或炔基可以為直鏈的或支鏈的。
當(dāng)式I化合物中的碳鏈如R1被取代時(shí)，它優(yōu)選被鹵素、硝基、氨基、羥基或羧基取代。當(dāng)碳鏈被任選取代的亞苯基間斷時(shí)，該碳鏈優(yōu)選是未取代的。當(dāng)亞苯基部分被取代時(shí)，它優(yōu)選被鹵素、硝基、氨基、甲氧基、羥基或羧基取代。
優(yōu)選的式I化合物為其中R1為任選地被硝基、鹵素、氨基、羥基或羧基取代的C13-20烷基的那些化合物，更優(yōu)選地為其中R1為被C6-14-烷基鏈(其任選地被鹵素取代)取代的苯基烷基且烷基部分為任選地被羥基取代的C1-6烷基的那些化合物。更優(yōu)選地，R1為在苯基上被直鏈或支鏈的、優(yōu)選直鏈的C6-14烷基鏈取代的苯基-C1-6烷基。所述的C6-14烷基鏈可以在鄰位、間位或?qū)ξ?，?yōu)選在對(duì)位。
優(yōu)選地，R2至R5各自為H。
優(yōu)選的式I化合物為2-氨基-2-十四烷基-1，3-丙二醇。特別優(yōu)選的式I的S1P受體激動(dòng)劑為FTY720，即游離形式或藥學(xué)上可接受的鹽形式的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇(在下文中稱為化合物A)，例如如下所示的其鹽酸鹽
優(yōu)選的式II化合物為其中R′2至R′5各自為H且m為4的化合物，即游離形式或藥學(xué)上可接受的鹽形式的2-氨基-2-{2-[4-(1-氧代-5-苯基戊基)苯基]乙基}丙烷-1，3-二醇(在下文中稱為化合物B)，例如其鹽酸鹽。
優(yōu)選的式III化合物為其中W為CH3、R″1至R″3為H、Z2為亞乙基、X為庚氧基且Y為H的化合物，即游離形式或藥學(xué)上可接受的鹽形式的2-氨基-4-(4-庚氧基苯基)-2-甲基-丁醇(在下文中稱為化合物C)，例如其鹽酸鹽。尤其優(yōu)選其R-對(duì)映體。
優(yōu)選的式IVa化合物為FTY720-磷酸酯(R2a為H，R3a為OH，Xa為O，R1a和R1b為OH)。優(yōu)選的式IVb化合物為化合物C-磷酸酯(R2a為H，R3b為OH，Xa為O，R1a和R1b為OH，Ya為O且R4a為庚基)。優(yōu)選的式V化合物為化合物B-磷酸酯。
優(yōu)選的式V化合物為磷酸單[(R)-2-氨基-2-甲基-4-(4-戊氧基-苯基)-丁基]酯。
優(yōu)選的式VIII化合物為(2R)-2-氨基-4-[3-(4-環(huán)己基氧基丁基)-苯并[b]噻吩-6-基]-2-甲基丁-1-醇。
當(dāng)式I至XIII化合物在分子中具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心時(shí)，則包括其各種旋光異構(gòu)體以及外消旋物、非對(duì)映異構(gòu)體及其混合物。
式I至XIII化合物的藥學(xué)上可接受的鹽的例子包括與無機(jī)酸的鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽和硫酸鹽；與有機(jī)酸的鹽，如乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、甲磺酸鹽和苯磺酸鹽；或者適當(dāng)時(shí)與金屬的鹽，如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽和鋁鹽；與胺如三乙胺的鹽；以及與二元氨基酸如賴氨酸的鹽。本發(fā)明的化合物及其鹽包括水合物和溶劑合物形式。
與S1P受體的結(jié)合可以按照以下分析法測定。
