專利名稱：d-α-生育酚丁二酸單酯生物膜包覆物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種d-a -生育酚丁二酸單酯生物膜包覆物的制備方法，屬藥物制備 技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
癌癥已成為世界上發(fā)病率與死亡率極高的病種之一，全世界的醫(yī)藥界都在為治愈 癌癥尋找有效的治療藥物進(jìn)行著深入的研究。我國亦把治療癌癥的創(chuàng)新藥物放在醫(yī)藥研究 的重要位置上。 d-a-生育酚丁二酸單酯的原藥與制劑早在十多年前即已收編在美國藥典 USP-23版之中，歸入維生素類藥物之中。在美國、歐洲大量用于維生素營養(yǎng)補(bǔ)充劑及保健食 品中。 近年來國內(nèi)外的醫(yī)藥研究機(jī)構(gòu)對(duì)d-a _生育酚丁二酸單酯在體外病理試驗(yàn)中對(duì)
多種癌細(xì)胞抑制增生并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的顯著作用，發(fā)表了大量的研究報(bào)告。 I.衛(wèi)生毒理學(xué)研究 1998年Vol. 12No. 3 維生素E琥珀酸酯抑制腫瘤細(xì)胞生長的研究進(jìn)展 II.Guang dong Medical journal 2003. Feb Vol. 24No. 2 VES體外抑制人單核細(xì)胞白血病Raji細(xì)胞增殖及機(jī)制的初步研究 III.中國婦產(chǎn)科臨床 2001年11月Vol. 2No. 6 維生素E琥珀酸酯誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞SKoV3凋亡的研究 IV.中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志 2004年6月Vol. 18No. 3 維生素E琥珀酸酯體外防護(hù)順鉑肝細(xì)胞毒性并增強(qiáng)其抗腫瘤細(xì)胞增殖活性 V.衛(wèi)生研究 2000年7月Vol. 29No. 4 維生素E琥珀酸酯誘導(dǎo)人胃癌細(xì)胞凋亡的研究 VI.中國藥理學(xué)通報(bào) 2001年2月Vol. 17No. 1 維生素E琥珀酸酯抑制人胃癌細(xì)胞DNA合成 VII.衛(wèi)生研究 2003年7月Vol. 32No. 4 維生素E同系化合物誘導(dǎo)人肝癌細(xì)胞凋亡的作用 VIII. Proc Soc Exp Biol Med 1983年Vol. 174 P302-307 VES對(duì)黑素瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤及神經(jīng)瘤細(xì)胞功效特性的研究 IX. NutrCancer 1995年4月P161-169 VES抑制人體前列腺癌細(xì)胞增殖研究 X. CancerResearch 1994年Vol. 54P3346-3351 VES抑制鼠白血病細(xì)胞的增殖功能 細(xì)胞的放射自顯影、超微結(jié)構(gòu)及細(xì)胞表面變化的研究結(jié)果表明，VES可抑制90X 以上的人類惡性腫瘤細(xì)胞的增生，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，包括人和小鼠纖維母細(xì)胞瘤細(xì)胞、 前列腺癌細(xì)胞、B-16黑色素瘤細(xì)胞、大鼠神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞、禽淋巴樣細(xì)胞、倉鼠口腔凹陷表皮癌細(xì)胞、人早幼粒細(xì)胞、乳腺癌細(xì)胞、RLB淋巴瘤細(xì)胞和小鼠EL4T淋巴瘤細(xì)胞、人卵巢癌 細(xì)胞SK0V3、人單核細(xì)胞白血病Raji細(xì)胞、SmmC7721肝癌細(xì)胞、H印G2人肝癌細(xì)胞、腸癌 KATO-III細(xì)胞、胃癌SGC-7901細(xì)胞。隨后的研究發(fā)現(xiàn)VES還可抑制人3種轉(zhuǎn)移性前列腺癌 細(xì)胞系LNCaP、PC-3、Du-145細(xì)胞的增生，但VES不會(huì)破壞正常細(xì)胞，對(duì)正常細(xì)胞的生長無影 響，因而非常安全。 VES作為一種免疫調(diào)節(jié)劑和腫瘤抑制劑，研究表明與以下幾個(gè)方面有關(guān)
(1)抑制腫瘤細(xì)胞增生
(2)免疫調(diào)節(jié)作用
