用于整合入醫(yī)療裝置的疏水性改善的藥物的制作方法
【專利說明】
[00011 本申請是申請日為2006年2月21日、申請?zhí)枮?01 3 1005 1405.3(原始母案 200680009073.0，PCT/US2006/005799)、發(fā)明名稱為"用于整合入醫(yī)療裝置的疏水性改善的 藥物"的中國專利申請的分案申請。本申請者要求2005年2月18日提交的美國臨時專利申請 號60/654,175的利益。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及用治療性活性劑包被的遞送裝置。更特別地，本發(fā)明涉及用治療性活 性劑的疏水類似物包被的支架等及其使用方法。
【背景技術(shù)】
[0003] 在身體內(nèi)存在許多允許必需物質(zhì)流動的通道。這些通道包括，例如，動脈和靜脈、 食道、胃、小腸和大腸、膽管、輸尿管、膀胱、尿道、鼻通道、氣管及其他氣道、男性和女性生殖 道。損傷、各種手術(shù)過程或疾病可導致這些身體通道的變窄、衰弱和/或閉塞，從而導致嚴重 的并發(fā)癥和/或甚至死亡。
[0004] 冠心病是西方國家年齡超過40歲的男性和年齡超過50歲的女性中死亡的主要原 因。大多數(shù)冠狀動脈相關(guān)性死亡是由于動脈粥樣硬化造成的。限制或閉塞冠狀動脈血流的 粥樣硬化病變是缺血性心臟病相關(guān)性死亡率的主要原因且在美國每年導致5〇〇 ,000-600， 000例死亡。為阻止疾病過程和預防其中心肌自身受到危害的更晚期的疾病狀態(tài)，通過經(jīng)皮 穿刺冠狀動脈成形術(shù)(PTCA)或冠狀動脈旁路搭橋術(shù)(CABG)進行直接干預。
[0005] PTCA是其中將小頂端氣囊導管向下穿過狹窄的冠狀動脈，然后將其展開以重新打 開動脈的方法。該治療法的主要有利方面是用該方法獲得成功的患者不需要經(jīng)歷更具侵入 性的冠狀動脈旁路搭橋術(shù)的手術(shù)方法。PTCA的主要困難是在PTCA后立即（急性再閉塞)和長 期(再狹窄）的兩種情況下發(fā)生血管成形術(shù)后血管閉合的問題。
[0006] 急性再閉塞的機制似乎包括幾個因素且可能由于血管的回縮導致，結(jié)果是動脈閉 合和/或血小板沿著新打開的血管的受損長度方向上沉積，然后形成血纖蛋白/紅細胞血 栓。近年來，已研究了作為預防PTCA后急性再閉塞的工具的血管內(nèi)支架。支架用作支撐架， 用于物理支撐開放且如果需要擴張通道的壁。通常支架能夠被壓縮，從而其可通過導管被 插入小腔，然后當其到達需要的位置時擴張至更大的直徑。公開已被用于PTCA方法的支架 的專利文獻中的實例包括授予Palmaz的美國專利No. 4，733，665、授予Gianturco的美國專 利如.4,800,882和授予啊肚(^的美國專利如.4,886,062。與氣囊血管成形術(shù)相比，通過支 架的機械干預已減少了再狹窄比率。然而，再狹窄仍然是具有在20-40%范圍內(nèi)變動的發(fā)生 率的重大臨床問題。當再狹窄確實在受支架支撐的區(qū)段發(fā)生時，其治療可能是非常具有挑 戰(zhàn)性的，因為與只用氣囊治療的損傷相比，臨床選擇受到更多的限制。
[0007] 更近以來，解決辦法從純粹的機械裝置轉(zhuǎn)向裝置與藥劑結(jié)合。有時稱為"包被的" 或"含藥的"支架，藥物釋放支架(drug eluting stent)是已用已知干擾再狹窄過程的藥物 (藥物)包被的常用金屬支架。醫(yī)生和公司開始檢測已知阻止導致再狹窄的生物學過程的許 多種藥物。藥物釋放支架在將20-30%范圍內(nèi)變化的再狹窄減少至一位數(shù)中已取得了巨大 的成功。目前兩種藥物釋放支架，Cordis CYPHER?西羅莫司釋放支架和Boston Scientific TAXUS?紫杉醇洗脫支架系統(tǒng)，已接受FDA的批準，允許在美國銷售(2003年4月，Cypher支架； Taxus?支架在2004年3月被批準)和收到CE標志以在歐洲銷售。此外，Cook V Flex Plus可 在歐洲獲得。Medtronic和Guidant都具有處于臨床試驗早期階段的藥物釋放支架項目，且 有望在2005或2006年可能獲得批準。
[0008] 再狹窄的機理
