專利名稱：3-(4-氨基-1-氧代-1,3 二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮的多晶型物的制作方法
3-(4-氨基-1-氧代-1, 3 二氫-異吲哚-2-基)-脈 啶-2, 6-二酮的多晶型物本發(fā)明專利申請是國際申請?zhí)枮镻CT/US2004/028736，國際申請日為2004年9月3日，進(jìn)入中國國家階段的申請?zhí)枮?00480030852. X，名稱為“3- (4-氨基氧代-1，3- 二 氫_異吲哚-2-基)_哌啶_2，6- 二酮的多晶型物”的發(fā)明專利申請的分案申請。本申請要求2003年9月4日提交的美國臨時(shí)申請60/499，723的利益，該申請的 內(nèi)容在此完整納入本文作為參考。
1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及3- (4-氨基-1-氧代-1，3 二氫-異吲哚-2-基)-哌啶_2，6_ 二酮的 多晶型物，含有這種多晶型物的組合物，制備這種多晶型物的方法以及使用它們治療疾病 和病癥，包括但不限于炎性疾病、自身免疫疾病和癌癥的方法。2.
背景技術(shù)：
許多化合物可以以不同晶型或多晶型物的形式存在，它們具有不同的物理、化學(xué) 和光譜特性。例如，化合物的某些多晶型物相比于其它多晶型物可能更易溶于特定溶劑、可 能更加容易流動(dòng)，或者可能更易被壓縮。參見，例如，P. DiMartino等，J. Thermal Anal., 48 447-458 (1997)。對(duì)于藥物而言，某些固體形式相比于其它形式更易被生物利用，而其它 形式在某些制備、儲(chǔ)存和生物條件下可能更加穩(wěn)定。從管理立場考慮，這點(diǎn)特別重要，因?yàn)?只有當(dāng)藥物滿足嚴(yán)格的純度和特征標(biāo)準(zhǔn)時(shí)它們才能被諸如美國食品藥品局(U. S. Food and Drug Administration)等機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)。實(shí)際上，化合物的一種具有一定穩(wěn)定性和物理化學(xué) (包括光譜)性質(zhì)的多晶型物得到管理機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)通常并不意味著這種化合物的其它多晶 型物也會(huì)得到批準(zhǔn)。在制藥領(lǐng)域公知一種化合物的多晶型物會(huì)影響諸如該化合物的溶解度、穩(wěn)定性、 流動(dòng)性、分級(jí)性(fractability)和壓縮性，以及含有該化合物的藥物產(chǎn)品的安全性和有效 性。參見，例如，Knapman，K. Modern Drug Discoveries，2000，53。因此，發(fā)現(xiàn)藥物的新多晶 型物可提供許多好處。同為Muller等的美國專利No. 5，635，517和6，281，230公開了用來治療和預(yù)防許 多疾病和病癥，包括但不限于炎性疾病、自身免疫疾病和癌癥的3- (4-氨基-1-氧代-1，3 二氫-異吲哚-2-基)_哌啶-2，6-二酮。3-(4_氨基-1-氧代_1，3 二氫-異吲哚-2-基)-哌 啶-2，6-二酮的新型多晶型物可進(jìn)一步開發(fā)成治療這些慢性疾病的制劑，并產(chǎn)生大量的制 齊U、制備和治療益處。3.發(fā)明概述本發(fā)明包括3- (4-氨基-1-氧代-1，3 二氫-異吲哚-2-基)-哌啶_2，6_ 二酮的 多晶型物。在某些方面，本發(fā)明提供了在此定義為形式A、B、C、D、E、F、G和H的所述化合物 的多晶型物。本發(fā)明還包括這些形式的混合物。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了制 備、分離和定性該多晶型物的方法。本發(fā)明還提供了含有3-(4-氨基-1-氧代-1，3 二氫-異吲哚-2-基)-哌啶_2，6-二酮的多晶型物的藥物組合物和單一單位劑型。本發(fā)明進(jìn)一步提供了治療或預(yù)防多種 疾病和病癥的方法，所述方法包括給予需要這種治療或預(yù)防的患者治療有效量的3-(4_氨 基-1-氧代-1，3 二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6- 二酮的多晶型物。4.附圖的簡要說明參考附圖可理解本發(fā)明的具體方面

圖1提供了形式A的典型X射線粉末衍射(XRPD)圖；圖2提供了形式A的典型IR光譜；圖3提供了形式A的典型拉曼光譜；圖4提供了形式A的典型熱重量分析(TGA)曲線和典型差示掃描量熱計(jì)(DSC)熱 分析圖；圖5提供了形式A的典型水分吸附/解吸附等溫線；圖6提供了形式B的典型XRPD圖；圖7提供了形式B的典型IR光譜；圖8提供了形式B的典型拉曼光譜；圖9提供了形式B的典型TGA曲線和典型DSC熱分析圖；圖10提供了形式B的典型TG-IR結(jié)果；圖11提供了形式B的典型水分吸附/解吸附等溫線；圖12提供了形式C的典型XRPD圖；圖13提供了形式C的典型IR光譜；圖14提供了形式C的典型拉曼光譜；圖15提供了形式C的典型TGA曲線和典型DSC熱分析圖；圖16提供了形式C的典型TG-IR結(jié)果；圖17提供了形式C的典型水分吸附/解吸附等溫線；圖18提供了形式D的典型XRPD圖；圖19提供了形式D的典型IR光譜；圖20提供了形式D的典型拉曼光譜；圖21提供了形式D的典型TGA曲線和典型DSC熱分析圖；圖22提供了形式D的典型水分吸附/解吸附等溫線；圖23提供了形式E的典型XRPD圖；圖24提供了形式E的典型TGA曲線和典型DSC熱分析圖；圖25提供了形式E的典型水分吸附/解吸附等溫線；圖26提供了形式F的樣品的典型XRPD圖；圖27提供了形式F的典型熱分析圖；圖28提供了形式G的典型XRPD圖；圖29提供了形式G的樣品的典型DSC熱分析圖；圖30提供了形式H的典型XRPD圖；圖31提供了形式H的典型TGA曲線和典型DSC熱分析圖；圖32提供了形式B的典型XRPD圖；圖33提供了形式B的典型XRPD圖34提供了形式B的典型XRPD圖；圖35提供了形式E的典型XRPD圖；圖36提供了多晶型物混合物的典型XRPD圖；圖37提供了形式B的典型TGA曲線；圖38提供了形式B的典型TGA曲線；圖39提供了形式B的典型TGA曲線；圖40提供了形式E的典型TGA曲線；圖41提供了多晶型物混合物的典型TGA曲線；圖42提供了形式B的典型DSC熱分析圖；圖43提供了形式B的典型DSC熱分析圖；圖44提供了形式B的典型DSC熱分析圖；圖45提供了形式E的典型DSC熱分析圖；圖46提供了多晶型物混合物的典型DSC熱分析圖；圖47提供了溶解介質(zhì)的UV-Vis掃描；圖48提供了在溶解介質(zhì)中的0. 