A.S1P受體激動(dòng)劑與各個(gè)人S1P受體的結(jié)合親和力 人S1P受體瞬時(shí)轉(zhuǎn)染入HEK293細(xì)胞 克隆S1P受體和Gi蛋白，將等量的EDG受體、Gi-α、Gi-β和Gi-γ的4種cDNA混合并用于采用磷酸鈣沉淀法轉(zhuǎn)染單層HEK293細(xì)胞(M.Wigler等，Cell.1977；11；223和DS.Im等，Mol.Pharmacol.2000；57；753)。簡言之，將含有25μg DNA和0.25M CaCl2的DNA混合物加入到HEPES-緩沖的2mM Na2HPO4中。用25mM氯喹毒化分會(huì)合的單層HEK293細(xì)胞，然后將DNA沉淀應(yīng)用于細(xì)胞。4小時(shí)后，用磷酸鹽緩沖的鹽水和補(bǔ)料的(refed)培養(yǎng)基(90％1∶1 Dulbecco氏改良的必需培養(yǎng)基(DMEM)F-12+10％胎牛血清)洗滌單層細(xì)胞。加入DNA后48至72小時(shí)在冰上通過在含10％蔗糖的HME緩沖液(單位為mM20HEPES，5MgCl2，1 EDTA，pH 7.4)中刮擦收集細(xì)胞，用Dounce勻漿器使其破裂。在800×g下離心后，將上清液用不含蔗糖的HME稀釋并在100,000×g下離心1小時(shí)。將所得沉淀重新勻化并在100,000×g下再離心1小時(shí)。將該粗制膜沉淀重新懸浮于含蔗糖的HME中，等分試樣并通過浸入液氮中將其迅速冷凍。將該膜于70℃下貯存。通過Bradford蛋白分析對(duì)蛋白質(zhì)濃度進(jìn)行光譜測定。
用S1P受體/HEK293膜制品進(jìn)行的GTPγS結(jié)合分析 如DS.Im等，Mol.Pharmacol.2000；57753中所述進(jìn)行GTPγS結(jié)合實(shí)驗(yàn)。使用25μg來自瞬時(shí)轉(zhuǎn)染的HEK293細(xì)胞的膜制品在GTP結(jié)合緩沖液(以mM表示50HEPES，100NaCl，10MgCl2，pH 7.5)中測量配體介導(dǎo)的GTPγS與G-蛋白的結(jié)合。在10μM GDP和0.1nM[35S]GTPγS(1200Ci/mmol)存在下將配體加入到膜中并在30℃下孵育30分鐘。使用Brandel收集器(Gaithersburg，MD)將結(jié)合的GTPγS與未結(jié)合的GTPγS分離并用液體閃爍計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)。
以組合物的總重為基礎(chǔ)，本發(fā)明的組合物優(yōu)選含有0.01至20％重量的S1P受體激動(dòng)劑，更優(yōu)選含有0.1至10％、例如0.5至5％重量的S1P受體激動(dòng)劑。
糖醇可以用作稀釋劑、載體、填充劑或膨脹劑(bulking agent)，其可以適當(dāng)?shù)貫楦事洞?、麥芽糖醇、肌醇、木糖醇或乳糖醇，?yōu)選基本上不吸濕的糖醇，例如甘露醇(D-甘露醇)?？梢允褂脝我坏奶谴蓟蛘邇煞N或多種糖醇的混合物，例如甘露醇和木糖醇的混合物，例如1∶1至4∶1比例的甘露醇和木糖醇混合物。
在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，糖醇由噴霧干燥的組合物例如具有高比表面積的甘露醇組合物制備。使用這類甘露醇組合物可有助于促進(jìn)S1P受體激動(dòng)劑在整個(gè)組合物的甘露醇中均勻分布。通過提供由具有較小平均粒徑和/或在每個(gè)顆粒上具有更粗糙的表面的顆粒組成的糖醇例如甘露醇制品可以達(dá)到較高的表面積。還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)使用例如平均粒徑為300μm或更小的噴霧干燥的糖醇例如甘露醇可改善由該組合物形成的片劑的可壓性和硬度。
