專(zhuān)利名稱(chēng)：阿昔莫司雙層滲透泵控釋片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，涉及阿昔莫司雙層滲透泵控釋片及其制備方法。
背景技術(shù)：
阿昔莫司(acipimox)為煙酸的衍生物，其作用機(jī)制是抑制游離脂肪酸(FFA)從脂 肪組織中的分解，減少FFA自脂肪組織釋放，從而降低甘油三脂合成，并通過(guò)抑制極低密度 脂蛋白(VLDL)和低密度脂肪蛋白(LDL)的合成，使血液中甘油三脂(TG)和總膽固醇(TC) 的濃度下降。 阿昔莫司作為一種新型廣譜長(zhǎng)效的調(diào)血脂藥，具有良好的降脂作用，不良反應(yīng)少， 耐受性好，能有效降低冠心病的危險(xiǎn)。是目前為止煙酸類(lèi)制劑中最有前途的調(diào)血脂藥物，與 煙酸相比，它具有抗脂作用強(qiáng)；實(shí)用范圍廣；用量小，服用方便；副作用小，適于長(zhǎng)期用藥等 優(yōu)點(diǎn)。 阿昔莫司膠囊由意大利Farmitalia Carol Erba公司研制開(kāi)發(fā)，于1985年在意 大利上市，規(guī)格為250mg/粒，適應(yīng)癥為IIA、 IIB、 III、 IV和V型高脂蛋白血癥，用量為一次 250mg，一日2-3次。該口服吸收迅速，不與血漿蛋白結(jié)合，不被代謝，主要以原型經(jīng)尿排出。 服藥后2h內(nèi)血藥濃度達(dá)峰值，半衰期為2h。半衰期短，有制成緩控釋制劑的需要。將阿昔 莫司制成日服一次的滲透泵片，能使血藥濃度更加平穩(wěn)，且釋藥行為不受胃腸道環(huán)境、食物 等影響，體內(nèi)外相關(guān)性好，而且減少服藥次，能提高病人的依從性。因此，將阿昔莫司制成滲 透泵型控釋片具有很大的臨床和實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。且現(xiàn)有技術(shù)中并無(wú)將阿昔莫司制成雙層滲 透泵控釋片的相關(guān)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供阿昔莫司雙層滲透泵控釋片及其制備方法，該控釋片中藥 物的恒速釋放，可克服普通制劑血藥濃度的"峰谷"現(xiàn)象，從而使血藥濃度更平穩(wěn)，減少藥物 毒副作用，減少服藥次數(shù)，提高患者的依從性。
本發(fā)明是通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的 本發(fā)明由含有阿昔莫司的片芯和包裹在片芯外帶有釋藥孔的半透包衣膜組成，所 述的片芯包括含藥層和助推層，含藥層組成為阿昔莫司250mg，混懸劑100mg 300mg，滲 透壓活性物質(zhì)10mg 80mg，潤(rùn)滑劑2mg 7mg，粘合劑適量；助推層組成為溶脹劑50mg 150mg，滲透壓活性物質(zhì)5mg 50mg ;半透包衣膜組成為(每100片用量)半透性高分子
材料10g 20g ;水溶性致孔劑2g 6g ;有機(jī)溶劑適量；包衣膜重量為片芯重量的6% 12% ;在包衣片的含藥層側(cè)用激光或機(jī)械鉆打釋藥孔。 所述的滲透壓活性物質(zhì)選自氯化鈉和/或氯化鉀和/或硫酸鎂和/或硫酸鈉和/ 或蔗糖和/或乳糖和/或碳酸氫鈉和/或甘露醇中的一種或幾種。 所述的混懸劑選自選自分子量為100000 600000的聚氧乙烯和/或聚乙烯吡咯 烷酮和/或羧甲基淀粉鈉和/或羥丙甲纖維素和/或海藻酸鈉中的一種或幾種。