04毫克/毫升的3-(4_氨基氧代_1，3 二 氫_異吲哚-2-基)-哌啶-2，6- 二酮的UV-Vis掃描；圖49提供了在溶解介質(zhì)中的0. 008毫克/毫升的3_(4_氨基氧代_1，3 二 氫_異吲哚-2-基)-哌啶-2，6- 二酮的UV-Vis掃描；圖50提供了 3-(4-氨基-1-氧代-1，3 二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6_ 二酮 的校準(zhǔn)曲線；圖51提供了形式A的溶解度曲線；圖52提供了形式B的溶解度曲線；圖53提供了形式A、B和E的固有溶出度(intrinsic dissolution)；禾口圖54提供了形式A、B和E的固有溶出度。5.發(fā)明詳述5. 1 定義除非另有說明，術(shù)語"治療"、“處理"和"處置"在文中是指減輕疾病或病癥 和/或其至少一種附帶癥狀。除非另有說明，術(shù)語〃預(yù)防〃、“防止〃和〃阻止〃在文中是指抑制疾病或病癥 的癥狀或疾病本身。除非另有說明，術(shù)語"多晶型物"和"多晶型形式"在文中是指化合物或復(fù)合物 的固體晶體形式。同種化合物的不同多晶型物可具有不同的物理、化學(xué)和/或光譜特性。 不同的物理特性包括但不限于穩(wěn)定性(例如對(duì)熱或光的穩(wěn)定性)、壓縮性和密度(對(duì)于制 劑和產(chǎn)品的制備是重要的)以及溶出速度(可影響生物利用度)。穩(wěn)定性的差異可由化學(xué) 反應(yīng)性(例如差異氧化，從而含有一種多晶型物的劑型就比含有另一種多晶型物的劑型更 迅速地褪色)或機(jī)械特征(例如，片劑在儲(chǔ)存時(shí)崩解，從動(dòng)力學(xué)上有利的多晶型物轉(zhuǎn)變成熱 力學(xué)上更加穩(wěn)定的多晶型物)或這兩者(例如，一種多晶型物的片劑在高濕度下更易于崩 解)的變化而導(dǎo)致。多晶型物的不同物理特性可影響它們的加工。例如，相比于其它多晶型物，由于其顆粒的性狀或粒度分布，一種多晶型物相比于另一種可能更易于形成溶劑，或者可能更難于過濾或洗去雜質(zhì)。可通過許多本領(lǐng)域已知的方法獲得分子的多晶型物。這種方法包括但不限于熔 融重結(jié)晶、熔融冷卻、溶劑重結(jié)晶、去溶劑化、快速蒸發(fā)、快速冷卻、慢速冷卻、汽相擴(kuò)散和升 華?？捎檬熘募夹g(shù)檢測、鑒定、分類和定性多晶型物，這些技術(shù)例如但不限于差示掃描量 熱法(DSC)、熱重分析法(TGA)、X射線粉末衍射法(XRPD)、單晶X射線衍射法、振動(dòng)光譜法、 溶液量熱法、固態(tài)核磁共振(NMR)、紅外(IR)光譜法、拉曼光譜法、熱載臺(tái)光學(xué)顯微術(shù)、掃描 電鏡術(shù)(SEM)、電子晶體學(xué)、以及定量分析、粒度分析(PSA)、表面區(qū)域分析、溶解度和溶出 速度。除非另有說明，當(dāng)文中提及光譜或以圖形形式出現(xiàn)的數(shù)據(jù)(例如，XRPD、IR、拉曼 和NMR譜)時(shí)，術(shù)語"峰"是指本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可識(shí)別的非背景噪音造成的峰或其 它特殊特征。術(shù)語"有效峰"是指至少為光譜或數(shù)據(jù)中其它峰的中間大小(例如高度)或 至少為光譜或數(shù)據(jù)中其它峰的中間大小的1. 5、2或2. 5倍的峰。除非另有說明，在文中術(shù)語"基本純的"當(dāng)用來描述化合物的多晶型物時(shí)表示該 化合物的固體形式，它包含這種多晶型物且基本上不含該化合物的其它多晶型物。典型的 基本純的多晶型物含有大于約80%重量的該化合物的一種多晶型物和小于約20%重量的 該化合物的其它多晶型物，更優(yōu)選地含有大于約90%重量的該化合物的一種多晶型物和小 于約10%重量的該化合物的其它多晶型物，再優(yōu)選地含有大于約95%重量的該化合物的 一種多晶型物和小于約5%重量的該化合物的其它多晶型物，且最優(yōu)選地含有大于約97% 重量的該化合物的一種多晶型物和小于約3%重量的該化合物的其它多晶型物。5. 2多晶型物本發(fā)明涉及3- (4-氨基-1-氧代-1，3 二氫-異吲哚_2_基)-哌啶_2，6_ 二酮的
多晶型物，其具有以下結(jié)構(gòu) 該化合物可按照美國專利No. 6，281，230和5，635，517描述的方法制備，所述專利 納入本文作為參考。例如，該化合物可通過催化氫化3-(4_硝基-1-氧代-1，3 二氫-異吲 哚-2-基)-哌啶-2，6- 二酮來制備。3- (4-硝基-1-氧代-1，3 二氫-異吲哚_2_基)-哌 啶-2，6- 二酮可在三乙胺存在時(shí)在二甲基甲酰胺中使2，6- 二氧代哌啶-3-氯化銨與2-溴 甲基-4-硝基苯甲酸甲酯反應(yīng)制得。2-溴甲基-4-硝基苯甲酸甲酯可在光的影響下通過用 N-溴代琥珀酰亞胺進(jìn)行常規(guī)溴化而從硝基-鄰-甲苯甲酸的相應(yīng)甲酯獲得。3-(4-氨基-1-氧代_1，3 二氫-異吲哚_2_基)-哌啶_2，6_ 二酮的多晶型物 可通過本領(lǐng)域已知的技術(shù)獲得，所述技術(shù)包括溶劑重結(jié)晶、去溶劑化、汽相擴(kuò)散、快速蒸發(fā)、 慢速蒸發(fā)、快速冷卻和慢速冷卻。多晶型物可通過在升高的溫度下將一定重量的3-(4_氨 基-1-氧代-1，3 二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6- 二酮溶于各種溶劑來制備。然后過濾 該化合物的溶液并在開口瓶中(快速熱蒸發(fā))或在用有孔的鋁箔覆蓋的瓶子中(慢速熱蒸 發(fā))蒸發(fā)。多晶型物也可從漿液獲得?？捎酶鞣N方法從溶液或漿液中結(jié)晶多晶型物。例如，可快速過濾在升高的溫度(例如60°C )下形成的溶液，然后使其冷卻至室溫。一旦達(dá)到室 溫，將未結(jié)晶的樣品移入冰箱，然后過濾。或者，可在升高的溫度(例如45-65°C)下將固體 溶于溶劑，然后用干冰/溶劑浴冷卻以迅速冷卻溶液。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括3- (4-氨基-1-氧代-1，3 二氫-異吲哚-2-基)-哌 啶 -2，6-二酮的形式A。形式A是一種非溶劑化的晶體物質(zhì)，可從非水性溶劑系統(tǒng)獲得。本 發(fā)明的另一實(shí)施方案包括3- (4-氨基-1-氧代-1，3 二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6- 二 酮的形式B。