優(yōu)選地，糖醇制品例如甘露醇的單點(diǎn)表面積為1-7m2/g，例如2-6m2/g或3-5m2/g。甘露醇制品可以適當(dāng)?shù)鼐哂?00-300μm、例如150-250μm的平均粒徑和0.4-0.6g/mL、例如0.45-0.55g/mL的堆密度。合適的高表面積的甘露醇為Parteck M200，其可由E.Merck商購獲得。
以組合物的總重為基礎(chǔ)，組合物優(yōu)選含有75至99.99％重量的糖醇，更優(yōu)選含有85至99.9％、例如90至99.5％重量的糖醇。
優(yōu)選地，該組合物還包含潤滑劑。適宜的潤滑劑包括硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、棕櫚酰硬脂酸甘油酯、硬脂酰富馬酸鈉、低芥酸菜子油、氫化植物油如氫化蓖麻油(例如

或

101)、礦物油、十二烷基硫酸鈉、氧化鎂、膠態(tài)二氧化硅、硅酮液、聚乙二醇、聚乙烯醇、苯甲酸鈉、滑石粉、泊洛沙姆或上述物質(zhì)的任何混合物。優(yōu)選地，潤滑劑包括硬脂酸鎂、氫化蓖麻油或礦物油。作為潤滑劑，膠態(tài)二氧化硅和聚乙二醇是次優(yōu)選的。
以組合物的總重為基礎(chǔ)，組合物優(yōu)選含有0.01至5％重量的潤滑劑，更優(yōu)選含有1至3％重量、例如約2％重量的潤滑劑。
組合物可以包含一種或多種其它賦形劑如載體、粘合劑或稀釋劑。特別地，組合物可以包含微晶纖維素(例如

)、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、淀粉(例如玉米淀粉)或磷酸二鈣，優(yōu)選地，以組合物的總重為基礎(chǔ)，含量為0.1至90％重量，例如1至30％重量。在使用粘合劑例如微晶纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素的情況下，優(yōu)選地，以組合物的總重為基礎(chǔ)，其含量為1至8％，例如3至6％重量。使用粘合劑可增加制劑的顆粒強(qiáng)度，這對(duì)于細(xì)顆粒特別重要。在需要高片劑硬度和/或較長崩解時(shí)間的情況下，特別優(yōu)選微晶纖維素和甲基纖維素。在需要較快崩解的情況下，優(yōu)選羥丙基纖維素。適當(dāng)時(shí)，例如除微晶纖維素之外還可加入木糖醇作為附加的粘合劑，例如高達(dá)20％重量的糖醇例如木糖醇。
在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物還包含穩(wěn)定劑，優(yōu)選甘氨酸HCl或碳酸氫鈉。穩(wěn)定劑可以以例如0.1至30％、優(yōu)選1至20％重量的量存在。
組合物可以為粉末、顆?；蛐⊥栊问交騿挝粍┝啃问?，例如片劑或膠囊劑。本發(fā)明的組合物非常適于封裝入可口服施用的膠囊殼、特別是硬明膠殼中。
或者，可以將組合物壓成片劑。所述片劑可以任選地被包衣，例如用滑石粉或多糖(例如纖維素)或羥丙基甲基纖維素包衣。
在藥物膠囊為單位劑量形式的情況下，每個(gè)單位劑量將適當(dāng)?shù)睾?.5至10mg的S1P受體激動(dòng)劑。
如標(biāo)準(zhǔn)穩(wěn)定性試驗(yàn)所表明的那樣，本發(fā)明的組合物可顯示出良好的穩(wěn)定性特征，例如具有長達(dá)1年、2年或3年甚至更長的貯存期限的穩(wěn)定性。穩(wěn)定性特征可以例如通過在特定溫度如20℃、40℃或60℃下貯存一定時(shí)間后用HPLC分析測量分解產(chǎn)物來測定。
本發(fā)明的藥物組合物可以通過標(biāo)準(zhǔn)方法制備，例如通過常規(guī)的混合、制粒、包糖衣、溶解或冷凍干燥方法制備。可使用的方法是本領(lǐng)域已知的方法，例如在L.Lachman等，The Theory and Practice of IndustrialPharmacy，第3版，1986、H.Sucker等，Pharmazeutische Technologie，Thieme，1991，Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis，第4版(Springer Verlag，1971)和Remington′s Pharmaceutical Sciences，第13版(Mack Publ.，Co.，1970)或更新版本中所述的方法。
