專利名稱：d,I－α－生育酚的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通過在溶劑中進(jìn)行三甲基氫醌(TMHQ)與異植醇(IP)或植醇(PH)的酸催化縮合反應(yīng)制備d，l-α-生育酚的新方法。眾所周知，d，l-α-生育酚是2，5，7，8-四甲基-2-(4’，8’，12’-三甲基-十三烷基)-6-色原烷醇(α-生育酚)的非對映體混合物，而α-生育酚是維生素E中最有活性和工業(yè)上最重要的化合物。
文獻(xiàn)中已經(jīng)描述了很多在催化劑或催化劑系存在下，在溶劑或溶劑體系中通過TMHQ與IP或PH的縮合反應(yīng)制備d，l-α-生育酚的方法。這些方法可以追溯到Karrer等、Bergel等及Smith等人的工作[分別參見瑞士化學(xué)學(xué)報(Helv.Chim.Acta)21，520及以下等(1938)，自然(Nature)142，36及以下等(1938)，科學(xué)(Science)88，37及以下等(1938)和美國化學(xué)會志(J.Am.Chem.Soc.)61.2615及以下等(1939)]。當(dāng)Karrer等人在無水氯化鋅(ZnCl2；一種Lewis酸)的存在下，用TMHQ和溴四甲基十六碳烯合成d，l-α-生育酚時，Bergel等和Smith等人也都在以TMHQ和PH作為起始反應(yīng)物開展這方面的工作。以后幾年的工作進(jìn)展主要是在改進(jìn)上，例如更換了溶劑和Lewis酸。在1941年從Karrer等人的工作中人們開發(fā)出一種技術(shù)上令人感興趣的方法，即在催化劑系ZnCl2/鹽酸(HCl)的存在下，以TMHQ和IP的縮合反應(yīng)為基礎(chǔ)制備d，l-α-生育酚的方法(美國專利USP.2411 969)。在后來的公開文獻(xiàn)中，例如日本專利公開(Kokai)54380/1985、64977/1985和226979/1987[分別參見化學(xué)文摘(C.A.)103，123731s(1985)、C.A.103，104799d(1985)和C.A.110，39217r(1989)]，描述了這個在鋅和/或ZnCl2及Bronsted(質(zhì)子)酸(例如氫鹵酸，如HCl，三氯乙酸，乙酸等)，特別是作為催化劑系的ZnCl2/HCl存在下的縮合反應(yīng)。這些方法和其它已經(jīng)公開的以將ZnCl2與Bronsted酸結(jié)合在一起使用為特征的方法，其缺點是所說的酸的腐蝕性和由于催化劑需要大量的ZnCl2而產(chǎn)生的含鋅離子的廢水污染。
在三氟化硼(BF3)或其醚合物(BF3·Et2O)存在下，通過TMHQ與氯四甲基十六碳烯、PH或IP的反應(yīng)制備d，l-α-生育酚的方法可參見德國專利960720和1015446及美國專利3 444 213。然而BF3也具有腐蝕性。
另外，在Lewis酸如ZnCl2、BF3或三氯化鋁(AlCl3)、強酸如HCl和胺鹽催化劑系的存在下，用TMHQ與IP或PH進(jìn)行縮合反應(yīng)可參見歐洲專利公開(EP)100471。在較早的專利公開DOS 2606830中，IP或PH先用氨或胺預(yù)處理，然后將其在ZnCl2和酸的存在下與TMHQ進(jìn)行縮合反應(yīng)。在這兩種方法中都存在著腐蝕問題另一種用TMHQ和IP制備d，l-α-生育酚的令人感興趣的方法，包括使用一種離析出來的TMHQ-BF3或-AlCl3配合物和一種含有硝基化合物的溶劑混合物(DOS 1909164)。這個方法因為反應(yīng)條件溫和，所以避免了大量不希望有的副產(chǎn)物的生成?；贗P和使用的溶劑混合物二氯甲烷/硝基甲烷，得到的d，l-α-生育酚的產(chǎn)率是77％。然而，使用這樣一種溶劑混合物是不利的。
使用金屬離子(Zn2+、Sn2+和Sn4+)的陽離子交換樹脂配合物，通過TMHQ和IP的縮合反應(yīng)制備d，l-α-生育酚，這個方法公開在日本化學(xué)學(xué)會通報(Bull Chem.Soc.)日本50，2477-2478(1977)；這個方法的缺點尤其在于產(chǎn)品產(chǎn)率不能令人滿意。