形式B是一種半水合的晶體物質(zhì)，可從各種溶劑系統(tǒng)獲得。本發(fā)明的另一個(gè) 實(shí)施方案包括3-(4_氨基-1-氧代-1，3 二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6- 二酮的形式 C。形式C是一種半溶劑化的晶體物質(zhì)，可用諸如但不限于丙酮的溶劑獲得。本發(fā)明的另 一個(gè)實(shí)施方案包括3- (4-氨基-1-氧代-1，3 二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6- 二酮的形 式D。形式D是一種用乙腈和水的混合物制備的結(jié)晶的溶劑化的多晶型物。本發(fā)明的另一 個(gè)實(shí)施方案包括3- (4-氨基-1-氧代-1，3 二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6- 二酮的形式 E。形式E是一種二水晶體物質(zhì)。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括3-(4_氨基-1-氧代-1， 3 二氫_異吲哚-2-基)-哌啶-2，6- 二酮形式F。形式F是一種非溶劑化的晶體物質(zhì)，可 從形式E脫水獲得。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括3-(4-氨基-1-氧代-1，3 二氫-異吲 哚-2-基)_哌啶-2，6- 二酮的形式G。形式G是一種非溶劑化的晶體物質(zhì)，可從形式B和 E在諸如但不限于四氫呋喃(THF)的溶劑中形成的漿液中獲得。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案 包括3- (4-氨基-1-氧代-1，3 二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6- 二酮的形式H。形式H 是一種部分水合的晶體物質(zhì)，可通過將形式E暴露于0%相對(duì)濕度下獲得。這些形式中的每 一種在下面將詳細(xì)描述。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括含有無定形3-(4_氨基-1-氧代-1，3 二氫-異吲 哚-2-基)-哌啶-2,6- 二酮和形式A、B、C、D、E、F、G或H的晶體3-(4-氨基-1-氧代-1,3 二氫_異吲哚-2-基)_哌啶-2，6- 二酮的組合物。具體的組合物可含有大于約50、75、90 或95重量百分比的晶體3-(4-氨基-1-氧代-1，3 二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6- 二酮。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括含有3-(4_氨基-1-氧代_1，3 二氫-異吲 哚-2-基)-哌啶-2，6- 二酮至少兩種晶體形式的組合物(例如，多晶型物形式B和E的混 合物)。5. 2. 1 形式 A在此描述的形式A以及形式B-H的數(shù)據(jù)是用下文提供的實(shí)施例6. 3-6. 7中描述的 實(shí)驗(yàn)方法獲得的。形式A可用各種溶劑獲得，其中包括但不限于1-丁醇、乙酸丁酯、乙醇、乙酸乙酯、 甲醇、甲乙酮和THF。圖1顯示了形式A的典型XRPD圖。該圖以峰，優(yōu)選以約8、14. 5、16、 17.5、20.5、24和26度29的有效峰為特征。典型的IR和拉曼光譜數(shù)據(jù)提供在圖2和3中。形式A的典型熱特征示于圖4。TGA數(shù)據(jù)顯示在高至150°C時(shí)以前重量增加微小， 這說明其是非溶劑化的物質(zhì)。超過150°C產(chǎn)生重量損失是由于分解造成的。形式A的DSC 曲線顯示了在約270°C時(shí)吸熱。典型的水分吸附和解吸附數(shù)據(jù)繪制在圖5中。形式A在從5%相對(duì)濕度到95%相對(duì)濕度時(shí)未顯示顯著的重量增加。在各個(gè)相對(duì)濕度階段都可取得平衡。當(dāng)該形式在從95% 相對(duì)濕度回復(fù)干燥成5%相對(duì)濕度時(shí)，它趨向于維持其重量，以至于在5%相對(duì)濕度處，從 開始到結(jié)束的重量損失通常僅為約0. 003%。將形式A在約22、45、58和84%相對(duì)濕度下 儲(chǔ)存時(shí)，其能夠維持結(jié)晶固態(tài)約11天?；プ冄芯匡@示，形式A在含水溶劑系統(tǒng)中可轉(zhuǎn)變?yōu)樾问紹，而在丙酮溶劑系統(tǒng)中可 轉(zhuǎn)變?yōu)樾问紺。形式A在含水溶劑系統(tǒng)中趨于穩(wěn)定。在水系統(tǒng)并存在形式E時(shí)，形式A趨于 轉(zhuǎn)變?yōu)樾问紼。當(dāng)在兩種不同溫度/相對(duì)濕度壓力條件(室溫/0%相對(duì)濕度(RH)和40°C /93% RH)下儲(chǔ)存約85天，形式A通常不轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌问??？傊问紸是一種結(jié)晶的非溶劑化固體，其熔點(diǎn)約為270°C。形式A弱吸濕或 不吸濕，并且似乎是目前為止熱力學(xué)上最穩(wěn)定的3-(4_氨基-1-氧代-1，3 二氫-異吲 哚-2-基)_哌啶-2，6- 二酮的無水多晶型物。5. 2. 2 形式 B形式B可用各種溶劑獲得，其中包括但不限于己烷、甲苯和水。圖6顯示了形式B 的典型XRPD圖，該圖以峰，優(yōu)選約16、18、22和27度2 0的峰為特征。溶液質(zhì)子NMR證實(shí)形式B是3- (4_氨基氧代_1，3 二氫-異吲哚_2_基)-哌 啶-2，6-二酮的一種形式。典型的IR和拉曼光譜分別顯示在圖7和8。相比于形式A，形 式B的IR光譜在約3513和1960CHT1處具有峰。形式B的典型DSC和TGA數(shù)據(jù)示于圖9。DSC曲線顯示了在約146°C和268°C時(shí)吸 熱。所發(fā)生的事件通過熱載臺(tái)顯微實(shí)驗(yàn)證實(shí)是脫水和熔化。形式B在高至約175°C以前通 常損失約3. 揮發(fā)物(每次約0. 46摩爾水)。比較揮發(fā)物與水的IR光譜可知它們是水 (見圖10)。從TGA數(shù)據(jù)計(jì)算顯示，形式B是一種半水合物。Karl Fischer水分析也證實(shí)了 該結(jié)論。典型的水分吸附和解吸附數(shù)據(jù)示于圖11。