包含與β-3-腎上腺素能受體激動(dòng)劑組合的去氨加壓素的方法和組合物的制作方法
【專利說明】包含與卜3_腎上腺素能受體激動(dòng)劑組合的去氨加壓素的方法 和組合物 發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明提供使用與0-3-腎上腺素能受體激動(dòng)劑組合的去氨加壓素的方法和組合 物。所述方法和組合物適合用于治療夜尿癥和其他尿頻病癥。
[0002] 背景
[0003] 夜尿癥和其他尿頻病癥影響一大部分的人類群體。夜尿癥患者歸因于需要在夜間 起床小便而經(jīng)歷睡眠中斷。罹患膀胱過度活動(dòng)癥的患者往往經(jīng)歷急迫性失禁、尿急以及更 高尿頻。膀胱過度活動(dòng)癥可由形成膀胱肌膜(逼尿肌)的平滑肌纖維束在膀胱充盈期期間的 不受控制的收縮引起，并且在年長成人中更為流行。
[0004] 已描述用于治療夜尿癥和其他尿頻病癥的組合物和方法。舉例來說，美國專利號 7，579，321; 7，799，761;以及8，143，225描述使用低劑量去氨加壓素的藥物組合物和方法。 美國專利申請公布US 2009/0042970描述使用例如經(jīng)皮施用去氨加壓素來治療夜尿癥和其 他尿頻病癥。另外，美國專利申請公布US 2012/0015880描述使用例如鼻內(nèi)施用去氨加壓素 來治療夜尿癥和其他尿頻病癥。
[0005] 使用去氨加壓素治療夜尿癥和其他尿頻病癥中的挑戰(zhàn)之一是實(shí)現(xiàn)治療性的但無 毒的去氨加壓素血漿濃度。施用過大劑量的去氨加壓素可具有嚴(yán)重副作用，諸如低鈉血癥， 其可能導(dǎo)致患者癲癇發(fā)作或死亡。因此，對使用更低劑量的去氨加壓素并且具有改善的安 全型態(tài)和/或改善的功效的組合物和方法存在需要。本發(fā)明解決此需要并且提供其他相關(guān) 優(yōu)點(diǎn)。
[0006] 概述
[0007] 本發(fā)明提供使用與0-3-腎上腺素能受體激動(dòng)劑組合的去氨加壓素的方法和組合 物。此組合治療為罹患與不希望有的受試者膀胱排泄或頻繁排泄沖動(dòng)相關(guān)或以之為特征的 病癥的人類受試者(尤其成年男性)提供益處。此類人可能忍受尿液生產(chǎn)過剩、尿液濃度不 足、尿液滲透壓低、排尿頻率過高(例如與中樞性尿崩癥相關(guān)的排尿頻率過高）、成人原發(fā)性 夜遺尿、夜尿癥、膀胱過度活動(dòng)綜合征(0AB)、清醒時(shí)間期間尿急和尿頻、失禁或?qū)е略谛菹?時(shí)或因運(yùn)動(dòng)或應(yīng)力而漏尿的不希望的尿液產(chǎn)生。向受試者施用去氨加壓素和0-3-腎上腺素 能受體激動(dòng)劑，使得兩者在重疊時(shí)間期間發(fā)揮生理活性。示例性0-3-腎上腺素能受體激動(dòng) 劑包括例如阿米貝?。╝mibegron)、法索貝?。╢asobegron)、米拉貝隆(mirabegron)、利托 貝隆（ritobegron)、索拉貝隆、BRL-37344、CL-316,243、GS-332、KRP-204、L-796568 以及其 藥學(xué)上可接受的鹽。
[0008] 因此，本發(fā)明的一個(gè)方面提供一種在約兩小時(shí)至不超過約七小時(shí)的時(shí)間間隔內(nèi)抑 制人類受試者的排尿沖動(dòng)的方法。所述方法包括向有需要的人類受試者施用有效量的去氨 加壓素和0-3-腎上腺素能受體激動(dòng)劑，使得兩者在重疊時(shí)間期間發(fā)揮生理活性。可調(diào)節(jié)去 氨加壓素和/或0-3-腎上腺素能受體激動(dòng)劑的劑量和/或給藥方案，使得所述方法在約4小 時(shí)至約7小時(shí)的時(shí)間間隔內(nèi)抑制人類受試者的排尿沖動(dòng)。去氨加壓素是以使得受試者不經(jīng) 歷高鈉血癥的劑量施用，所述高鈉血癥是在受試者的血漿中鈉濃度過低，例如低于約 135mmol/L的有害病狀。假如血液中去氨加壓素的最大劑量低于lOpg/ml，優(yōu)選低于5pg/ml 并且最優(yōu)選低于5pg/ml，例如是2或3pg/ml，那么低鈉血癥得以避免。嚴(yán)重低鈉血癥可導(dǎo)致 電解質(zhì)異常，其可引起心律失常、心臟病、癲癇以及/或者中風(fēng)。
[0009] 本發(fā)明的另一方面提供一種在人類受試者中誘導(dǎo)制尿作用的方法。所述方法包括 向有需要的人類受試者施用有效量的去氨加壓素和0-3-腎上腺素能受體激動(dòng)劑，使得兩者 在重疊時(shí)間期間發(fā)揮生理活性。