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所述的潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂和/或滑石粉和/或微粉硅膠中的一種或幾種。
所述的粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮和/或羥丙甲基纖維素和/或無(wú)水乙醇和/或95 %的乙醇水溶液中的一種或幾種。 所述的溶脹劑選自分子量為4000000 7000000的聚氧乙烯中的一種或幾種。
所述的半透性高分子材料選自醋酸纖維素和/或乙基纖維素和/或丙烯酸樹(shù)脂和/或聚氧乙烯和/或聚乙烯醇中的一種或幾種。 所述的致孔劑選自平均分子量為1500 6000的聚乙二醇中的一種或幾種。
阿昔莫司雙層滲透泵控釋片的制備方法包括以下步驟 (1)將藥物與過(guò)80目篩的滲透壓活性物質(zhì)、混懸劑混合均勻后，用粘合劑制軟材，20目篩制粒，濕粒干燥后，用18目篩整粒，干顆粒加潤(rùn)滑劑后即為含藥層顆粒；將助推層成分溶脹劑、滲透壓活性物質(zhì)用同樣方法制得助推層顆粒，通過(guò)兩次壓片即得雙層滲透泵片心。 (2)按處方量稱(chēng)取半透性高分子材料和水溶性致孔劑，并分別溶解于500ml 1000ml的丙酮和20ml 40ml蒸餾水中，二者混合均勻形成包衣液，片芯置包衣鍋內(nèi)以一定壓力噴霧包衣，包衣參數(shù)為噴霧速度5ml/min 6ml/min，鍋內(nèi)溫度4(TC，包衣鍋轉(zhuǎn)速45r/min 50r/min，至滿(mǎn)足增重后將包衣片置鼓風(fēng)干燥箱內(nèi)以除去殘余溶劑；
(3)在所得包衣片含藥層的一側(cè)用激光或機(jī)械方法制備一個(gè)或兩個(gè)直徑為0. 5 1. Omm的孔，即得阿昔莫司雙層滲透泵控釋片。 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)運(yùn)用本發(fā)明制備的滲透泵片，可以克服普通制劑服用次數(shù)多、血藥濃度波動(dòng)大的缺點(diǎn)，達(dá)到每日服用1次，維持血藥濃度穩(wěn)定的效果。


圖1為阿昔莫司膠囊與雙層滲透泵控釋片在犬體內(nèi)血藥濃度的對(duì)比。 圖2為實(shí)施例1的阿昔莫司雙層滲透泵控釋片的體外累積1211釋放百分?jǐn)?shù)_時(shí)間曲線(xiàn)。 圖3為實(shí)施例2的阿昔莫司雙層滲透泵控釋片的體外累積12h釋放百分?jǐn)?shù)_時(shí)間曲線(xiàn)。 具體實(shí)施方法 實(shí)施例1 片芯處方 含藥層 阿昔莫司 250mg 聚氧乙烯 200mg 甘露醇 20mg 硬脂酸鎂 3mg 無(wú)水乙醇 適量
助推層 海藻酸鈉 90mg 蔗糖 15mg
半透包衣膜處方醋酸纖維素 18g 聚乙二醇4000 4g 溶解包衣膜材料的溶劑處方 丙酮 lOOOmL 蒸餾水 20mL 制備工藝 將處方量的藥物、分子量為200000的聚氧乙烯、甘露醇過(guò)80目篩，混合均勻，以無(wú)