形式B在從5%相對(duì)濕度到95%相對(duì)濕 度時(shí)未顯示顯著的重量增加，在各個(gè)相對(duì)濕度階段都取得平衡。當(dāng)形式B在從95%相對(duì)濕 度回復(fù)干燥成5%相對(duì)濕度時(shí)，它趨向于維持其重量，以至于在5%相對(duì)濕度處，從開始到 結(jié)束的重量損失通常僅為約0. 022% (約0. 003毫克)。將形式B在約84%相對(duì)濕度下暴 露約10天，其不會(huì)轉(zhuǎn)變成其它形式?；プ冄芯匡@示，形式B在THF溶劑系統(tǒng)中通常轉(zhuǎn)變成形式A，而在丙酮溶劑系統(tǒng) 中通常轉(zhuǎn)變成形式C。在諸如純水和10%水溶液的含水溶劑系統(tǒng)中，形式B是最穩(wěn)定的 3- (4-氨基-1-氧代-1，3 二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6- 二酮的多晶型物。然而，在水存在時(shí)它可轉(zhuǎn)變?yōu)樾问紼。去溶劑化實(shí)驗(yàn)顯示，在約175°C加熱約5分鐘，形式B通常轉(zhuǎn)變 成形式A。當(dāng)在兩種不同溫度/相對(duì)濕度壓力下(室溫/0% RH和40°C /93% RH)下儲(chǔ)存約 85天，形式B通常不轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌问健？傊?，形式B是一種半水合的結(jié)晶固體，其熔點(diǎn)約為267V。互變研究顯示，形式B 在含水溶劑系統(tǒng)中轉(zhuǎn)變成形式E，而在丙酮和其它無水溶劑系統(tǒng)中轉(zhuǎn)變成其它形式。5. 2. 3 形式 C形式C可從丙酮溶劑系統(tǒng)通過蒸發(fā)、漿化和緩慢冷卻而獲得。該形式的典型XRPD圖示于圖12。該數(shù)據(jù)以約15. 5和25度2 θ的峰為特征。溶液質(zhì)子NMR表明3-(4-氨基氧代_1，3 二氫-異吲哚_2_基)_哌啶_2， 6_ 二酮分子是完整的。典型的IR和拉曼光譜分別示于圖13和14。形式C的IR光譜以約 3466,3373和3318cm"1的峰為特征。形式C的拉曼光譜以約3366,3321,1101和595cm_1的 峰為特征。形式C的典型的熱特征繪制在圖15中。形式C在高至175°C以前損失約10.02% 揮發(fā)物，這證實(shí)其是溶劑化的物質(zhì)。超過約175°C產(chǎn)生重量損失是由于分解造成的。通過 TG-IR實(shí)驗(yàn)可鑒定形式C的揮發(fā)物。加熱若干分鐘后獲得的典型IR光譜示于圖13，當(dāng)與 光譜庫比較時(shí)發(fā)現(xiàn)丙酮是最匹配的。從TGA數(shù)據(jù)計(jì)算顯示，形式C是一種半溶劑化物(約 0.497摩爾丙酮)。形式C的DSC曲線示于圖15，它在約150°C和約26 9°C顯示吸熱?；?熱載臺(tái)顯微實(shí)驗(yàn)進(jìn)行觀察，在約150°C處的吸熱是溶劑損失造成的。基于熱載臺(tái)實(shí)驗(yàn)，在約 269 °C處的吸熱是熔化造成的。典型的水分吸附和解吸附平衡數(shù)據(jù)示于圖17。形式C在從5%相對(duì)濕度到85%相 對(duì)濕度時(shí)未顯示顯著的重量增加，在各個(gè)相對(duì)濕度階段，甚至在高達(dá)85%相對(duì)濕度時(shí)都取 得平衡。在95%相對(duì)濕度時(shí)，形式C出現(xiàn)約6. 03%的顯著重量損失。當(dāng)樣品在從95%相對(duì) 濕度回復(fù)干燥成5%相對(duì)濕度時(shí)，在各個(gè)階段，甚至在低至5%相對(duì)濕度時(shí)，該樣品維持其 吸附期終點(diǎn)的重量。將形式C在約84%相對(duì)濕度下儲(chǔ)存約10天，其能夠轉(zhuǎn)變成形式B。互變研究顯示，形式C在THF溶劑系統(tǒng)中通常轉(zhuǎn)變成形式A而在含水溶劑系統(tǒng)中 通常轉(zhuǎn)變成形式E。在丙酮溶劑系統(tǒng)中，形式C是3-(4_氨基-1-氧代-1，3 二氫-異吲 哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的最穩(wěn)定形式。對(duì)形式C進(jìn)行的去溶劑化實(shí)驗(yàn)顯示，在約150°C 加熱約5分鐘，形式C通常將轉(zhuǎn)變?yōu)樾问紸?？傊?，形式C是一種結(jié)晶的半溶劑化固體，其熔點(diǎn)約為269°C。形式C在低于約 85% RH時(shí)不吸濕，但在較高相對(duì)濕度下可轉(zhuǎn)變?yōu)樾问紹。5. 2. 4 形式 D形式D可在乙腈溶劑系統(tǒng)中通過蒸發(fā)獲得。該形式的典型XRPD圖示于圖18。該 圖以約27和28度2 θ的峰為特征。溶液質(zhì)子NMR證實(shí)3-(4_氨基氧代_1，3 二氫-異吲哚_2_基)_哌啶_2， 6_ 二酮分子是完整的。典型的IR和拉曼光譜分別示于圖19和20。形式D的IR光譜以約 3509、2299和2256CHT1的峰為特征。形式D的拉曼光譜以約2943、2889、2297、2260、1646和 1150cm"1的峰為特征。形式D的典型熱特征繪制在圖21中。形式D在高至175°C以前損失約6. 75%揮 發(fā)物，這表明其是溶劑化的物質(zhì)。超過175°C以后產(chǎn)生重量損失是由于分解造成的。TG-IR 實(shí)驗(yàn)證實(shí)該揮發(fā)物是水和乙腈。從TG數(shù)據(jù)計(jì)算可知，樣品中存在約1摩爾水。形式D的典 型DSC曲線顯示在約122°C和約270°C時(shí)吸熱?；跓彷d臺(tái)顯微實(shí)驗(yàn)進(jìn)行觀察，在約122°C 處的吸熱是揮發(fā)物損失造成的。基于熱載臺(tái)實(shí)驗(yàn)，在約270°C處的吸熱是熔化造成的。典型的水分吸附和解吸附數(shù)據(jù)繪制在圖22中。形式D在從5%相對(duì)濕度到95% 相對(duì)濕度時(shí)未顯示顯著的重量增加，在各個(gè)相對(duì)濕度階段都取得平衡。當(dāng)該形式從95%相 對(duì)濕度回復(fù)干燥成5%相對(duì)濕度時(shí)，它維持其重量，以至于在5%相對(duì)濕度時(shí)，該形式從開 始到結(jié)束的重量通常只增加約0.39% (約0.012毫克)。將形式A在約84%相對(duì)濕度下儲(chǔ)存約10天，其能夠轉(zhuǎn)變成形式B?；プ冄芯匡@示，形式D在THF溶劑系統(tǒng)中通常轉(zhuǎn)變成形式A，在含水溶劑系統(tǒng)中能 夠轉(zhuǎn)變成形式E，而在丙酮溶劑系統(tǒng)中能夠轉(zhuǎn)變成形式C。