[0010] 本發(fā)明的另一方面提供一種包含去氨加壓素、0-3-腎上腺素能受體激動(dòng)劑以及藥 學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。在某些實(shí)施方案中，藥物組合物是調(diào)配成用于向人類受 試者經(jīng)粘膜施用，例如經(jīng)頰或經(jīng)鼻施用。在其他實(shí)施方案中，組合物是調(diào)配成經(jīng)皮或皮內(nèi)貼 片形式。在其他實(shí)施方案中，0-3-腎上腺素能受體激動(dòng)劑是口服，而去氨加壓素是經(jīng)粘膜 (例如舌下或鼻內(nèi)）攝取。
[0011] 附圖簡述
[0012] 圖1是去氨加壓素血液濃度和可變流率對時(shí)間的圖形，其展示對裝置和方法的7-小時(shí)操作。
[0013] 圖2是去氨加壓素血液濃度和恒定流率對時(shí)間的圖形，其展示根據(jù)一個(gè)替代實(shí)施 方案對裝置和方法的7-小時(shí)操作。
[0014]發(fā)明詳述
[0015] 本發(fā)明提供使用與0-3-腎上腺素能受體激動(dòng)劑組合的去氨加壓素的方法和組合 物。此組合治療為罹患與不希望有的具有頻繁排泄沖動(dòng)的受試者膀胱排泄相關(guān)或以之為特 征的病癥的受試者提供益處。此類受試者可能忍受尿液生產(chǎn)過剩、尿液濃度不足、尿液滲透 壓低、排尿頻率過高(例如與中樞性尿崩癥相關(guān)的排尿頻率過高）、成人原發(fā)性夜遺尿、夜尿 癥、清醒時(shí)間期間尿急和尿頻、膀胱過度活動(dòng)綜合征(0AB)、失禁或?qū)е略谛菹r(shí)或因運(yùn)動(dòng) 或應(yīng)力而漏尿的不希望的尿液產(chǎn)生。向受試者施用去氨加壓素和0-3-腎上腺素能受體激動(dòng) 劑，使得兩者在重疊時(shí)間期間發(fā)揮生理活性。對于BPH的治療，可以低于當(dāng)前臨床實(shí)踐中所 用的劑量施用激動(dòng)劑。
[0016] 以下在多個(gè)部分中闡述本發(fā)明的各個(gè)方面;然而，在一個(gè)特定部分中所描述的本 發(fā)明的方面不限于任何特定部分。
[0017] 定義
[0018] 為促進(jìn)對本發(fā)明的理解，許多術(shù)語和短語定義如下。
[0019] 如本文所用的術(shù)語"一個(gè)(種）(a或an)"和"該"意指"一個(gè)(種)或多個(gè)(種)"并且除 非上下文是不適當(dāng)?shù)模駝t包括復(fù)數(shù)。
[0020] 如本文所用，術(shù)語"有效量"是指化合物(例如本發(fā)明的化合物)足以實(shí)現(xiàn)有益或所 要結(jié)果的量。有效量可以一次或多次施用、施加或劑量進(jìn)行施用并且不旨在限于特定調(diào)配 物或施用途徑。如本文所用，術(shù)語"治療"包括引起病狀、疾病、病癥等改善或改善其癥狀的 任何作用，例如減輕、降低、調(diào)節(jié)、改善或消除。
[0021] 如本文所用，術(shù)語"藥物組合物"是指使得組合物尤其適合用于體內(nèi)或離體治療性 用途的活性劑與惰性或活性載體的組合。
[0022] 如本文所用，術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"是指本發(fā)明化合物的任何藥學(xué)上可接受的 鹽（例如酸或堿），其在向受試者施用后能夠提供本發(fā)明化合物或其活性代謝產(chǎn)物或殘余 物。如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，本發(fā)明化合物的"鹽"可衍生自無機(jī)或有機(jī)酸和堿。酸的實(shí)例 包括但不限于鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富馬酸、馬來酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水楊 酸、琥珀酸、對甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、甲酸、安息香酸、丙二酸、 萘-2-磺酸、苯磺酸等。其他酸，諸如草酸，雖然本身不是藥學(xué)上可接受的，但也可用于制備 在獲得本發(fā)明化合物和其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽時(shí)適合作為中間物的鹽。
[0023]堿的實(shí)例包括但不限于堿金屬(例如鈉)氫氧化物、堿土金屬(例如鎂)氫氧化物、 氨水以及具有式麗4+的化合物(其中1是&-4烷基)等。