(3)影響腫瘤細(xì)胞的分化 (4)調(diào)節(jié)細(xì)胞周期相關(guān)基因的表達(dá)及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 國內(nèi)外大量的關(guān)于d-a _生育酚丁二酸單酯在體外病理試驗(yàn)研究中對(duì)癌細(xì)胞有 顯著的抑制增生并誘導(dǎo)凋亡的作用，但同時(shí)發(fā)現(xiàn)將d-a-生育酚丁二酸單酯用于動(dòng)物及人 體內(nèi)卻沒有體外病理試驗(yàn)的抗癌作用。 這一難點(diǎn)使d- a _生育酚丁二酸單酯無法用于人體治療癌癥病人。 我們研究了 d- a -生育酚丁二酸單酯的分子結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)其一端為一羥基，是親水
性基團(tuán)，另一端是酯基為親脂性基團(tuán)，整個(gè)分子是一個(gè)表面活性劑的分子結(jié)構(gòu)，因此進(jìn)入
動(dòng)物與人體后極易被各種體液所水解還原成生育酚，喪失了其能殺滅癌細(xì)胞的活性分子結(jié)構(gòu)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種能夠使d-a _生育酚丁二酸單酯在進(jìn)入人體后不被 人體體液所分解，從而起到抑制癌細(xì)胞增生并至凋亡的治癌作用的d-a _生育酚丁二酸單 酯生物膜包覆物的制備方法。 其技術(shù)方案是一種d-a _生育酚丁二酸單酯生物膜包覆物的制備方法，其特 征在于將d- a _生育酚丁二酸單酯原藥粉劑溶于有機(jī)溶劑，加入生物膜材料攪拌，使 d-ci _生育酚丁二酸單酯包合于生物膜內(nèi)，加溫蒸發(fā)脫去溶劑后，即得d-a _生育酚丁二酸 單酯生物膜包覆物。 上述有機(jī)溶劑為乙醚異丙醚乙醇或氯仿。 上述生物膜材料為環(huán)糊精、纖維素、高分子藥用膜材料或磷脂類脂質(zhì)體膜材料。
上述d- a _生育酚丁二酸單酯生物膜包覆物，配以藥用輔料，可制成適合醫(yī)藥上 使用的粉齊U、顆粒齊U、片齊U、硬膠囊齊U、膠丸齊IJ、滴丸劑和注射劑等劑型，用于抑制癌細(xì)胞增 生并至腫瘤細(xì)胞凋亡的癌病治療。 其技術(shù)效果是由于d- a _生育酚丁二酸單酯十多年前即已被美國藥典(USP) 24 版收編，廣泛應(yīng)用于人體維生素補(bǔ)充及營養(yǎng)保健食品。對(duì)人體的使用安全性、代謝途徑、血 液動(dòng)力學(xué)都非常明確，因此我們直接將d-a _生育酚丁二酸單酯生物膜包覆物用于癌癥病 人的治療。從治療的過程看出，用該方法制備的d-a -生育酚丁二酸單酯生物膜包覆物，在 進(jìn)入人體后不會(huì)被人體體液所分解，具有控制癌細(xì)胞擴(kuò)散轉(zhuǎn)移及抑制癌細(xì)胞增生，誘導(dǎo)癌 細(xì)胞變形直至凋亡的效果非常顯著。 從下面治療晚期癌癥的病人實(shí)例中可看出，患者在使用了本藥劑后腫瘤得到控制不增生、不擴(kuò)散、不轉(zhuǎn)移。治療二個(gè)月后細(xì)胞檢測完全與體外病理試驗(yàn)相同，檢測不到完整 的癌細(xì)胞，僅查到異形核細(xì)胞。在整個(gè)治療過程中患者免疫力始終保持正常，血液檢測白細(xì) 胞在正常范圍。治療十個(gè)月后腫瘤消失，患者康復(fù)。 治療實(shí)例1 :某女，42歲。2008年7月經(jīng)安徽省立醫(yī)院、安徽醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院、上 海胸科醫(yī)院CT、PET檢測確定為左上肺周圍性肺癌，肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移原發(fā)癌2. 1X2. Ocm，肺 門淋巴結(jié)腫大3. 1X3. 2cm，晚期肺癌。用d-a -生育酚丁二酸單酯生物膜包合藥劑治療二 個(gè)月后病理細(xì)胞氣管鏡及針剌檢測，查不到癌細(xì)胞，盡查到核異形細(xì)胞。整個(gè)治療期間血液 檢測白細(xì)胞始終在正常范圍。治療十個(gè)月后CT復(fù)查，腫瘤消失，患者康復(fù)。
治療實(shí)例2 :某女，56歲。2009年1月經(jīng)安徽省立醫(yī)院、安徽醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院CT及 細(xì)胞病理檢測，確定為陰道癌晚期，腫瘤3. 5X3. Ocm，經(jīng)使用d_ a -生育酚丁二酸單酯生物 膜包合藥劑治療十個(gè)月后于2009年11月復(fù)查，腫瘤消失，患者康復(fù)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1 。