對(duì)形式D進(jìn)行的去溶劑化實(shí)驗(yàn)顯 示，在約150°C加熱約5分鐘，形式D通常會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)樾问紸。總之，形式D是一種用水和乙腈溶劑化的結(jié)晶固體，其熔點(diǎn)約為270°C。形式D弱 吸濕或不吸濕，但在較高相對(duì)濕度下通常將轉(zhuǎn)變?yōu)樾问紹。5. 2. 5 形式 E形式E可通過在水中形成3-(4-氨基-1-氧代-1，3 二氫-異吲哚_2_基)_哌 啶-2，6-二酮的漿液并在丙酮水比例約為9 1的溶劑系統(tǒng)中緩慢蒸發(fā)3-(4_氨 基-1-氧代-1，3 二氫-異吲哚-2-基)_哌啶-2，6- 二酮來獲得。典型的XRPD圖示于圖 23。該數(shù)據(jù)以約20、24.5和29度2 9的峰為特征。形式E的典型熱特征繪制在圖24中。形式E在高至約125°C以前通常損失約 10. 58%揮發(fā)物，這說明它是一種溶劑化的物質(zhì)。在約125°C和約175°C之間觀察到第二次 重量損失，約為1.38%。超過175°C以后的重量損失是由于分解造成的。Karl Fischer和 TG-IR實(shí)驗(yàn)支持以下結(jié)論形式E的揮發(fā)性重量損失是由于水造成的。形式E的典型的DSC 曲線在約99°C、161°C和269°C顯示出吸熱?；跓彷d臺(tái)顯微實(shí)驗(yàn)進(jìn)行觀察，在約99°C和約 122°C處的吸熱是由于揮發(fā)物損失造成的?；跓彷d臺(tái)實(shí)驗(yàn)，在約269°C處的吸熱是熔化造 成的。典型的水分吸附和解吸附數(shù)據(jù)繪制在圖25中。形式E在從5%相對(duì)濕度到95% 相對(duì)濕度時(shí)未顯示顯著的重量增加，在各個(gè)相對(duì)濕度階段都取得平衡。當(dāng)樣品從95%回復(fù) 干燥成5%相對(duì)濕度時(shí)，樣品維持其重量，以至于在5%相對(duì)濕度時(shí)，樣品從開始到結(jié)束的 重量通常只增加約0. 0528%?；プ冄芯匡@示，形式E在丙酮溶劑系統(tǒng)中可轉(zhuǎn)變?yōu)樾问紺，而在THF溶劑系統(tǒng)可轉(zhuǎn) 變成形式G。在含水溶劑系統(tǒng)中，形式E似乎是最穩(wěn)定的形式。對(duì)形式E進(jìn)行的去溶劑化實(shí) 驗(yàn)顯示，在約125°C加熱約5分鐘，形式E通常將轉(zhuǎn)變?yōu)樾问紹。在約175°C加熱約5分鐘， 形式B通常將轉(zhuǎn)變?yōu)樾问紽。當(dāng)在兩種不同溫度/相對(duì)濕度壓力條件(室溫/0% RH和40°C /93% RH)下儲(chǔ)存 約85天時(shí)，形式E通常不轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌问?。?dāng)在室溫/0 % RH儲(chǔ)存7天時(shí)，形式E可轉(zhuǎn)變?yōu)?一種新的形式-形式H。5. 2. 6 形式 F形式F可以通過將形式E完全脫水來獲得。形式F的典型XRPD圖示于圖26，該圖 以約19、19. 5和25度2 θ的峰為特征。形式A的典型熱特征示于圖27。形式F的典型DSC曲線在約269°C顯示吸熱，這 之前有兩次較小的吸熱，這說明它是3-(4-氨基-1-氧代-1，3 二氫-異吲哚-2-基)-哌 啶-2，6-二酮的結(jié)晶形式。DSC熱分析圖未顯示任何熔化之前的熱事件，這說明它是非溶劑 化的物質(zhì)。5. 2. 7 形式 G形式G可以在THF中漿化形式B和E來獲得。該形式的典型XRPD圖示于圖28，該 圖以約23度2 θ的峰為特征。在約21和24. 5度2 θ出現(xiàn)了兩個(gè)形式G特有的峰。
形式G的典型熱特征繪制在圖29中。形式G的典型DSC曲線顯示在約248°C處吸 熱，這之后在約267°C處有一個(gè)小的寬放熱峰。在DSC熱分析圖中在較低溫度下未觀察到任 何熱事件，這說明它是一種非溶劑化的物質(zhì)。5. 2. 8 形式 H形式H可以通過將形式E在室溫和0% RH下儲(chǔ)存約7天而獲得。典型的XRPD圖 示于圖30。該圖以1 5度2 θ的峰為特征，并在26和31度2 θ有兩個(gè)其它的峰。典型的熱特征示于圖31。形式H在高至約150°C以前損失約1.67%揮發(fā)物。超過 150°C以后產(chǎn)生重量損失是由于分解造成的。Karl Fischer數(shù)據(jù)顯示，形式H通常含有約 1. 77%的水(約0. 26摩爾)，這說明TG中的重量損失是由于脫水造成的。DSC熱分析圖顯 示在約50°C和約125°C之間有一與形式H的脫水相對(duì)應(yīng)的寬吸熱峰，在約269°C處有一尖吸 熱峰，這可能是由于熔化造成的。當(dāng)在水中漿化形式A或B時(shí)，約14天后，形式H可轉(zhuǎn)變?yōu)樾问紼。當(dāng)在THF中漿化 時(shí)，形式H可轉(zhuǎn)變?yōu)樾问紸。當(dāng)在丙酮中漿化時(shí)，形式H可轉(zhuǎn)變?yōu)樾问紺。總之，形式H是一種與約0. 25摩爾水水合的結(jié)晶固體，其熔點(diǎn)約269°C。5. 3使用方法及藥物組合物本發(fā)明的多晶型物顯示出有益于藥物制備、儲(chǔ)存或使用的物理特性。本發(fā)明的所 有多晶型物都可用作藥物活性成分或其中間體。本發(fā)明包括用3-(4-氨基-1-氧代-1，3- 二氫-異吲哚_2_基)-哌啶_2，6_ 二 酮的多晶型物來治療和預(yù)防多種疾病和病癥的方法。在各種方法中，將治療或預(yù)防有效量 的化合物給予需要這種治療或預(yù)防的患者。這種疾病和癥狀的例子包括但不限于與不希 望的血管發(fā)生有關(guān)的疾病、癌癥(例如實(shí)體瘤和血液瘤)、炎性疾病、自身免疫疾病和免疫 疾病。癌癥和癌前癥狀包括以下專利中描述的那些Muller等的美國專利No. 6，281，230和 5，635，517 ；Zeldis 的許多美國專利，包括2003年4月 11 日提交No. 10/411，649 (Treatment ofMyelodisplastic Syndrome) ；2003 ^ 5 ^ 15 HiI^W No. 10/438, 213 (Treatment of Various Types of Cancer) ；2003 年 4 月 11 日提交的 No. 10/411，656 (Treatment of Myeloproliferative Diseases)?？捎帽景l(fā)明的組合物治療或預(yù)防的其它疾病和病癥的例 子描述在D' Amato的美國專利No. 