水乙醇為粘合劑制作軟材，20篩制粒，濕粒干燥后，18目篩整粒，干顆粒加潤(rùn)滑劑混勻后即得藥層，同樣的方法將獲得助推層。將兩層輔料分兩次壓制即得片芯。將醋酸纖維素與平均分子量為4000的聚乙二醇分別溶解于丙酮和水中并混合均勻，用包衣鍋對(duì)片芯進(jìn)行包衣，增重為7%，包衣完畢后在烘箱中4(TC固化12小時(shí)。然后在包衣片含藥層側(cè)用機(jī)械鉆制備一個(gè)1. Omm直徑釋藥小孔即得阿昔莫司雙層滲透泵控釋片。 實(shí)施例2 片芯處方 含藥層 阿昔莫司 250mg 阿拉伯膠 300mg 氯化鈉 30mg 硬脂酸鎂 5mg 95%乙醇 適量 助推層 聚氧乙烯PEO WSR301 100mg 乳糖 10mg 半透包衣膜處方 乙基纖維素 20g 聚乙二醇6000 4g 溶解包衣膜材料的溶劑處方
丙酮 500mL 蒸餾水 30mL 制備工藝 將處方量的藥物、阿拉伯膠、氯化鈉過(guò)80目篩，混合均勻，以95%乙醇為粘合劑制
作軟材，20目篩制粒，濕粒干燥后，18目篩整粒，干顆粒加潤(rùn)滑劑混勻后即得藥層，同樣的
方法將獲得助推層。將兩層輔料分兩次壓制即得片芯。將醋酸纖維素與平均分子量為6000
的聚乙二醇分別溶解于丙酮和水中并混合均勻，用包衣鍋對(duì)片芯進(jìn)行包衣，增重為6%，包
衣完畢后在烘箱中4(TC固化12小時(shí)。然后在包衣片含藥層側(cè)用機(jī)械鉆制備一個(gè)1. Omm直
徑釋藥小孔即得阿昔莫司雙層滲透泵控釋片。 實(shí)施例3 片芯處方
含藥層 阿昔莫司 250mg 聚氧乙烯 150mg 乳糖 10mg 微粉硅膠 3mg 無(wú)水乙醇 適量 助推層 聚氧乙烯 130mg 氯化鈉 17mg 半透包衣膜處方 醋酸纖維素 12g 丙烯酸樹(shù)脂 8 聚乙二醇1500 5g 溶解包衣膜材料的溶劑處方 丙酮 lOOOmL 蒸餾水 30mL 制備工藝 將處方量的藥物、分子量為500000的聚氧乙烯、乳糖過(guò)80目篩，混合均勻，以無(wú)水乙醇為粘合劑制作軟材，20目篩制粒，濕粒干燥后，18目篩整粒，干顆粒加潤(rùn)滑劑混勻后即得藥層，同樣的方法將獲得助推層。將兩層輔料分兩次壓制即得片芯。將醋酸纖維素、丙烯酸樹(shù)脂與平均分子量為1500的聚乙二醇分別溶解于丙酮和水中并混合均勻，用包衣鍋對(duì)片芯進(jìn)行包衣，增重為8^，包衣完畢后在烘箱中4(TC固化12小時(shí)。然后在包衣片含藥層側(cè)用機(jī)械鉆制備一個(gè)1. Omm直徑釋藥小孔即得阿昔莫司雙層滲透泵控釋片。實(shí)施例4片芯處方含藥層阿昔莫司250mg聚氧乙烯吡咯烷酮160mg氯化鈉10mg微粉硅膠3mg無(wú)水乙醇適量助推層聚氧乙烯120mg乳糖20mg半透包衣膜處方醋酸纖維素12g丙烯酸樹(shù)脂8聚乙二醇60002.化溶解包衣膜材料的溶劑處方
丙酮 lOOOmL 蒸餾水 30mL 制備工藝 將處方量的藥物、聚氧乙烯吡咯烷酮、氯化鈉過(guò)80目篩，混合均勻，以無(wú)水乙醇為 粘合劑制作軟材，20目篩制粒，濕粒干燥后，18目篩整粒，干顆粒加潤(rùn)滑劑混勻后即得藥 層，同樣的方法將獲得助推層。將兩層輔料分兩次壓制即得片芯。將醋酸纖維素、丙烯酸樹(shù) 脂與平均分子量為6000的聚乙二醇分別溶解于丙酮和水中并混合均勻，用包衣鍋對(duì)片芯 進(jìn)行包衣，增重為9%，包衣完畢后在烘箱中4(TC固化12小時(shí)。然后在包衣片含藥層側(cè)用 機(jī)械鉆制備一個(gè)1. Omm直徑釋藥小孔即得阿昔莫司雙層滲透泵控釋片。
