專利名稱：具有改善心肌缺血和血液粘滯狀態(tài)作用的中藥組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有改善心肌缺血和血液粘滯狀態(tài)作用的中藥組合物；另外，本發(fā)明還涉及該中藥組合物的制備方法。
背景技術(shù)：
盡管近30年來心血管病死亡率除東歐各國(guó)外的大多數(shù)國(guó)家都有不同程度的下降，但其仍是多數(shù)國(guó)家45歲以上男性第一位的死亡原因，在女性則是僅次于腫瘤的第二位死因，嚴(yán)重影響著人類的期望壽命和生存質(zhì)量。心肌缺血，是指心臟的血液灌注減少，導(dǎo)致心臟的供氧減少，心肌能量代謝不正常，不能支持心臟正常工作的一種病理狀態(tài)。高粘血癥(或稱高粘滯血癥)是由于一種或幾種血液粘滯因子升高，使血液過渡粘稠、血流緩慢造成，以血液流變學(xué)參數(shù)異常為特點(diǎn)的臨床病理綜合癥。通俗地講，就是血液過度粘稠了，是由于血液中紅細(xì)胞聚集成串，喪失應(yīng)有的間隙和距離，或者血液中紅細(xì)胞在通過微小毛細(xì)血管時(shí)的彎曲變形能力下降，使血液的粘稠度增加，循環(huán)阻力增大，微循環(huán)血流不暢所致。在病理發(fā)展上，二者是通常有著因果關(guān)系。血液粘度高，血細(xì)胞變形能力差，加之管壁由于高脂血癥導(dǎo)致脂質(zhì)斑塊沉積，血管硬化，會(huì)嚴(yán)重影響血流供應(yīng)，導(dǎo)致心臟的供氧減少，心肌能量代謝不正常，導(dǎo)致心肌缺血缺氧甚至梗死。治療方案為選擇硝酸脂類藥物(如單硝酸異山梨脂或其緩釋劑型)，作用為擴(kuò)張心臟冠狀動(dòng)脈，增加心肌供血，減少心肌耗氧量；但會(huì)有頭痛，惡心，嘔吐，甚至大劑量時(shí)可引起血壓下降，反射性心動(dòng)過速等副作用。中醫(yī)認(rèn)為氣滯血瘀是心血管疾病重要的發(fā)病機(jī)制，治療多以活血化瘀為主，因?yàn)橹兴幍陌踩?、有效、穩(wěn)定、副作用少、可控的特性，所以目前運(yùn)用中藥于心血管疾病的越來越多，我們檢索了已經(jīng)公開的，與改善心肌缺血與血液粘滯狀態(tài)的中藥組合物相關(guān)的專利文獻(xiàn)，未發(fā)現(xiàn)有相同或相似的藥物組合物，其相關(guān)文獻(xiàn)有如中國(guó)專利CN1421239A于2003年06月04日公開了一種復(fù)方丹參制劑，該制劑是由如下原料制成的丹參提取物4-60重量份，三七提取物2-18重量份，冰片1-10重量份。 其藥效具有抗心肌缺血和抗血小板凝集、治療冠心病、心絞痛、心肌梗塞、腦血栓等作用。中國(guó)專利CN101596196A于2009年12月09日公開了一種以川芎嗪和丹參素為活性成分的藥物組合物，川芎嗪和丹參素的純度大于或等于98%，該藥物組合物可用于治療冠心病、心絞痛、缺血性腦血栓、動(dòng)脈粥樣硬化、心肌缺血或心肌梗死，慢性乙肝肝纖維化、 脂肪肝、老年癡呆癥和癌癥等。中國(guó)專利CN101336936A于2009年01月07日公開了一種復(fù)方溶栓通心絡(luò)膠囊及其制備方法，本發(fā)明提供一種復(fù)方溶栓通心絡(luò)膠囊及其制備方法，是由水蛭、阿司匹林兩種藥物協(xié)同組合而成，按照組份重量配比水蛭粉阿司匹林=18 1，秤出兩味藥的各自重量，進(jìn)行混合、攪拌均勻后，以每475mg用量裝入膠囊中，再袋裝或盒裝。適用于心腦血管硬化的預(yù)防，血液粘稠度升高，腦血栓，心絞痛、心肌梗塞引起的胸部劇痛等。