6，235，756和6，114，335和Zeldis的其它美國專利申 請，包括 2003 年 10 月 23 日提交的 No. 10/693, 794 (Treatment of Pain Syndrome)和 2003 年 10 月 30 日提交的 No. 10/699，154 (Treatment of Macular Degeneration)中。這里弓| 用的各個(gè)專利和專利申請納入本文作為參考。根據(jù)待治療疾病和對(duì)象的狀況，本發(fā)明的多晶型物可通過口服、腸胃外(例如肌 肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、ICV、腦池內(nèi)注射或灌注、皮下注射或灌注)、吸入噴霧、鼻、陰道、直 腸、舌下或局部給藥途徑給藥，可單獨(dú)或一起制成合適的劑量單位制劑，該制劑含有適合各 種給藥途徑的常規(guī)無毒的藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體、佐劑和載體。由于各種多晶型物具有不 同的溶出度、穩(wěn)定性和其它特性，所以用于治療方法的最佳多晶型物取決于給藥途徑。例 如，易溶于含水溶液的形式優(yōu)選用來制備液體劑型，而具有高熱穩(wěn)定性的形式優(yōu)選制成固 體劑型(例如，片劑和膠囊)。盡管在一些情況下，多晶型物的物理特性會(huì)影響它們的生物利用度，但是有效治 療或預(yù)防各種疾病和癥狀的多晶型物的量可由藥學(xué)或醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一般技術(shù)人員方便地確定。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，多晶型物是以單次或多次日劑量口服給予的，該日劑量約 為0. 10-150毫克/天，或約5-25毫克/天。在其它實(shí)施方案中，多晶型物是隔天給予的， 其量為約0. 10-150毫克/天，或約5-25毫克/天。本發(fā)明包括可用于治療和預(yù)防方法的藥物組合物和單一單位劑型，其含有 3- (4-氨基-1-氧代-1，3- 二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6- 二酮的一種或多種多晶型物 以及任選的一種或多種賦形劑或稀釋劑。具體的組合物和劑型在各種被納入本文作為參考 的專利和專利申請中有公開。在一實(shí)施方案中，一種單一劑型含有約5、10、25或50毫克多 晶型物(例如形式B)。
6.實(shí)施例6. 1多晶型物的篩選如下進(jìn)行多晶型物的篩選以生成3- (4-氨基-1-氧代-1，3 二氫-異吲 哚-2-基)_哌啶-2，6- 二酮的不同固體形式。用等分量的實(shí)驗(yàn)溶劑處理所稱量的3-(4_氨基-1-氧代_1，3 二氫-異吲 哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮樣品(通常約10毫克)。溶劑是試劑級(jí)或HPLC級(jí)的。每份溶 劑的量通常是約200 μ L。每次加入之間通常要振蕩或超聲混合物。固體溶解后(通過目測 判斷)計(jì)算估算的溶解度。溶解度基于這些這些實(shí)驗(yàn)中形成溶液的總?cè)軇┝縼砉浪恪Ｓ捎?使用的溶劑等分的量過大或者由于溶出速度較慢，所以實(shí)際溶解度可能大于估算溶解度。通過如下方式制備樣品在升高的溫度下制備溶液(通常將約30毫克溶于20毫 升)、過濾、然后在開口瓶(快速熱蒸發(fā))或在用有孔的鋁箔覆蓋的瓶(慢速熱蒸發(fā))中蒸 發(fā)溶液。還可進(jìn)行漿化實(shí)驗(yàn)。通常將約25毫克固體置于3或5毫升溶劑中。然后將樣品 置于回轉(zhuǎn)式振蕩器上于室溫或40°C下放置4-10天。用各種冷卻方法進(jìn)行結(jié)晶。在升高的溫度(例如約60°C )下將固體溶于溶劑、迅 速過濾并使其冷卻至室溫。一旦到達(dá)室溫就將未結(jié)晶的樣品移入冰箱。通過過濾或傾析移 出固體并在空氣中干燥。在升高的溫度(例如約45-65°C)下將固體溶于溶劑，然后用干冰 /丙酮浴冷卻來進(jìn)行迅速冷卻。將各種多晶型物的一部分在84%相對(duì)濕度的室內(nèi)放置約1周以進(jìn)行吸濕性研究。將各種多晶型物在70°C的恒溫器中加熱約1周以進(jìn)行去溶劑化研究。通過在飽和溶劑中制備含有兩種形式的漿液來進(jìn)行互變實(shí)驗(yàn)。將漿液在室溫下振 蕩約7-20天。通過過濾除去不溶性固體并用XRPD分析。6. 2多晶型物的制備按下面的描述制備3-(4_氨基-1-氧代-1，3 二氫-異吲哚_2_基)_哌啶_2， 6_ 二酮的八種固體形式。形式A是從各種非水性溶劑中通過結(jié)晶獲得的，該溶劑包括1- 丁醇、乙酸丁酯、乙醇、乙酸乙酯、甲醇、甲乙酮和四氫呋喃。形式B也是從己烷、甲苯和水溶劑中通過結(jié)晶而獲 得的。形式C是在丙酮溶劑系統(tǒng)中通過蒸發(fā)、漿化和緩慢冷卻而獲得的。形式D是在乙腈 溶劑系統(tǒng)中通過蒸發(fā)獲得的。形式E最容易的獲得方法是在水中漿化3-(4_氨基-1-氧 代-1，3 二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6- 二酮。形式F是使形式E完全去溶劑化而獲得的。它是一種熔點(diǎn)約為269°C的非溶劑化的晶體物質(zhì)。形式G是使形式B和E在THF中漿 化而獲得的。形式H是在室溫和0% RH下對(duì)形式E施壓7天而獲得的。6. 2. 1多晶型物B和E的合成形式B是3- (4-氨基-1-氧代-1，3 二氫-異吲哚_2_基)-哌啶_2，6_ 二酮活性藥 物成分(active pharmaceutical ingredient, API)的理想多晶型物。這種形式已經(jīng)以API 制劑的形式用到臨床研究用藥物產(chǎn)品中。制造了三批，都為非微粉化 API形式的3-(4_氨 基-1-氧代_1，3 二氫-異吲哚-2-基)_哌啶-2，6- 二酮多晶型物的表觀混合物。進(jìn)行了研究工作以確定從這種多晶型物的混合物中產(chǎn)生多晶型物B的方法，以及 可用來在3- (4-氨基-1-氧代-1，3 二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6- 二酮API的批次驗(yàn) 證和未來制備中嚴(yán)格控制多晶型物的方法。該工作中制得的多晶型物通過XRPD、DSC、TGA 和KF定性。還開發(fā)了大規(guī)模制備形式E的方法。