一方面，本發(fā)明涉及制備藥物組合物的方法，其包括 (a)將S1P受體激動(dòng)劑與糖醇混合； (b)將(a)中獲得的混合物粉碎和/或制粒；和 (c)將(b)中獲得的粉碎的和/或制粒的混合物與潤滑劑混合。
通過使用該方法，獲得了一種具有良好水平的含量和混合均勻性(即S1P受體激動(dòng)劑在整個(gè)組合物中基本上均勻分布)、溶出時(shí)間和穩(wěn)定性的制劑。
S1P受體激動(dòng)劑例如2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇鹽酸鹽在步驟(a)之前可以任選地被微粉化和/或預(yù)先過篩，例如用400-500μm的篩網(wǎng)預(yù)先過篩，以便除去團(tuán)塊。混合步驟(a)可以適當(dāng)?shù)匕ㄔ谌魏魏线m的攪拌器或混合器中將S1P受體激動(dòng)劑和糖醇如甘露醇混合，例如混合100至400轉(zhuǎn)。
該方法可通過將各組分干混合來進(jìn)行。在該實(shí)施方案中，粉碎步驟(b)可適當(dāng)?shù)匕ㄊ?a)中獲得的混合物通過篩網(wǎng)，所述的篩網(wǎng)優(yōu)選具有400至500μm的網(wǎng)目尺寸。方法步驟(a)可包括這樣的步驟首先將全部量的S1P受體激動(dòng)劑與少量的糖醇例如糖醇總重的5至25％重量混合，以便形成預(yù)混合物。隨后將剩余量的糖醇加入到預(yù)混合物中。步驟(a)還可以包括向混合物中加入粘合劑溶液例如甲基纖維素和/或木糖醇例如水溶液的步驟。或者，將粘合劑以干形式加入到混合物中并在制粒步驟中加入水。
(b)中獲得的粉碎的混合物可以任選地在與潤滑劑混合之前再混合一次。潤滑劑例如硬脂酸鎂優(yōu)選在混合前進(jìn)行預(yù)先過篩，例如用800至900μm的篩網(wǎng)預(yù)先過篩。
或者，采用濕法制粒方法。在該實(shí)施方案中，優(yōu)選將S1P受體激動(dòng)劑首先與所需的糖醇例如甘露醇干混合，然后將獲得的糖醇/S1P受體激動(dòng)劑混合物與粘合劑如羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素干混合。然后加入水并將該混合物制粒，例如使用自動(dòng)化制粒機(jī)制粒。然后將顆粒干燥并粉碎。
如果需要，在步驟(c)中可以將另外量的粘合劑加入到步驟(b)獲得的混合物中。
該方法可以包括將步驟(c)中獲得的混合物進(jìn)行壓片或包封入膠囊的其它步驟，例如使用自動(dòng)化封裝裝置包封入硬明膠膠囊內(nèi)?？梢詫⒛z囊進(jìn)行著色或標(biāo)記以便使其具有獨(dú)特的外觀和使它們可立即被識(shí)別。使用染料可以用來改善外觀以及用來識(shí)別膠囊。適于在藥學(xué)中使用的染料通常包括類胡蘿卜素、氧化鐵和葉綠素。優(yōu)選地，本發(fā)明的膠囊使用代碼標(biāo)記。
本發(fā)明的藥物組合物單獨(dú)或與其它活性劑組合可用于治療或預(yù)防病癥，例如US 5,604,229、WO 97/24112、WO 01/01978、US 6,004,565、US6,274,629和JP-14316985中公開的病癥，將其內(nèi)容引入本文作為參考。