發(fā)明內(nèi)容
傳統(tǒng)煎藥很不方便，水量和火候難以掌控，攜帶困難，且是通過多成分、多靶點(diǎn)發(fā)揮作用的。中藥復(fù)方制劑要取得突破性的進(jìn)展，就要將中藥配伍組方從飲片層次上升到組分層次，開發(fā)出藥物成分清晰，作用靶點(diǎn)明確，作用環(huán)節(jié)及機(jī)理清楚，藥物間量效關(guān)系優(yōu)化的新型中藥方劑。本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提出的一種具有改善心肌缺血和血液粘滯狀態(tài)作用的中藥組合物。本發(fā)明中藥組合物屬于二次開發(fā)的組分配伍制劑，其利用組分清晰，作用靶點(diǎn)明確，作用機(jī)制與環(huán)節(jié)清楚的有效組分入藥，與不宜高溫加工的生藥細(xì)粉組成最佳配伍，改善心肌缺血和血液粘滯狀態(tài)效果顯著，不但增強(qiáng)藥物純度和治療效果，同時(shí)還克服了傳統(tǒng)煎藥的不便，放置時(shí)間不能過長(zhǎng)等缺點(diǎn)。為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提出的具有改善心肌缺血和血液粘滯狀態(tài)作用的中藥組合物是由下述重量配比的原料藥制備而成的藥劑三七總皂苷4-8份；絞股藍(lán)總皂甙4-8份；竹葉提取物3-5份；水蛭細(xì)粉15-30份。優(yōu)選地，本發(fā)明上述具有改善心肌缺血和血液粘滯狀態(tài)作用的中藥組合物中原料藥的重量配比如下三七總皂苷5份；絞股藍(lán)總皂苷5份；竹葉提取物4份；水蛭細(xì)粉20份。三七為五加科植物三七Panax notoginseng (Burk. ) F. H. Chen的根，味甘微苦，性溫，歸肝、胃經(jīng)。功能主治為散瘀止血，消腫定痛。具有良好的止血功效、顯著的造血功能；且能加強(qiáng)和改善冠脈微循環(huán)?！侗静菥V目》云“三七止血，散血，定痛。”《玉揪藥解》云“三七和營(yíng)止血，通脈行瘀，行瘀血而斂新血?！逼渲饕钚杂行С煞秩呖傇碥諒V泛應(yīng)用于臨床，如臨床常用的血塞通注射液就是三七總皂苷制劑，有研究顯示三七總皂苷可以使血小板內(nèi)環(huán)腺甘酸(CAMP)含量增加，減少血栓素A2的生成，抑制血小板聚集，從而降低血漿粘度(藥物與臨床，2006，14(1) :66-67)。還能夠顯著減輕異丙腎上腺素所致的大鼠心肌缺血病理損傷程度(中國(guó)藥物與臨床，2003 ；3 (3) =229-233)。絞股藍(lán)為葫蘆科植物絞股藍(lán)Gynostemma pentaphyllum(Thunb. )Mak.的全草。寒； 苦；歸肺、脾、腎經(jīng)。在心血管方面有降血壓，降血脂，降血糖，抗動(dòng)脈硬化、抑制血栓形成的作用。主要化學(xué)成分有皂甙，留醇類，黃酮類?！侗静菥V目》、《全國(guó)中草藥匯編》記載飲用絞股藍(lán)，治療氣管炎、咽喉炎、偏頭痛、降血壓、降血脂、助睡眠等。研究顯示它有降低全血粘度，血漿粘度，紅細(xì)胞聚集指數(shù)的作用(第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2007; (1 :1497-1499) 0竹葉為禾本科植物淡竹(竹子)的葉。甘、淡、寒、入心、肺、膽、胃經(jīng)。