實(shí)施例5 阿昔莫司雙層滲透泵家犬體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究 以市售的普通膠囊為參比制劑，以自制雙層滲透泵制劑為受試制劑，對(duì)阿昔莫司 雙層滲透泵片進(jìn)行了家犬體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)的研究。受試家犬禁食12h后于服藥前4h進(jìn)食， 自身對(duì)照，隨機(jī)交叉口服自制阿昔莫司雙層滲透泵或市售普通膠囊各500mg，給藥間隔為 一周。實(shí)驗(yàn)前，在家犬前肢小影靜脈處安置一滯留針，給藥前取空白血，給藥后膠囊和滲 透泵分別于0. 5、1、1. 5、2、3、4、5、6、7、8、10、12、16、24、36h各時(shí)間點(diǎn)取前肢靜脈血3 4ml。采用高效液相色譜法，對(duì)6只健康家犬體內(nèi)血藥濃度進(jìn)行了實(shí)際測(cè)定，單劑量給藥結(jié) 果顯示阿昔莫司雙層滲透泵控釋片和市售普通膠囊的血藥濃度曲線(xiàn)下面積為AUC?！?6分 別為112. 9±6. 780、 110. 7±23. 75 y g. h/ml ;最大血藥濃度C隨分別為13. 95±1. 068、 37. 35±6. 140ii g/ml ;達(dá)峰時(shí)間T隨分別為6. 333±1. 367、2. 5±0. 5478h ;雙層滲透泵片 與普通膠囊的相對(duì)生物利用度為102. 0%;經(jīng)方差分析和雙單側(cè)t檢驗(yàn)及90%置信區(qū)間分 析，阿昔莫司雙層滲透泵制劑與市售普通膠囊生物等效，與普通膠囊相比Cmax降低，Tmax延 長(zhǎng)，表明其具有良好的緩控釋效果。圖1是阿昔莫司膠囊與雙層滲透泵控釋片在犬體內(nèi)血 藥濃度的對(duì)比。
權(quán)利要求
一種阿昔莫司雙層滲透泵控釋片，它由含有阿昔莫司的片芯和包裹在片芯外帶有一個(gè)或兩個(gè)釋藥孔的半透包衣膜組成，其特征在于所述的片芯由含藥層和助推層組成，每片含藥層組成為阿昔莫司250mg，滲透壓活性物質(zhì)10mg～80mg，混懸劑100mg～300mg，潤(rùn)滑劑2mg～7mg，粘合劑適量；助推層組成為溶脹劑50mg～150mg，滲透壓活性物質(zhì)5mg～50mg；所述的半透包衣膜組成為半透性高分子材料10g～20g，水溶性致孔劑2g～6g，有機(jī)溶劑適量；所述的包衣膜重量為片芯重量的6％～12％；所述的釋藥孔在片的含藥層側(cè)，孔徑為0.5mm～1.0mm。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿昔莫司雙層滲透泵控釋片，其特征在于所述的滲透壓活性物質(zhì)選自氯化鈉和/或氯化鉀和/或硫酸鎂和/或硫酸鈉和/或蔗糖和/或乳糖和/或碳酸氫鈉和/或甘露醇中的一種或幾種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿昔莫司雙層滲透泵控釋片，其特征在于所述的含藥層混懸劑選自分子量為100000 600000的聚氧乙烯和/或聚乙烯吡咯烷酮和/或羧甲基淀粉鈉和/或羥丙甲纖維素和/或海藻酸鈉中的一種或幾種。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿昔莫司雙層滲透泵控釋片，其特征在于所述的潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂和/或滑石粉和/或微粉硅膠中的一種或幾種，所述的粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮和/或羥丙甲基纖維素和/或無(wú)水乙醇和/或95%乙醇水溶液中的一種或幾種。