特別地，該藥物組合物可用于 a)治療和預(yù)防器官或組織移植物排斥反應(yīng)，例如用于治療接受者的心、肺、聯(lián)合心肺、肝、腎、胰腺、皮膚或角膜移植物以及預(yù)防移植物抗宿主病，如有時(shí)在骨髓移植后發(fā)生的移植物抗宿主??；特別是治療急性或慢性同種異體-和異種移植物排斥反應(yīng)或用于產(chǎn)胰島素細(xì)胞例如胰島細(xì)胞的移植； b)治療和預(yù)防自身免疫性疾病或炎性疾病，例如多發(fā)性硬化、關(guān)節(jié)炎(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、炎性腸病、肝炎等； c)治療和預(yù)防病毒性心肌炎和由病毒性心肌炎引起的病毒性疾病，包括肝炎和AIDS。
因此，另一方面，本發(fā)明提供了 1.以上所定義的組合物，其是用于治療或預(yù)防以上所定義的疾病或病癥的組合物。
2.治療需要免疫調(diào)節(jié)的個(gè)體的方法，其包括對(duì)個(gè)體施用有效量的以上所定義的組合物。
3.治療或預(yù)防以上所定義的疾病或病癥的方法，其包括對(duì)個(gè)體施用以上所定義的組合物。
4.以上所定義的藥物組合物在制備預(yù)防或治療以上所定義的疾病或病癥的藥物中的用途。
現(xiàn)在將參考下面的具體實(shí)施方案描述本發(fā)明。

具體實(shí)施例方式 實(shí)施例1 將微粉化的化合物A例如2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇鹽酸鹽(FTY720)過篩并將116.7g過篩的化合物與9683.3g甘露醇(來自E.Merck的Parteck M200)混合。然后將該混合物使用30目篩在FrewittMGI裝置(Key International Inc.USA)中粉碎。用20目篩將硬脂酸鎂過篩并將200g過篩的化合物與FTY720/甘露醇混合物混合，得到產(chǎn)物組合物。
然后，將該產(chǎn)物組合物在壓片機(jī)上用7mm的模具進(jìn)行壓制，形成120mg的片劑，每片含有 化合物A，例如FTY720＊ 1.4mg 甘露醇M200 116.2mg 硬脂酸鎂2.4mg 共計(jì)120mg ＊1mg游離形式的化合物A相當(dāng)于1.12mg的FTY720。
實(shí)施例2 在另一個(gè)實(shí)施例中，重復(fù)實(shí)施例1的方法，不同的是用

(氫化蓖麻油)替代硬脂酸鎂。
實(shí)施例3 將化合物A例如FTY720和甘露醇(來自E.Merck的Parteck M200)各自分別用18目篩過篩。將1.9g過篩的FTY720與40g過篩的甘露醇在混合器中于32rpm下混合120轉(zhuǎn)。然后將FTY720/甘露醇混合物通過35目篩過篩。
將過篩的FTY720/甘露醇混合物與另外的340.1g甘露醇和12g羥丙基纖維素一起加入到制粒機(jī)中。將該混合物混合3分鐘。然后以100ml/分鐘的速度加入水并將該混合物制粒2分鐘。將顆粒轉(zhuǎn)移到盤式干燥器中并在50℃下干燥150分鐘。
然后將混合物在Frewitt MGI裝置中用35目篩粉碎。將硬脂酸鎂過篩并將6g過篩的化合物與FTY720/甘露醇混合物在32rpm下混合90轉(zhuǎn)，得到產(chǎn)物組合物，該組合物顯示出S1P受體激動(dòng)劑基本上均勻分布于混合物的整個(gè)甘露醇中。
然后，在Hoflinger&Karg 400封裝裝置上將該產(chǎn)物組合物填充到3號(hào)硬明膠殼內(nèi)。每粒膠囊中被加入120mg該產(chǎn)物組合物。因此，每粒膠囊含有 FTY720＊0.56mg 甘露醇M200 114.04mg 羥丙基纖維素3.6mg 硬脂酸鎂1.8mg 共計(jì)120mg 實(shí)施例4 在另一個(gè)實(shí)施例中，重復(fù)實(shí)施例3的方法，不同的是用

(氫化蓖麻油)替代硬脂酸鎂。