在TMHQ和IP的縮合反應(yīng)中使用大網(wǎng)離子交換劑例如Amberlyst15作為催化劑可參見美國專利USP 3459773。然而，該方法得不到所需純度的d，l-α-生育酚。
EP 603695描述了在酸性催化劑如ZnCl2/HCl和離子交換劑的存在下，在液體和超臨界二氧化碳中通過TMHQ與IP或PH的縮合反應(yīng)制備d，l-α生育酚的方法。該方法報道的產(chǎn)率不能令人滿意。
在由氯化亞鐵(II)、金屬鐵及HCl氣體或水溶液組成的催化劑系存在下的縮合反應(yīng)可參見DOS 2160103和美國專利USP 3789086。與上述使用ZnCl2/HCl的方法相比，其優(yōu)點是生成的副產(chǎn)物較少。然而，該方法同樣有腐蝕問題和氯化物污染等缺點。
另一個用TMHQ和IP縮合制備d，l-α-生育酚的令人感興趣的可選擇方法包括使用三氟乙酸或其酸酐作為催化劑(EP 12824)。雖然在這個方法中避免了使用HCl，但是使用的催化劑相對比較昂貴。
首次使用雜多酸12-鎢磷酸或12-鎢硅酸作為TMHQ和IP縮合反應(yīng)的催化劑可參見React.Kinet.Catal.Lett.47(1)，59-64(1992)。使用不同的溶劑，可以得到產(chǎn)率大約是90％的d，l-α-生育酚。
可見于文獻(xiàn)[EP 658552；日本化學(xué)學(xué)會通報(Bull.Chem.Soc.Japan)68，3569-3571(1995)]的另一個合成d，l-α-生育酚的方法是基于使用鈧、釔或鑭系元素的氟磺酸鹽、硝酸鹽或硫酸鹽，例如三氟甲磺酸鈧。使用最多過量大約10％的IP，本方法的產(chǎn)率最高可達(dá)98％。
使用經(jīng)過(例如)氯化鈧和其他金屬鹽(釔、鑭等)處理的離子交換的膨潤土、蒙脫石或滑石粉作為TMHQ與IP或PH縮合反應(yīng)的催化劑，其缺點是需要大量的催化劑[EP 677520；日本化學(xué)學(xué)會通報69137-139(1996)]。
根據(jù)EP 694 541的實施例，當(dāng)使用碳酸酯、脂肪酸酯和混合溶劑體系作為溶劑，用ZnCl2/HCl催化TMHQ和IP生成α-生育酚的縮合反應(yīng)時，其產(chǎn)率高并且產(chǎn)品純度好。這個方法的缺點除了含鋅離子廢水的污染以外，還有使用的ZnCl2的“催化劑用量”通常較大。
根據(jù)WO 97/28151，TMHQ和IP的酸催化縮合反應(yīng)是在環(huán)狀碳酸酯或α-內(nèi)酯溶劑中進(jìn)行的。優(yōu)選的催化劑是原硼酸和草酸、酒石酸或檸檬酸的混合物，或者醚合三氟化硼。
從上述說明中可以明顯看出，大多數(shù)先前已知的方法有很多缺點。例如，所有使用酸催化劑如三氟化硼的方法都存在腐蝕問題。三氟化硼加合物還存在毒性問題，當(dāng)使用鐵或鋅時，所說的金屬離子的廢水污染在現(xiàn)在是不可接受的。尤其嚴(yán)重的問題是，在一些方法中生成不希望有的副產(chǎn)物，例如植基甲苯和氯代植醇。
本發(fā)明的目標(biāo)是提供一種方法，包括在催化劑和溶劑的存在下，通過三甲基氫醌與異植醇或植醇的縮合反應(yīng)制備d，l-α-生育酚，該方法沒有已知方法的眾多缺點。在這一點上，使用的催化劑必須沒有腐蝕作用(至少是腐蝕作用大大減少)，無毒，不污染環(huán)境和盡可能選擇性地催化所需要的反應(yīng)且高收率。而且，催化劑僅使用少量(真正是催化量)就應(yīng)該表現(xiàn)出活性，該催化劑還應(yīng)該易于分離并可再重復(fù)使用幾次。
本發(fā)明的目標(biāo)是通過在至多占異植醇或植醇重量0.4wt％的催化劑12-鎢磷酸(H3PW12O40)、12-磷鉬酸(H3PMo12O40)或12-鎢硅酸(H4SiW12O40)的存在下，用三甲基氫醌與異植醇或植醇進(jìn)行縮合反應(yīng)達(dá)到的。而且，所述的縮合反應(yīng)是在作為合適的溶劑或溶劑系的碳酸亞乙酯或亞丙酯或者這兩種碳酸酯的混合物中、或者在一種或兩種所說的碳酸酯和非極性溶劑的混合物中進(jìn)行的。