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿昔莫司雙層滲透泵控釋片，其特征在于所述的溶脹劑選自分子量為4000000 7000000的聚氧乙烯中的一種或幾種。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿昔莫司雙層滲透泵控釋片，其特征在于所述的半透性高分子材料選自醋酸纖維素和/或乙基纖維素和/或丙烯酸樹(shù)脂和/或聚氧乙烯和/或聚乙烯醇中的一種或幾種。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿昔莫司雙層滲透泵控釋片，其特征在于所述的水溶性致孔劑選自聚乙二醇1500和/或聚乙二醇4000和/或聚乙二醇6000中的一種或幾種。
8. —種如權(quán)利要求1所述的阿昔莫司雙層滲透泵控釋片的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1) 按處方量稱(chēng)取阿昔莫司、滲透壓活性物質(zhì)、混懸劑、潤(rùn)滑劑和粘合劑，將藥物與過(guò)80目篩的滲透壓活性物質(zhì)、混懸劑混合均勻后，用粘合劑制軟材，20目篩制粒，濕粒干燥后，用18目篩整粒，干顆粒加潤(rùn)滑劑后即為含藥層顆粒；將助推層成分溶脹劑、滲透壓活性物質(zhì)用同樣方法制得助推層顆粒，通過(guò)兩次壓片即得雙層滲透泵片芯；(2) 按處方量稱(chēng)取半透性高分子材料，溶解于500ml 1000ml的丙酮中，稱(chēng)取水溶性致孔劑溶解于20ml 40ml蒸餾水中，二者混合均勻形成包衣液，片芯置包衣鍋內(nèi)以一定壓力噴霧包衣，包衣參數(shù)為噴霧速度5ml/min 6ml/min，鍋內(nèi)溫度40°C ，包衣鍋轉(zhuǎn)速45r/min 50r/min，至滿(mǎn)足增重后將包衣片置鼓風(fēng)干燥箱內(nèi)以除去殘余溶劑；(3) 在所得包衣片含藥層的一側(cè)用激光或機(jī)械方法制備一個(gè)或兩個(gè)直徑為0.5 1. Omm的孔，即得阿昔莫司雙層滲透泵控釋片。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，公開(kāi)了一種阿昔莫司雙層滲透泵控釋片及其制備方法。該制劑由片芯及包裹在片芯外帶有釋藥孔的控釋衣膜構(gòu)成。其中藥層組成阿昔莫司250mg，混懸劑100mg～300mg，滲透壓活性物質(zhì)10mg～80mg，潤(rùn)滑劑2mg～7mg，粘合劑適量；助推層組成溶脹劑50mg～150mg，滲透壓活性物質(zhì)5mg～50mg；半透包衣膜組成為半透性高分子材料10g～20g，水溶性致孔劑2g～6g，有機(jī)溶劑適量；包衣膜重量為片芯重量的6％～12％；在包衣片的含藥層側(cè)用激光或機(jī)械鉆制備1～2個(gè)釋藥孔。本發(fā)明通過(guò)調(diào)整片芯和衣膜處方，可有效地調(diào)節(jié)藥物恒速的釋放速率，從而獲得平穩(wěn)的血藥濃度，減少服藥次數(shù)，提高了患者的依從性，可達(dá)到良好的調(diào)脂作用。
文檔編號(hào)A61K9/30GK101791300SQ20101013005
公開(kāi)日2010年8月4日 申請(qǐng)日期2010年3月23日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月23日
發(fā)明者關(guān)津, 劉巖, 劉強(qiáng), 龐茗之, 楊星鋼, 潘衛(wèi)三 申請(qǐng)人:沈陽(yáng)藥科大學(xué)