實(shí)施例5 在另一個(gè)實(shí)施例中，重復(fù)實(shí)施例3的方法，不同的是用羥丙基甲基纖維素替代羥丙基纖維素。
實(shí)施例6a 將微粉化的化合物A例如FTY720用400μm(40目)的篩網(wǎng)過篩。將58.35g過篩的化合物與4841.65g甘露醇(來自E.Merck的Parteck M200)在25L Bohle bin混合器中混合240混合轉(zhuǎn)。然后將該混合物在FrewittMGI裝置中用400μm的篩網(wǎng)粉碎，并將粉碎的混合物再混合一次。將硬脂酸鎂過篩并將100g過篩的化合物與FTY720/甘露醇混合物混合，得到產(chǎn)物組合物，所述組合物顯示出S1P受體激動(dòng)劑基本上均勻分布于混合物的整個(gè)甘露醇中。
然后在Hoflinger&Karg 400封裝裝置上將該產(chǎn)物組合物填充到3號(hào)硬明膠殼內(nèi)。每粒膠囊中被加入120mg該產(chǎn)物組合物。因此，每粒膠囊含有 FTY720＊ 1.4mg 甘露醇M200 116.2mg 硬脂酸鎂 2.4mg 共計(jì) 120mg 實(shí)施例6b 在一個(gè)供選擇的實(shí)施方案中，用實(shí)施例6a中所述的組分和用量制備膠囊劑，但是(在過篩前)首先將FTY720與14mg甘露醇混合。然后將該混合物如上所述進(jìn)行過篩。然后將過篩的混合物與剩余的甘露醇混合并加入硬脂酸鎂，然后再混合并填充入膠囊中。
實(shí)施例7和8 在另外的實(shí)施例中，如實(shí)施例6中所述制備膠囊，不同的是每粒膠囊含有以下量的各組分 實(shí)施例7 實(shí)施例8 FTY720＊2.8mg 5.6mg 甘露醇M200 114.8mg 112mg 硬脂酸鎂2.4mg 2.4mg 共計(jì)120mg 120mg 實(shí)施例9-11 在另外的實(shí)施例中，如實(shí)施例6-8中所述制備膠囊，不同的是在每種情況下用

(氫化蓖麻油)替代硬脂酸鎂。
實(shí)施例12-22 在另外的實(shí)施例中，如實(shí)施例1-11中所述制備膠囊或片劑，不同的是在每種情況下用2-氨基-2-{2-[4-(1-氧代-5-苯基戊基)苯基]乙基}丙烷-1，3-二醇鹽酸鹽替代FTY720。
實(shí)施例23和24 制備含有下列成分的膠囊，方法是稱取各成分并在研缽中混合，然后填充入膠囊中 實(shí)施例23 實(shí)施例24 FTY720 5mg 1mg D-甘露醇 83.7mg 117mg 玉米淀粉 24mg -

PH 101 12mg - 羥丙基纖維素 0.3mg7mg 滑石粉 3mg 3mg

1012mg 2mg 共計(jì) 130mg130mg 實(shí)施例25-27 制備含有以下成分的藥物組合物實(shí)施例25實(shí)施例26 實(shí)施例27 FTY720 5g 10g100g D-甘露醇 991g986g 897g 甲基纖維素SM-25 4g 4g 3g 共計(jì) 1000g 1000g 1000g 將FTY720和等于FTY720重量2倍比例的D-甘露醇在MS-5型Microspeed混合器(Palmer，美國)中于1200rpm下混合2分鐘。將剩余的D-甘露醇加入到混合物中并再混合2分鐘。由飼料斗提供80或60毫升5％的甲基纖維素SM-25溶液并在相同條件下制粒。將該混合物使用RG-5型擠出機(jī)通過0.4mm孔徑的篩網(wǎng)擠出。將擠出的物質(zhì)通過流化床制粒機(jī)STREA I型(Patheon，加拿大)在65℃下干燥，然后通過24目篩進(jìn)行篩分。取出通過60目篩的細(xì)微粒。將獲得的細(xì)顆粒用Zuma膠囊填充機(jī)填充入膠囊中(每粒膠囊100mg)。
實(shí)施例28-31 制備含有以下成分(單位為mg)的片劑 ＊括號(hào)內(nèi)給出的量的木糖醇用作粘合劑。