縮合反應(yīng)本身如下面的反應(yīng)圖式所示，其僅表示了與IP的反應(yīng)。
因此，根據(jù)本發(fā)明的方法是在碳酸亞乙酯或亞丙酯或者這兩種碳酸酯的混合物中，或者在一種或兩種所說的碳酸酯和非極性溶劑的混合物中，通過三甲基氫醌與異植醇或植醇的酸催化縮合反應(yīng)制備d，l-α-生育酚，其特點在于縮合反應(yīng)是在至多占異植醇或植醇重量0.4wt％的酸催化劑12-鎢磷酸、12-磷鉬酸或12-鎢硅酸的存在下進(jìn)行的。
如果除了碳酸亞乙酯或亞丙酯或者這兩種碳酸酯的混合物以外，還使用非極性溶劑，那么合適的溶劑是己烷、庚烷或者辛烷，優(yōu)選庚烷。
縮合反應(yīng)適宜在大約50-150℃間進(jìn)行，優(yōu)選大約70-130℃，尤其是大約100℃。
此外，一般使用比異植醇或植醇的使用量過量大約30-120mol％、優(yōu)選大約50-100mol％的三甲基氫醌。尤其是過量大約30-65mol％。使用較大摩爾過量(最多可達(dá)大約120％)的三甲基氫醌的優(yōu)點是使未反應(yīng)的三甲基氫醌連續(xù)再循環(huán)生成反應(yīng)介質(zhì)的過程操作效率更高。
基于異植醇或植醇的重量，酸催化劑的合適用量大約是0.1-0.4wt％，優(yōu)選大約0.35wt％。
如果反應(yīng)是在碳酸酯(碳酸亞乙酯或亞丙酯，或者同時使用這兩種碳酸酯)和非極性溶劑存在下進(jìn)行，那么在兩相溶劑體系中使用的非極性溶劑與碳酸酯的體積比一般在0.3∶1-5∶1的范圍內(nèi)，優(yōu)選在1∶1-3∶2的范圍內(nèi)。所說的溶劑(即任選的碳酸酯還有非極性溶劑)的合適(總)量是這樣的即每100mmol的三甲基氫醌使用大約10-100ml，優(yōu)選大約50-80ml，例如大約30-60ml的碳酸酯，每100mmol的異植醇或植醇另外使用大約10-150ml、優(yōu)選大約25-100ml的非極性溶劑。在任何情況下，只優(yōu)選使用一種碳酸酯作為單一的溶劑或者作為與非極性溶劑一起形成的溶劑體系的碳酸酯組分。至于后者，優(yōu)選使用庚烷，碳酸酯本身優(yōu)選碳酸亞乙酯。
此外，縮合反應(yīng)適宜在惰性氣體，優(yōu)選氮氣或氬氣氛下進(jìn)行。
酸催化劑優(yōu)選使用12-鎢磷酸或12-鎢硅酸。
根據(jù)本發(fā)明的方法可以通過下面的方法以非常簡單的方式進(jìn)行操作，即向三甲基氫醌和酸催化劑在碳酸亞乙酯或亞丙酯或者這兩種碳酸酯的混合物中的溶液或懸浮液里，滴加異植醇或植醇或者其在任選使用的非極性溶劑中的溶液。異植醇或植醇滴加的速率并不是關(guān)鍵。然而，異植醇或植醇或者其溶液適宜滴加時間為0.1-3、優(yōu)選0.3-2.0小時。在異植醇或植醇的滴加和隨后進(jìn)行的適當(dāng)?shù)目s合反應(yīng)結(jié)束后，在此期間適宜通過共沸蒸餾或者在使用的惰性氣體流中除去生成的水，通過在有機化學(xué)中常規(guī)使用的方法(例如通過蒸餾)對得到的d，l-α-生育酚進(jìn)行分離和提純。本方法可以分批或連續(xù)進(jìn)行。
在根據(jù)本發(fā)明的方法中，使用酸催化劑的特別的優(yōu)點在于除了d，l-α-生育酚的產(chǎn)率高以外，還有避免了腐蝕、避免了重金屬離子的廢水污染、高選擇性以及反應(yīng)后生成的d，l-α-生育酚易于從反應(yīng)混合物中分離出來。
下面的實施例是對本發(fā)明方法進(jìn)行的說明實施例1-22在氬氣氛下，向23.3g(150mmol)2，3，5-三甲基氫醌(純度98％)、80ml碳酸亞乙酯或碳酸亞丙酯(純度99％)和150mg雜多酸的混合物中，滴加31.21g(100mmol)的異植醇(純度95％)或其在最多100ml庚烷(或者己烷或辛烷)中的溶液，同時在70-140℃下(視使用的溶劑而定)至少攪拌20-120分鐘(“IP加料”)。在異植醇滴加過程中，借助于水分離器分離出水/庚烷(或者水/己烷或水/辛烷)的共沸混合物。在滴加結(jié)束后，反應(yīng)混合物在140℃繼續(xù)加熱攪拌30分鐘。把所得的兩相體系冷卻至80℃并加入100ml庚烷(或者己烷或辛烷)。分相并且重復(fù)使用碳酸酯層。