竹葉提取物有效成分包括黃酮、酚酮、蒽醌、內(nèi)酯、多糖、氨基酸、微量元素等，具有優(yōu)良的抗自由基、抗氧化、抗衰老、抗疲勞、降血脂、預(yù)防心腦血管疾病的作用。研究發(fā)現(xiàn)竹葉總黃酮通過抑制細(xì)胞色素C介導(dǎo)的caspase-3激活途徑，從而抑制了缺血再灌引起的心肌細(xì)胞的凋亡，達(dá)到減輕或防止心肌缺血再灌注損傷的作用(中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志；2007 ;5 (2) =125-126) 0水蛭，俗名螞蟥，在內(nèi)陸淡水水域內(nèi)生長(zhǎng)繁殖，是我國(guó)傳統(tǒng)的特種藥用水生動(dòng)物， 味咸、苦，性平，有小毒。具有治療中風(fēng)、高血壓、清瘀、閉經(jīng)、跌打損傷等功效。臨床常用于瘀血為主的各種病癥，《本草綱目》記載“咸走血，苦勝血。水蛭之咸苦，以除畜血，乃肝經(jīng)血分藥，故能通肝經(jīng)聚血”。后世張錫純贊此藥“存瘀血而不傷新血，純系水之精華生成，于氣分絲毫無損，而血瘀默然于無形，真良藥也”。有研究顯示水蛭對(duì)血小板活化有抑制作用，有利于減輕斑塊破裂后誘發(fā)的血栓形成和血管痙攣(醫(yī)藥世界，2009 ；11(4) :2516)。水蛭制劑如超微通心絡(luò)中藥組合物(中國(guó)專利CNl卯4825A，
公開日2007年05月02日)，有抑制血瘀證大鼠血小板聚集，提高其纖溶活性，降低其血漿粘度的作用。本發(fā)明中藥組合物中原料藥三七總皂苷由下列步驟制備而成將三七飲片(五加科三七Panax pseudo-ginseng var. notoginseng)粉碎,用75%的乙醇先把三七蘆頭中的各化學(xué)成分提取出來，過濾，合并濾液，減壓濃縮至一定體積，離心，即得上柱溶液，使用大孔樹脂等分離出去多糖，黃酮等成分。再通過正丁醇萃取，活性炭脫色，純化水洗滌，丙酮沉淀等方法純化，最后經(jīng)干燥，粉碎，過篩，混合之得成品。質(zhì)量檢驗(yàn)采用紫外分光光度法檢測(cè)，三七總皂苷含量> 95%。本發(fā)明中藥組合物中原料藥絞股藍(lán)總皂甙由下列步驟制備而成將絞股藍(lán)全草 (苦味絞股藍(lán)gynostemma pentaphy 1 Ium(thunb)mak)粉碎至10 20目粗粉，再用85% 乙醇回流提取3次，每次2小時(shí)，藥渣棄掉，取上清，過液量為8 6 6倍量.。將提取液減壓濃縮至熱比重為1. 15。將壓縮后的稠浸膏，加入去離子水沉降3次，每次用水量為 5:4:3。取上清液上柱DM130樹脂吸附，80%乙醇洗脫，TLC薄層檢識(shí)。將洗脫液真空減壓濃縮至熱比重為1. 15，噴霧干燥粉碎、過篩而成。質(zhì)量檢驗(yàn)采用紫外分光光度法檢測(cè)，絞股藍(lán)總皂甙含量>98%。本發(fā)明中藥組合物中原料藥竹葉提取物由下列步驟制備而成原料選取驗(yàn)收合格的竹葉(淡竹葉Lophatherum gracile Bongn)，入多功能提取罐中，加入10倍量純凈自來水，熱回流提取1.證。提取完畢，料液經(jīng)過濾器后，入真空濃縮罐濃縮(要求真空度在 0. 06-0. 08mpa,濃縮溫度在60-80°C )，料液濃縮至1/8體積后，過80目篩網(wǎng)放出料液，靜止冷卻。后入管式離心機(jī)離心分離，離心轉(zhuǎn)速約每分鐘14000轉(zhuǎn)。