將FTY720、D-甘露醇和木糖醇置于流化床制粒機(jī)(MP-01型，Powrex)中，混合5分鐘，在粘合劑溶液的噴霧下制粒，然后干燥，直到排氣溫度達(dá)到40℃。制粒條件如下所示。使干燥的粉末通過24目篩，加入到規(guī)定量的填充劑和潤滑劑中，在混合機(jī)(Tubular Mixer，WAB)中混合3分鐘，得到用于壓片的粉末。
將所得粉末用壓片機(jī)(Cleanpress correct 12 HUK，KikushuiSeisakusho)以7mm i.d.×7.5mm R的沖在9800N的壓片力下壓制。
制粒條件 項(xiàng)目設(shè)置 進(jìn)料量 1170g 進(jìn)入空氣體積50m3/分鐘 進(jìn)入空氣溫度75℃ 噴霧溶液流速15ml/分鐘 噴霧空氣壓力15N/cm2 噴霧空氣體積30L/分鐘 粘合劑溶液的體積351mL 實(shí)施例32-39 制備含有以下成分(單位為mg)的片劑
權(quán)利要求
1.一種適于口服施用的固體藥物組合物，其包含
(a)S1P受體激動(dòng)劑；和
(b)糖醇，
其中S1P受體激動(dòng)劑選自
●式I化合物
其中R1為直鏈或支鏈的C12-22碳鏈
-其可以在鏈中含有選自雙鍵、三鍵、O、S、其中R6為H、烷基、芳烷基、酰基或烷氧羰基的NR6和羰基的鍵或雜原子，和/或
-其可以含有作為取代基的烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、芳烷基氧基、?；?、烷基氨基、烷硫基、?；被?、烷氧羰基、烷氧羰基氨基、酰氧基、烷基氨基甲?；?、硝基、鹵素、氨基、羥亞氨基、羥基或羧基；或
R1為
-苯基烷基，其中烷基為直鏈或支鏈的C6-20碳鏈；或
-苯基烷基，其中烷基為直鏈或支鏈的C1-30碳鏈，其中所述的苯基烷基被以下基團(tuán)取代
-任選地被鹵素取代的直鏈或支鏈的C6-20碳鏈，
-任選地被鹵素取代的直鏈或支鏈的C6-20烷氧基鏈，
-直鏈或支鏈的C6-20鏈烯氧基，
-苯基烷氧基、鹵代苯基烷氧基、苯基烷氧基烷基、苯氧基烷氧基或苯氧基烷基，
-被C6-20烷基取代的環(huán)烷基烷基，
-被C6-20烷基取代的雜芳基烷基，
-雜環(huán)C6-20烷基或
-被C2-20烷基取代的雜環(huán)烷基，
且其中
烷基部分可以
-在碳鏈中含有選自雙鍵、三鍵、O、S、亞磺酰基、磺?；騈R6的鍵或雜原子，其中R6如以上所定義，和
-含有作為取代基的烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、芳烷基氧基、?；?、烷基氨基、烷硫基、酰基氨基、烷氧羰基、烷氧羰基氨基、酰氧基、烷基氨基甲酰基、硝基、鹵素、氨基、羥基或羧基，且
R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立地為H、C1-4烷基或?；?，
●式IX化合物
其中，
R1f是鹵素、三鹵代甲基、羥基、具有1至7個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、取代或未取代的苯基、芳烷基、具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基、三氟甲氧基、苯氧基、環(huán)己基甲氧基、取代或未取代的芳烷氧基、吡啶基甲氧基、肉桂酰氧基或肉桂基氧基、萘基甲氧基、苯氧基甲基、羥基甲基、羥基乙基、具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷硫基、具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基亞磺酰基、具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基磺?；?、芐基硫基、乙?；?、硝基或氰基；