將100公斤d- a _生育酚丁二酸單酯原藥粉溶于500公斤乙醚異丙醚 乙醇中，加入200公斤13 -環(huán)糊精，5(TC溫度下攪拌1小時(shí)，使d- a -生育酚丁二酸單酯包 合于生物膜內(nèi)，加溫蒸出200公斤溶劑，冷卻至l(TC，即得d-a -生育酚丁二酸單酯生物膜 包覆物。 將上述d- a _生育酚丁二酸單酯生物膜包覆物經(jīng)離心機(jī)分離，真空干燥器干燥 后，粉碎，即得d-a _生育酚丁二酸單酯生物膜包覆粉劑。 將上述d-a _生育酚丁二酸單酯生物膜包覆粉與溶于乙醇液的粘結(jié)劑纖維素混 合后，用顆粒機(jī)制得d-a _生育酚丁二酸單酯生物膜包覆物顆粒劑。 將上述干燥后的d- a -生育酚丁二酸單酯生物膜包覆物顆粒劑裝入空心膠囊，即 得d- a -生育酚丁二酸單酯生物膜包覆物硬膠囊劑。 實(shí)施例2。將100公斤d- a -生育酚丁二酸單酯原藥粉溶于500公斤乙醚異丙醚 乙醇中，加入200公斤纖維素，5(TC溫度下攪拌1小時(shí)，使d-a -生育酚丁二酸單酯包合于 生物膜內(nèi)，加溫蒸出200公斤溶劑，冷卻至l(TC，即得d-a -生育酚丁二酸單酯生物膜包覆 物。 在上述d- a _生育酚丁二酸單酯生物膜包覆物中加入300公斤玉米油及20公斤 乳化劑(平平加Paregalo)混合后，用明膠作膠囊殼在膠丸機(jī)中制得d_ a -生育酚丁二 酸單酯生物膜包覆物軟膠丸制劑；或與明膠混合后用液體石蠟作成型劑在滴丸機(jī)中制得 d- a _生育酚丁二酸單酯生物膜包覆物滴丸劑型。 實(shí)施例3。將100公斤d- a -生育酚丁二酸單酯原藥粉溶于200公斤氯仿溶劑中， 加入150公斤磷脂類脂質(zhì)體膜材料，攪拌2小時(shí)后靜止24小時(shí)，使d- a -生育酚丁二酸單 酯包合于生物膜內(nèi)，加溫蒸出100公斤溶劑，即得d-a -生育酚丁二酸單酯生物膜包覆物。
在上述d- a _生育酚丁二酸單酯生物膜包覆物中加入蒸餾水100公斤及助劑20 公斤，攪拌混合后加溫蒸出剩余溶劑后，冷凍干燥即得粉針劑；或用均質(zhì)機(jī)均質(zhì)后包裝得針 劑。
權(quán)利要求
一種d-α-生育酚丁二酸單酯生物膜包覆物的制備方法，其特征在于將d-α-生育酚丁二酸單酯原藥粉劑溶于有機(jī)溶劑，加入生物膜材料攪拌，使d-α-生育酚丁二酸單酯包合于生物膜內(nèi)，加溫蒸發(fā)脫去溶劑后，即得d-α-生育酚丁二酸單酯生物膜包覆物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的d-a _生育酚丁二酸單酯生物膜包覆物的制備方法，其特征 在于所述有機(jī)溶劑為乙醚異丙醚乙醇或氯仿。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的d-a _生育酚丁二酸單酯生物膜包覆物的制備方法，其特征 在于所述生物膜材料為環(huán)糊精、纖維素、高分子藥用膜材料或磷脂類脂質(zhì)體膜材料。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的d-a _生育酚丁二酸單酯生物膜包覆物的制備方法，其特征 在于所述eh a -生育酚丁二酸單酯生物膜包覆物，配以藥用輔料，可制成適合醫(yī)藥上使用 的粉劑、顆粒劑、片劑、硬膠囊劑、膠丸劑、滴丸劑和注射劑劑型。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的d-a _生育酚丁二酸單酯生物膜包覆物的制備方法，其特征 在于所述d-a _生育酚丁二酸單酯生物膜包覆物，用于抑制癌細(xì)胞增生并至腫瘤細(xì)胞凋 亡的癌病治療。
全文摘要
d-α-生育酚丁二酸單酯生物膜包覆物的制備方法，屬藥物制備技術(shù)領(lǐng)域。其目的是提供一種能夠使d-α-生育酚丁二酸單酯在進(jìn)入人體后不被人體體液所分解，從而起到抑制癌細(xì)胞增生并至凋亡的治癌作用的d-α-生育酚丁二酸單酯生物膜包覆物的制備方法。其技術(shù)要點(diǎn)是將d-α-生育酚丁二酸單酯原藥粉劑溶于有機(jī)溶劑，加入生物膜材料攪拌，使d-α-生育酚丁二酸單酯包合于生物膜內(nèi)，加溫蒸發(fā)脫去溶劑后，即得d-α-生育酚丁二酸單酯生物膜包覆物。用該方法制備的d-α-生育酚丁二酸單酯生物膜包覆物，在進(jìn)入人體后不會(huì)被人體體液所分解，具有控制癌細(xì)胞擴(kuò)散轉(zhuǎn)移及抑制癌細(xì)胞增生，誘導(dǎo)癌細(xì)胞變形直至凋亡的效果。
文檔編號(hào)A61K47/30GK101785866SQ201010131200
公開日2010年7月28日 申請(qǐng)日期2010年3月18日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月18日
發(fā)明者倪其驊, 倪霄良, 曹偉, 曹光明, 陶維鑒 申請(qǐng)人:華東中藥工程集團(tuán)有限公司