制備多晶型物E是為了在3- (4-氨基-1-氧 代-1，3 二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6- 二酮的膠囊溶出度試驗(yàn)中與多晶型物B藥物產(chǎn) 品進(jìn)行比較。將150克多晶型物混合物溶于3升水中并在室溫下攪拌48小時(shí)。產(chǎn)品通過 過濾收集并在25°C真空干燥24小時(shí)。XRPD、DSC、TGA、KF和HPLC分析證實(shí)，分離的物質(zhì)是 多晶型物E。在初步工作中，證實(shí)了在高溫(75°C)下將3-(4_氨基-1-氧代-1，3 二氫-異吲 哚-2-基)_哌啶-2，6- 二酮的多晶型物混合物與水的懸液攪拌較長時(shí)間可將這種多晶型 物的混合物專一地轉(zhuǎn)化成形式B。鑒定了一些特定的參數(shù)，包括溫度、溶劑體積和干燥參數(shù) (溫度和真空)。用XRPD、DSC、TGA、KF和HPLC分析定性所有批次。在完成優(yōu)化工作之后， 對(duì)3批API將最優(yōu)方法放大到100-200克。在20°C、30°C和40°C以及65°C用150_ Hg的 真空進(jìn)行干燥研究。結(jié)果示于表1-5。研究了 3- (4-氨基-1-氧代-1，3 二氫-異吲哚_2_基)-哌啶_2，6- 二酮漿液的 冷卻期和維持期。試驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)說明，多晶型物B似乎是最先形成的，在室溫條件下隨 時(shí)間推移與多晶型物E平衡，從而產(chǎn)生多晶型物B和E的混合物。該結(jié)果支持以下事實(shí)，即 多晶型物B似乎是一種動(dòng)力學(xué)產(chǎn)物，較長的處理時(shí)間可使其轉(zhuǎn)化成多晶型物E，從而得到多 晶型物B和E的混合物。開發(fā)了一種專門制備3-(4-氨基-1-氧代-丨，3 二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2， 6- 二酮的多晶型物B的實(shí)驗(yàn)室方法。該方法包括將10體積的含水漿液在約75°C攪拌6-24 小時(shí)。以下是優(yōu)選的工藝參數(shù)1.熱漿液溫度為70-75°C。2.在 65_75°C對(duì) 3-(4_ 氨基-1-氧代-1，3 二氫-異吲哚-2-基)_ 哌啶-2，6_ 二 酮產(chǎn)品進(jìn)行過濾。3.在60-70°C下進(jìn)行真空干燥以有效除去3-(4_氨基-1-氧代_1，3 二氫-異吲 哚-2-基)_哌啶-2，6- 二酮濕餅中未結(jié)合的水。4. 3-(4-氨基-1-氧代_1，3 二氫-異吲哚_2_基)-哌啶_2，6_ 二酮的過濾步驟 可以是時(shí)間敏感性操作。優(yōu)選使用有效分離固體_液體的裝置。5.將3-(4-氨基-1-氧代-1，3 二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6_ 二酮的水濕餅 在KF高于5%下維持一段時(shí)間可能會(huì)產(chǎn)生多晶型物B的動(dòng)態(tài)平衡，從而形成多晶型物E和B的混合物。在3小時(shí)(30-7(TC，152mm Hg)內(nèi)干燥至KF < 4. 0%水。根據(jù)KF和TGA測得的
含水水平區(qū)分多晶型物B和E。多晶型物B的參考樣品是微粉化API。為了通過XRPD進(jìn)行 精確比較，在將樣品送交分析之前進(jìn)行輕柔研磨。這樣可提高多晶型物鑒定工作的清晰度。 所有樣品用XRPD、DSC、TGA、KF和HPLC進(jìn)行分析。表1 初步研究 表2 溫度、時(shí)間和溶劑體積的最佳化 最佳條件確定為，10體積溶劑(H2O)，70-800C，6-24小時(shí)。表3:維持時(shí)間 維持一段時(shí)間產(chǎn)生混合的結(jié)果,它確定了該物質(zhì)應(yīng)在60-65c下過濾并用0.5體積溫(50-60°C )水洗滌該物質(zhì)。表4:放大實(shí)驗(yàn) 表5:干燥研究 *反應(yīng)條件水lL，75°C，22_24h ； §平均運(yùn)行2次。干燥研究證實(shí)，該物質(zhì)應(yīng)在35-40°C、125-152mm Hg下干燥3_22小時(shí)或直到水分
含量≤4% w/w。為大規(guī)模制備多晶型物E (5222-152-B)，在5升的圓底燒瓶中裝入3_ (4_氨 基-1-氧代 _1，3 二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮(150g，0. 579mol)和水(3000mL， 20份體積)。將混合物室溫(23-25°C )下于氮?dú)庵袡C(jī)械攪拌48小時(shí)。24和48小時(shí)后取出樣品，然后將混合物過濾并在濾器中空氣干燥1小時(shí)。將物質(zhì) 轉(zhuǎn)移到干燥盤并在室溫(23-25°C)下干燥24小時(shí)。對(duì)干燥物質(zhì)進(jìn)行KF分析顯示水分含量 為11. 9%。再對(duì)該物質(zhì)進(jìn)行XRPD、TGA、DSC和HPLC分析。分析顯示該物質(zhì)是純的多晶型 物E。為了大規(guī)模制備多晶型物8(5274-104)，在2升的三頸圓底燒瓶中裝入3-(4_氨 基-1-氧代_1，3 二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮(多晶型物混合物，100g， 0. 386mol)和水(lOOOmL，10. 0份體積)。將混合物加熱至75°C約30分鐘以上并于氮?dú)庀?機(jī)械攪拌。6和24小時(shí)后取出樣品，然后將混合物冷卻至60_65°C、過濾并用溫(50_60°C )水 (50mL，0.5體積)洗滌該物質(zhì)。將物質(zhì)轉(zhuǎn)移到干燥盤并在30°C、152mm Hg下干燥8小時(shí)。 對(duì)該干燥物質(zhì)進(jìn)行KF分析顯示水分含量為3. 6%。將該物質(zhì)研磨后進(jìn)行XRPD、TGA、DSC和 HPLC分析。分析顯示該物質(zhì)是純的多晶型物B。分析結(jié)果示于圖32-46。6. 3X射線粉末衍射測量X射線粉末衍射分析在Shimadzu XRD-6000X射線粉末衍射計(jì)上用CuK α輻射進(jìn) 行。所述儀器裝有精細(xì)焦距(fine-focusU射線管。該X射線管的電壓和電流分別設(shè)定在 40kB和40mA。其擴(kuò)展和散射縫設(shè)定為1°，接受縫設(shè)定為0. 15mm。通過NaI閃爍檢測儀檢測衍射輻射。使用以3° /分鐘(0.4秒/0.02° )的速度從2. 