[0009] 在正常的動脈壁中，平滑肌細胞(SMC)以低速率(〈0.1%/天;ref)增殖。血管壁中 的SMC以特征在于80至90的細胞質(zhì)容積被收縮裝置占據(jù)的收縮表型的形式存在。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高 爾基體和游離核糖體非常少且位于核周區(qū)域。細胞外基質(zhì)圍繞著SMC且富含據(jù)認為負責在 收縮表型狀態(tài)中維持SMC的肝素樣糖氨聚糖(glycosyIaminoglycan)。
[0010]在血管成形術(shù)/支架術(shù)過程中當冠狀動脈內(nèi)氣囊式導管的壓力膨脹時，動脈壁內(nèi) 的內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞受損。細胞衍生的生長因子，例如，血小板衍生的生長因子 (TOGF)、基本的成纖維細胞生長因子(bFGF)、表皮生長因子(EGF)等促進了中層SMC中的增 殖和迀移反應(yīng)，所述因子從附著至被破壞的動脈腔表面的血小板，侵入的巨噬細胞和/或白 細胞(例如，I 3DGF)中釋放出來，或直接來自SMC(例如，BFGF)。這些細胞進行從收縮型至合成 型的表型改變，所述合成型的特征在于只有少數(shù)收縮纖絲束，但具有大量的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高 爾基體和游離核糖體。在培養(yǎng)基中，增殖/迀移通常在受傷后1至2天內(nèi)開始并第2天達到高 峰，此后迅速下降（Campbell 等人，in Vascular Smooth Muscle Cells in Culture, Campbell，J.H.和Campbell，G.R.，Eds，CRC Press，Boca Raton，1987，pp·39-55);Clowes， A.W.和Schwartz，S·Μ·，Circ·Res·56:139-145，1985)。
[0011]子代人工細胞迀移至動脈平滑肌的內(nèi)膜層并繼續(xù)增殖。增殖和迀移持續(xù)進行直至 被破壞的腔內(nèi)皮層再生，此時內(nèi)膜內(nèi)的增殖停止，這通常在受傷后7至14天內(nèi)發(fā)生。在接下 來的3-6個月期間發(fā)生的內(nèi)膜增厚的持續(xù)增加歸因于細胞外基質(zhì)而非細胞數(shù)目的增加。因 此，SMC迀移和增殖是對血管受損的急性反應(yīng)而內(nèi)膜超常增生是更長期的反應(yīng)。（Liu等人， Circulation,79:1374-1387,1989)〇 [0012]支架術(shù)在非血管應(yīng)用中的用途
[0013] 許多類型的腫瘤（良性和惡性的）可導致對身體通道的壁的破壞或管腔閉塞，從而 減緩或阻止物質(zhì)流過通道。受癌癥影響的身體通道的閉塞不僅威脅生命，而且其還限制患 者的生活質(zhì)量。
[0014] 對于大部分引起贅生性閉塞的癌癥的主要療法是手術(shù)切除和/或化學治療法、放 射治療法或激光治療法。不幸的是，等到腫瘤在身體通道中產(chǎn)生閉塞時，通常已不能做手術(shù) 且其將對常規(guī)的治療法不起反應(yīng)。對于該問題的一個方法一直以來是插入管腔內(nèi)支架。然 而，在贅生性閉塞中使用支架的明顯缺點是腫瘤經(jīng)常能夠通過支架的小間隙生長入腔內(nèi)。 此外，支架在腔內(nèi)的存在可誘導反應(yīng)性或炎癥性組織(例如血管、成纖維細胞和白細胞）向 內(nèi)生長至支架表面。如果該向內(nèi)生長（由腫瘤細胞和/或炎癥性細胞組成)到達支架的內(nèi)表 面且危害腔，那么結(jié)果是插入支架以矯正的身體通道的再閉塞。
[0015] 盡管不是腫瘤，然而卻涉及增殖的其他疾病同樣可閉塞身體通道。例如，由良性前 列腺增生引起的前列腺尿道狹窄是影響60%的年齡超過60歲的所有男性和100%的年齡超 過80歲的所有男性的嚴重問題。目前的藥理學治療，例如5α還原酶抑制劑（例如， ?1邱816.1：丨(16@)或《腎上腺素能神經(jīng)阻斷藥（例如，161&2(^&，）通常只在有限的患 者人群中有效。
[0016] 此外，可進行的手術(shù)方法(例如，前列腺的經(jīng)尿道切除(TURPs )、開放性前列腺切除 術(shù)或腔內(nèi)泌尿外科方法例如激光前列腺切除術(shù)、微波的使用、低溫療法、冷凍手術(shù)或支架 術(shù))通常導致許多并發(fā)癥例如出血、感染、失禁、陽萎和復發(fā)性疾病。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0017] 本發(fā)明提供了包含已知抑制細胞增殖和迀移的藥物的疏水性類似物的醫(yī)療裝置。 合適的藥物的實例包括，例如格爾德霉素抗生素、秋水仙素、考布他汀(combrestatin)、喜 樹堿、紫杉烷類和雷怕霉素以及其類似物?？蓪⑺鏊幬镎先胙b置或包被在裝置上。