減壓濃縮庚烷(或者己烷或辛烷)層，得到棕色油狀的d，l-α-生育酚。在下面的表1和2中總結(jié)了不同試驗的結(jié)果。表1通過不同雜多酸催化的在TMHQ與IP間進(jìn)行的縮合反應(yīng)。實施例 溶劑 催化劑反應(yīng)溫度 IP加料時間 產(chǎn)率 純度(g/100g產(chǎn)物)t)(℃)(min.) (％)a％)b1 EC HPW(0.35) 140 30 92.0 88.42 EC HPW(0.35) 140 60 93.4 90.93 EC HPW(0.35) 140 90 94.4 93.04 EC HPW(0.35) 140 12095.3 91.35 PC HPW(1.13) 140 30 94.4 85.56 EC+Hep HPW(0.35) 100 20 96.4 92.17 EC+Hep HPW(0.35) 1003095.187.88 EC+Hep HPW(0.35) 1006095.791.39 EC+Hep HPW(0.35) 1009096.090.710 EC+Hep HPW(0.35) 100120 97.691.811 EC+Hep HSiW(0.35)1002096.691.812 EC+Hep HPMo(0.35)1002094.189.4a分離收率(不是最高產(chǎn)率)，b通過分離出的產(chǎn)品(內(nèi)標(biāo))的氣液色譜(GLC)分析測定，EC＝碳酸亞乙酯，PC＝碳酸亞丙酯，Hep＝庚烷(在每個實施例中使用100ml)，HPW＝H3PW12O40，HSiW＝H4SiW12O40，HPMo＝H3PMo12O40。表2通過HPW催化的在TMHQ與IP間進(jìn)行的縮合反應(yīng)，使用不同量的非極性溶劑(在每個試驗中IP加料時間＝30分鐘)。實施例 非極性溶劑 ml*反應(yīng)溫度 產(chǎn)率(％)a純度(％)b(℃)13 - 0 14092.0 88.414 己烷2570 95.4 92.015 己烷5070 94.8 92.016 己烷100 70 97.0 91.417 庚烷2510093.4 89.018 庚烷5010096.8 89.019 庚烷100 10096.4 92.120 辛烷2512793.0 85.721 辛烷5012794.1 87.022 辛烷100 12793.2 83.9*基于100mmol的TMHQ，a分離收率(不是最高產(chǎn)率)，b通過分離出的產(chǎn)品的GLC分析(內(nèi)標(biāo))測定。
實施例23-28在70或100℃下，攪拌條件下向23.3g(150mmol)2，3，5-三甲基氫醌(純度98％)、80ml碳酸亞乙酯(純度99％)、25至100ml己烷或庚烷和150mg 12-鎢磷酸的混合物中滴加31.21g(100mmol)的異植醇(純度95％)，歷時30分鐘。在加料結(jié)束后，反應(yīng)混合物在此溫度下繼續(xù)攪拌30分鐘，同時除去庚烷(或者己烷)。把所得的兩相體系冷卻至80℃(或60℃)并加入100ml庚烷(或己烷)。分相并且重復(fù)使用碳酸酯層。減壓濃縮庚烷(或己烷)層，得到棕色油狀的d，l-α-生育酚。在下面的表3中總結(jié)了不同試驗的結(jié)果。表3通過HPW催化的在TMHQ與IP間進(jìn)行的縮合反應(yīng)，其中加入IP時沒有使用溶劑實施例 非極性溶劑 ml*反應(yīng)溫度 產(chǎn)率(％)a純度(％)b(℃)23 己烷25 7096.1 91.324 己烷50 7096.8 92.025 己烷1007096.5 91.626 庚烷25 100 93.8 88.227 庚烷50 100 96.3 88.328 庚烷100100 96.9 89.3*基于100mmol的TMHQ，a分離收率(不是最高產(chǎn)率)，b通過分離出的產(chǎn)品(內(nèi)標(biāo))的GLC分析測定。
權(quán)利要求