R2f是氫、鹵素、三鹵代甲基、具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基、具有1至7個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、苯乙基或芐氧基；
R3f是氫、鹵素、三氟甲基、具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基、羥基、芐氧基、具有1至7個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、苯基或具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基甲基；
Xf為S、SO或S02；且
nf是1至4的整數(shù)；
R4f和R5f各自獨(dú)立地還為下式的殘基
其中R8f和R9f各自獨(dú)立地為H或任選地被鹵素取代的C1-4烷基；或其藥理學(xué)上可接受的鹽。
2.一種適于口服施用的固體藥物組合物，其包含
(a)S1P受體激動(dòng)劑，選自2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇或權(quán)利要求1定義的式IX化合物或它們藥學(xué)上可接受的鹽；和
(b)糖醇。
3.權(quán)利要求1或2的組合物，其中糖醇為不吸濕的糖醇或其混合物。
4.權(quán)利要求3的組合物，其中糖醇包括甘露醇。
5.權(quán)利要求1、2或3中任一項(xiàng)的組合物，其還包含潤滑劑。
6.權(quán)利要求5的組合物，其中潤滑劑包括硬脂酸鎂。
7.權(quán)利要求1、2或3中任一項(xiàng)的組合物，其包含0.5至5％重量的S1P受體激動(dòng)劑。
8.權(quán)利要求1、2或3中任一項(xiàng)的組合物，其包含90至99.5％重量的糖醇。
9.權(quán)利要求1、2或3中任一項(xiàng)的組合物，其包含1.5至2.5％重量的潤滑劑。
10.權(quán)利要求、2或3中任一項(xiàng)的組合物，其中S1P受體激動(dòng)劑為微粉化的。
11.權(quán)利要求1、2或3中任一項(xiàng)的組合物，其中S1P受體激動(dòng)劑用400-500μm的篩網(wǎng)預(yù)先過篩。
12.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的組合物，其為片劑或膠囊劑形式。
13.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的組合物在制備用于預(yù)防或治療器官或組織移植物排斥反應(yīng)、移植物抗宿主病、自身免疫性疾病、炎性疾病、病毒性心肌炎或由病毒性心肌炎引起的病毒性疾病的藥物中的用途。
14.權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的組合物在制備用于治療多發(fā)性硬化的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種適于口服施用的固體藥物組合物，其包含(a)S1P受體激動(dòng)劑；和(b)糖醇。
文檔編號(hào)A61K45/00GK101797241SQ201010121300
公開日2010年8月11日 申請(qǐng)日期2004年4月6日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月8日
發(fā)明者大村朋幸, M·普迪派迪, A·E·羅伊斯, C·呂埃格爾, 佐佐木正喜, 田村德裕 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司, 三菱制藥株式會(huì)社