[0024] 鹽的實(shí)例包括但不限于：乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯 磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、 十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、富馬酸鹽、氟庚酸鹽(flucoheptanoate)、甘油磷酸鹽、半硫 酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、 甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、撲酸鹽(palmoate)、果膠酸鹽、過硫酸鹽、苯基丙 酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一酸鹽 等。鹽的其他實(shí)例包括本發(fā)明化合物的與諸如以下的適合的陽離子形成化合物的陰離子： Na+、NH4+以及麗4+ (其中1是&-4烷基)等。
[0025] 對于治療性用途，本發(fā)明化合物的鹽預(yù)期是藥學(xué)上可接受的。然而，非藥學(xué)上可接 受的酸和堿的鹽也可以例如在藥學(xué)上可接受的化合物的制備或純化中獲得應(yīng)用。
[0026] 術(shù)語"受試者"和"患者"可互換使用，并且是指人類，尤其成年男性人類。
[0027] 在本說明書通篇中，在組合物和試劑盒被描述為具有、包括或包含特定組分的情 況下，或在工藝和方法被描述為具有、包括或包含特定步驟的情況下，預(yù)期另外存在基本上 由所敘述組分組成或由所敘述組分組成的本發(fā)明組合物和試劑盒，并且存在基本上由所敘 述加工步驟組成或由所敘述加工步驟組成的根據(jù)本發(fā)明的工藝和方法。
[0028] I.治療方法
[0029] 本發(fā)明提供使用與0-3-腎上腺素能受體激動(dòng)劑組合的去氨加壓素的治療方法。此 組合治療為罹患與受試者膀胱具有不希望有的頻繁排泄沖動(dòng)相關(guān)或以之為特征的病癥的 受試者提供益處。如上文所描述，此類受試者可能忍受尿液生產(chǎn)過剩、尿液濃度不足、尿液 滲透壓低、0AB、排尿頻率過高(例如與中樞性尿崩癥相關(guān)的排尿頻率過高）、成人原發(fā)性夜 遺尿、夜尿癥、清醒時(shí)間期間尿急和尿頻、失禁或?qū)е略谛菹r(shí)或因運(yùn)動(dòng)或應(yīng)力而漏尿的不 希望的尿液產(chǎn)生。向受試者施用去氨加壓素和0-3-腎上腺素能受體激動(dòng)劑，使得兩者在重 疊時(shí)間期間發(fā)揮生理活性。理想地，施用去氨加壓素和0-3-腎上腺素能受體激動(dòng)劑產(chǎn)生協(xié) 同作用。由此類協(xié)同作用產(chǎn)生的示例性益處包括改善的受試者排尿沖動(dòng)降低和/或?qū)崿F(xiàn)治 療作用所需的去氨加壓素的量降低。此外，施用相對于臨床上用于治療BPH所用劑量降低的 量的0-3-腎上腺素能受體激動(dòng)劑意味著這些藥物的副作用減小。
[0030] 本發(fā)明的一個(gè)方面提供一種在約兩小時(shí)至不超過約八小時(shí)的時(shí)間間隔內(nèi)抑制人 類受試者的排尿沖動(dòng)的方法。所述方法包括向有需要的人類受試者施用有效量的去氨加壓 素和0-3-腎上腺素能受體激動(dòng)劑，使得兩者在重疊時(shí)間期間發(fā)揮生理活性?？烧{(diào)節(jié)去氨加 壓素和/或0-3-腎上腺素能受體激動(dòng)劑的劑量和/或給藥方案，使得所述方法在某時(shí)間間隔 內(nèi)抑制人類受試者的排尿沖動(dòng)。舉例來說，在某些實(shí)施方案中，所述方法在約4小時(shí)至約6或 7小時(shí)的時(shí)間間隔內(nèi)抑制人類受試者的排尿沖動(dòng)。所述方法的各個(gè)實(shí)施方案(例如去氨加壓 素、0-3-腎上腺素能受體激動(dòng)劑的劑量和施藥途徑、患者群體以及組合治療的示例性益處） 描述于以下部分中。
[0031] 本發(fā)明的另一方面提供一種在人類受試者中誘導(dǎo)制尿作用的方法。所述方法包括 向有需要的人類受試者(例如成年男性)施用有效量的去氨加壓素和0-3-腎上腺素能受體 激動(dòng)劑，使得兩者在重疊時(shí)間期間發(fā)揮生理活性。所述方法可根據(jù)期間提供制尿作用的時(shí) 間間隔進(jìn)一步特征化。舉例來說，在某些實(shí)施方案中，在約兩小時(shí)至不超過約七或八小時(shí)的 時(shí)間間隔內(nèi)實(shí)現(xiàn)制尿作用。在某些其他實(shí)施方案中，在約四個(gè)小時(shí)至約六小時(shí)的時(shí)間間隔 內(nèi)實(shí)現(xiàn)制尿作用。所述方法的各個(gè)實(shí)施方案(例如去氨加壓素的劑量和施藥途徑、0-3-腎上 腺素能受體激