取上清，入萃取罐中，用 10倍體積的正丁醇進(jìn)行液-液萃取，保溫(35-40°C)攪拌4h后，冷卻、靜止，取上清液。在 40 0C左右減壓濃縮，濃縮100L體積時(shí)，加純水40L，頂出有機(jī)溶劑，濃縮至料液體積達(dá)25L左右，過80目篩網(wǎng)。噴霧干燥，進(jìn)風(fēng)溫度185 190°C，出風(fēng)溫度85 90°C。干粉收集過篩而成。質(zhì)量檢驗(yàn)采用紫外分光光度法檢測(cè)，竹葉總黃酮含量> 對(duì)％。本發(fā)明中藥組合物中原料藥水蛭細(xì)粉(寬體金線蛭Whitmania pigra Whitman) 由下列步驟制備而成將原料水蛭低溫干燥，干燥溫度不得超過50°C，后經(jīng)粗粉碎，再在-20°C低溫，冷凍超細(xì)成400目以上細(xì)粉，備用。本發(fā)明上述具有改善心肌缺血和血液粘滯狀態(tài)作用的中藥組合物的制備方法如下按照重量配比分別稱取三七總皂苷、絞股藍(lán)總皂甙、竹葉提取物和水蛭細(xì)粉劑，并將上述四種原料藥均勻混合；用95%酒精均勻噴灑上述混合物，濕法制粒，過20-30目顆粒篩網(wǎng)，將濕顆粒放入烘盤進(jìn)行恒溫干燥，干燥溫度不得超過50°C，干燥6-7小時(shí)至水分含量為 8%，經(jīng)干燥好的顆粒放入顆粒機(jī)進(jìn)行整粒，按照常規(guī)方法制成藥劑學(xué)上所述的膠囊劑、片劑或顆粒劑膠囊填充凈含量430mg/粒；片劑為加入適當(dāng)輔料，壓片，包衣即得，每片凈含量400mg ；顆粒劑為每袋凈含量400mg。隨后的實(shí)施例將證明，本發(fā)明中藥組合物可以降低腎上腺素加冰水浴法復(fù)制血瘀癥模型大鼠的全血低切粘度、紅細(xì)胞壓積、紅細(xì)胞聚集指數(shù)，即能顯著降低紅細(xì)胞的聚集程度，明顯改善血液粘度；此外，本發(fā)明中藥組合物可以降低異丙腎上腺素制備心肌缺血模型大鼠血清LDH、CK、MDA活性，增加SOD活性，降低T波振幅，且病理組織切片顯示心肌損傷明顯減輕，即有改善心肌缺血的作用。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。這些實(shí)施例應(yīng)理解為僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。在閱讀了本發(fā)明記載的內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)或修改，這些等效變化和修飾同樣落入本發(fā)明權(quán)利要求所限定的范圍。根據(jù)發(fā)明內(nèi)容公開的技術(shù)方案，制得本發(fā)明中藥組合物的膠囊制劑(以下稱為BC 膠囊，膠囊填充凈含量430mg/粒)，并用該膠囊制劑進(jìn)行如下藥效實(shí)驗(yàn)。藥效實(shí)驗(yàn)1 :BC膠囊對(duì)急性血瘀癥模型大鼠血液流變學(xué)的影響SD大鼠，SD大鼠，70只，雄性，體重QOO士20) g，隨機(jī)分為7組，分別為正常組，模型組，阿斯匹林組(100mg/kg)，通心絡(luò)膠囊組(500mg/kg)，BC膠囊低劑量組(M^ig/kg)，BC 膠囊中劑量組(48%ig/kg)，BC膠囊高劑量組(968mg/kg)，每組各10只。將藥物溶于2ml的去離子水中，均灌胃給藥，每天上午1次。正常和模型對(duì)照組給予同等劑量去離子水灌胃。 連續(xù)給藥7天，于末次給藥后1小時(shí)造模。