1.一種制備d，l-α-生育酚的方法，該方法是在碳酸亞乙酯或亞丙酯或這兩種碳酸酯的混合物，或者在該一種或兩種所說的碳酸酯和非極性溶劑的混合物中，通過三甲基氫醌與異植醇或植醇的酸催化縮合反應(yīng)制備d，l-α-生育酚，此方法的特征在于縮合反應(yīng)是在至多占異植醇或植醇重量0.4wt％的酸催化劑12-鎢磷酸、12-磷鉬酸或12-鎢硅酸的存在下進(jìn)行的。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述的酸催化劑是12-鎢磷酸或12-鎢硅酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中所述的酸催化劑的量大約是異植醇或植醇重量的0.1-0.4wt％，優(yōu)選大約0.35wt％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項的方法，其中所述的縮合反應(yīng)是在碳酸亞乙酯或其與非極性溶劑的混合物中進(jìn)行的。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項的方法，其中所述的非極性溶劑是己烷、庚烷或辛烷，優(yōu)選庚烷。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項的方法，其中在兩相溶劑體系中非極性溶劑與碳酸酯的體積比是在0.3∶1-5∶1，優(yōu)選1∶1-3∶2的范圍內(nèi)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項的方法，其中所述的縮合反應(yīng)是在大約50-150℃，優(yōu)選大約70-130℃間進(jìn)行，尤其是大約100℃。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項的方法，其中所使用的三甲基氫醌比異植醇或植醇過量大約30-120mol％、優(yōu)選過量大約50-100％mol。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中所述的摩爾過量是大約30-65％。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項的方法，其中每100mmol的三甲基氫醌使用大約10-100ml、優(yōu)選大約50-80ml的碳酸酯，以及如果還使用非極性溶劑，那么每100mmol的異植醇或植醇使用大約10-150ml、優(yōu)選大約25-100ml的非極性溶劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中每100mmol的三甲基氫醌使用大約30-60ml的碳酸酯。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11任一項的方法，其特征在于向三甲基氫醌和酸催化劑在碳酸亞乙酯或亞丙酯或者這兩種碳酸酯的混合物中的溶液或懸浮液里，滴加異植醇或植醇或者其在所使用非極性溶劑中的溶液。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12任一項的方法，其中通過共沸蒸餾作用或者使用的惰性氣體流除去縮合反應(yīng)中生成的水。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13任一項的方法，其中所述方法以分批或連續(xù)方式進(jìn)行。
全文摘要
在碳酸亞乙酯或亞丙酯或者這兩種碳酸酯的混合物中,或者在一種或兩種所說的碳酸酯和非極性溶劑的混合物中,通過三甲基氫醌與異植醇或植醇的酸催化縮合反應(yīng)制備d,Ⅰ－α－生育酚的方法,該方法包括在至多占異植醇或植醇重量0.4wt%的12－鎢磷酸、12－磷鉬酸或12－鎢硅酸的存在下進(jìn)行縮合反應(yīng)。本方法的產(chǎn)物是維生素E中最有活性和工業(yè)上最重要化合物。
文檔編號B01J27/188GK1241566SQ9911042
公開日2000年1月19日 申請日期1999年7月9日 優(yōu)先權(quán)日1998年7月10日
發(fā)明者F·阿克諾, W·伯拉茨 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司