[0018] 本發(fā)明也提供了治療身體通道中的狹窄的方法，其包括放置包含已知抑制細胞增 殖和迀移的藥物的疏水性類似物的可植入的醫(yī)療裝置。合適的藥物的實例包括，例如，格爾 德霉素抗生素、秋水仙素、考布他汀、喜樹堿、紫杉烷類和雷怕霉素以及其類似物。可將所述 藥物整合入裝置或包被在裝置上。
[0019] 本發(fā)明還提供了已知抑制細胞增殖和迀移的藥物的疏水性類似物。合適的藥物的 實例包括，例如，格爾德霉素抗生素、秋水仙素、考布他汀、喜樹堿、紫杉烷類和雷怕霉素以 及其類似物?？蓪⑺鏊幬镎先胙b置或包被在裝置上。
[0020] 在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了包含藥物的醫(yī)療裝置，所述藥物包含下式的 紫杉烷的疏水性類似物：
[0021]
[0022] 其中，R^H或Ac ;R2是H、⑶Ph或CO(CH2)4CH3;且R 3是Ph或OtBu,其中紫杉烷的類似 物不是紫杉醇或多西他奇。
[0023] 在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了包含藥物的醫(yī)療裝置，所述藥物包含下式的 紫杉烷的疏水性類似物：
[0024]
[0025] 其中 R是 OH、OCOPh 或 OCO (CH2) 4CH3。
[0026] 或
[0027]
[0028] 其中 R是 OH、OCOPh 或 OCO (CH2) 4CH3。
[0029] 在另一個實施方案，本發(fā)明提供了包含藥物的醫(yī)療裝置，所述藥物包含喜樹堿或 下式的喜樹堿的疏水性類似物：
[0030]
[0031] 其中，R是H、甲基或乙基;R^H或⑶(X)，其中X是C2-C18烷基、苯基、CH 2NH⑶2tBu、 CH2OMe'CH2NH2 〇
[0032] 在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了包含藥物的醫(yī)療裝置，所述藥物包含雷怕霉 素或下式的雷怕霉素的疏水性類似物：
[0033]
[0034] 其中，辦是!1且R2是H或COPh。[0035] 在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了包含下式的疏水性二聚體的醫(yī)療裝置：
[0036]
[0037]
[0038]
[0039]
[0040]
[0041]
[0042] 在進一步的實施方案中，本發(fā)明提供了包含藥物的醫(yī)療裝置，所述藥物包含格爾 德霉素或下式的格爾德霉素的疏水性類似物：
[0043]
[0044] 其中，R是 OMe、NHCHCH2、NH (CH2) 6CH3、N (CH2) 5、NCH2CHCH3 或 NHCH (CH3) (CH2) 4CH3。
[0045] 在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了包含藥物的醫(yī)療裝置，所述藥物包含考布他 汀或下式的考布他汀的疏水性類似物：
[0046]
[0047] (&):辦是!1;1?2 是 H
[0048] (b):Ri 是 CO2H5R2 是 H
[0049] (c): Ri 是 CO2H; R2 是⑶CH3
[0050] ((1):辦是!1;1?2是(：0〇13 [0051 ] (e):Ri是H;R2是CO(Ofc)4CH 3
[0052] (〇:1^是!1;1?2是(：0 (CH2)IoCH3
[0053] (g):辦是!1;1?2是(：0(012)6(012(：!1=0〇2(012)4(：!13
[0054] (h) :Ri是出1?2是(：0(〇12)7〇1=〇1(〇12)7〇13 [0055] 發(fā)明詳述
[0056]藥物的疏水性和功效
[0057]本發(fā)明提供了治療身體通道中的狹窄的醫(yī)療裝置和方法，其包括將包含已知抑制 細胞增殖和迀移的藥物的疏水性類似物的醫(yī)療裝置放置入身體通道內(nèi)。本發(fā)明的醫(yī)療裝置 包括，但不限于，支架、導管、氣囊、線鋸導引器（wire guide)、插管、中央線（central line)、脈管瓣膜、用于治療動脈瘤的假體器官等。
[0058]目前，用紫杉醇和雷怕霉素（西羅莫司）包被的支架被批準用于冠狀PTCA方法，與 空金屬