除正常組外，其它各組動(dòng)物均皮下注射鹽酸腎上腺素注射液(0. 06mg/kg)，2h后將動(dòng)物放入冰水中)浸泡5min，取出擦干，2h后再次注射同等劑量鹽酸腎上腺素，然后禁食20h。腹主動(dòng)脈取血，用血液流變儀檢測(cè)其全血粘度，紅細(xì)胞壓積，紅細(xì)胞聚集指數(shù)，紅細(xì)胞剛性指數(shù)，紅細(xì)胞變性指數(shù)，全血高低切還原粘度等指標(biāo)。數(shù)據(jù)采用均數(shù)士標(biāo)準(zhǔn)差(X士SD)表示，應(yīng)用SPSS 11.5for windows統(tǒng)計(jì)軟件統(tǒng)計(jì)結(jié)果，計(jì)量資料用方差分析、Student-Newman-Keul檢驗(yàn)；P < 0. 05為差有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P <0.01為差異顯著。1. 1. BC膠囊對(duì)血瘀癥大鼠全血粘度的影響(表1)。表1. BC膠囊對(duì)血瘀癥大鼠全血粘度的影響(X士S )
權(quán)利要求
1.一種具有改善心肌缺血和血液粘滯狀態(tài)作用的中藥組合物，其特征在于，它是由下述重量配比的原料藥制備而成的藥劑三七總皂苷4-8份，絞股藍(lán)總皂甙4-8份，竹葉提取物3-5份，水蛭細(xì)粉15-30份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有改善心肌缺血和血液粘滯狀態(tài)作用的中藥組合物，其特征在于，原料藥的重量配比為三七總皂苷5份，絞股藍(lán)總皂甙5份，竹葉提取物4份，水蛭細(xì)粉20份。
3.制備權(quán)利要求1或2所述的具有改善心肌缺血和血液粘滯狀態(tài)作用的中藥組合物的制備方法，其特征在于，依次包括以下步驟按照重量配比分別稱取三七總皂苷、絞股藍(lán)總皂甙、竹葉提取物和水蛭細(xì)粉劑，并將上述四種原料藥均勻混合；用95%酒精均勻噴灑上述混合物，濕法制粒，過20-30目篩網(wǎng)，將濕顆粒放入烘盤進(jìn)行恒溫干燥，干燥溫度不超過50°C，干燥6-7小時(shí)至水分含量為8% ；經(jīng)干燥好的顆粒放入顆粒機(jī)進(jìn)行整粒，按照常規(guī)方法制成藥劑學(xué)上所述的膠囊劑、片劑或顆粒劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種具有改善心肌缺血和血液粘滯狀態(tài)作用的中藥組合物，它是由下述重量配比的原料藥制備而成的藥劑三七總皂苷4-8份，絞股藍(lán)總皂甙4-8份，竹葉提取物3-5份，水蛭細(xì)粉15-30份。經(jīng)藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)證明，本發(fā)明中藥組合物可以改善血液流變學(xué)，改善心肌缺血的損傷，降低心肌耗氧量，保護(hù)心肌細(xì)胞的作用。本發(fā)明還公開了上述具有改善心肌缺血和血液粘滯狀態(tài)作用的中藥組合物的制備方法。
文檔編號(hào)A61K36/899GK102210815SQ20101014246
公開日2011年10月12日 申請(qǐng)日期2010年4月8日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月8日
發(fā)明者劉新軍, 蘇式兵 申請(qǐng)人:上海中醫(yī)藥大學(xué)