5° 2 θ到40° 2 θ進(jìn)行 θ _2 θ的連續(xù)掃描。每天分析硅標(biāo)準(zhǔn)樣來校準(zhǔn)所述儀器。在裝有曲線位置敏感型檢測儀的Inel XRG-3000衍射計(jì)上使用Cu Ka輻射來進(jìn) 行X-射線粉末衍射分析。在120°的θ-2 θ范圍內(nèi)以0.03°的分辨率實(shí)時(shí)收集數(shù)據(jù)。所 述管的電壓和電流分別為40kV和30mA。每天分析硅標(biāo)準(zhǔn)樣來校準(zhǔn)所述儀器。在圖中僅顯 示2. 5-40° 2 θ的區(qū)域。6. 4熱分析在TA儀器TGA 2050或2950上進(jìn)行TG分析。所述校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)樣是鎳和鎳鋁合金。 將約5毫克的樣品置于盤中，精確稱重并加入到TG爐中。該樣品在氮?dú)庵幸?0°C/分鐘的 速度加熱，升至最終溫度為300或350°C。在TA 2920儀器上獲取DSC數(shù)據(jù)。所述校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)樣是銦。將約2_5毫克的樣品置 于DSC盤中，精確記錄其重量。使用具有一個(gè)針孔的起褶皺的盤子來分析，所述樣品在氮?dú)?中以10°C /分鐘的速度加熱，升至最終溫度為350°C。使用安裝在Leica顯微鏡上的Kofler熱載臺(tái)來進(jìn)行熱臺(tái)顯微測量。使用USP標(biāo) 準(zhǔn)樣來校準(zhǔn)所述儀器。使用裝有Nicolet 560型傅立葉變換IR分光光度計(jì)的TA儀器TGA2050 (裝有碳 硅棒源、XT/KBr分光器和含重氫的的硫酸三甘醇酯(DTGS)檢測儀)來進(jìn)行TG-IR實(shí)驗(yàn)。 所述IR分光光度計(jì)用聚苯乙烯在使用當(dāng)天進(jìn)行波長校準(zhǔn)，同時(shí)對(duì)TG每兩周進(jìn)行溫度和重 量的校準(zhǔn)，溫度校準(zhǔn)使用銦進(jìn)行。稱量約10毫克的3-(4_氨基-1-氧-1，3- 二氫-異吲 哚-2-基)-哌啶-2，6- 二酮樣品，并置于鋁盤中，在氦氣沖刷下從25-30°C以20°C /分鐘 的速度加熱至200°C。連續(xù)地獲得IR光譜，每個(gè)光譜表示32次共加入(co-added)掃描，其 分辨率為4CHT1。收集該光譜，重復(fù)時(shí)間為17秒。將TG/IR分析數(shù)據(jù)表示為關(guān)聯(lián)于時(shí)間的 Gram-Schmidt圖和IR光譜。所述Gram-Schmidt圖點(diǎn)顯示了總IR強(qiáng)度與時(shí)間的關(guān)系，因 此，可以在各時(shí)間點(diǎn)上檢測揮發(fā)性。它們也顯示了揮發(fā)性的檢測時(shí)間。根據(jù)Gram-Schmidt 圖，可以選擇時(shí)間點(diǎn)，且這些時(shí)間點(diǎn)的IR光譜表示在多層連接光譜中。各光譜確定了在所 述時(shí)間點(diǎn)處的揮發(fā)性。通過檢索HR Nicolet TGA蒸氣相光譜庫可以確定揮發(fā)性。所述庫 的匹配結(jié)果也顯示了所確定的蒸氣。6. 5光譜學(xué)測量在Nicloet 750型傅立葉變換拉曼分光光度計(jì)上，使用1064納米的激發(fā)光譜和約 0. 5ff NdiYAG的激光能量來獲取拉曼光譜。所述光譜表示在4CHT1分辨率下獲得的128-256 次共加入掃描。制備所述樣品，通過將材料置于樣品固定器上，并將該固定器置于分光光度 計(jì)中來進(jìn)行分析。所述分光光度計(jì)在使用時(shí)用硫和環(huán)己烷進(jìn)行波長校準(zhǔn)。在裝有碳硅棒源ΧΤ/ΚΒι 分光計(jì)和含重氫的硫酸三甘醇酯(DTGS)檢測儀的 Nicolet860型傅立葉變換IR分光光度計(jì)上獲取中IR光譜(mid-IRspectra)。使用 Spectra-Tech公司的散射反射附件進(jìn)行取樣。各光譜表示128次共加入掃描，光譜分辨率 為4cm—1。用原位校準(zhǔn)鏡獲得背景數(shù)據(jù)組。然后獲得單一光束樣品數(shù)據(jù)組。之后，通過對(duì)該 兩組數(shù)據(jù)進(jìn)行相互配比而獲得logl/R(其中，R=反射率)光譜。所述分光光度計(jì)在使用 時(shí)用聚苯乙烯進(jìn)行校準(zhǔn)(波長)。6. 6水分吸附/解吸附測量
在VTI SGA-100水分平衡系統(tǒng)上收集水分吸附/解吸附數(shù)據(jù)。對(duì)于吸附等溫線， 使用5-95%相對(duì)濕度(RH)的吸附范圍和在95-5% RH解吸附范圍(以10% RH遞增)來 進(jìn)行分析。所述樣品在分析之前不干燥。用于分析的平衡標(biāo)準(zhǔn)為在5分鐘內(nèi)的變化小于 0. 0100%重量，若重量標(biāo)準(zhǔn)不符合則最大平衡時(shí)間為3小時(shí)。對(duì)于所述樣品的起始水份含 量，數(shù)據(jù)無需校正。6. 7溶液質(zhì)子匪R測量在SSCI 公司(3065 Kent Avenue, West Lafayette, Indiana)收集以前未報(bào)道的 NMR光譜。溶液相1H NMR光譜在室溫下、Bruker AM型分光光度計(jì)上獲得。所述1H NMR光 譜表示在4微秒脈沖和5秒相對(duì)延遲時(shí)間下收集的128次共加入瞬變。所述自由引導(dǎo)衰減 (FID)指數(shù)地乘以0. IHz Lorentzian線擴(kuò)張因子來提高信噪比。使用GRAMS軟件(5. 24 版)處理所述NMR光譜。所述樣品溶于二甲基亞砜-d6中。本發(fā)明所述范圍應(yīng)參考附帶權(quán)利要求書來理解。6. 8固有溶出度和溶解度研究對(duì)3- (4-氨基-1-氧代-1，3 二氫-異吲哚_2_基)-哌啶-2，6_ 二酮的形式A (無 水化合物)、形式B (半水化合物)和形式E (二水合物)進(jìn)行固有溶出度實(shí)驗(yàn)。對(duì)形式A和 形式B進(jìn)行平衡溶解度實(shí)驗(yàn)。使用紫外_可見光分光光度計(jì)來分析各等份，并通過X-射線 粉末衍射計(jì)(XRPD)來分析各實(shí)驗(yàn)的固體殘留量。6. 8.1 實(shí)驗(yàn)6. 8. 1. 1 溶出度在裝有VK650A加熱器/循環(huán)器的VanKel VK6010-8溶出設(shè)備中進(jìn)行溶出度實(shí)驗(yàn)。 使用固有溶出設(shè)備(Woods設(shè)備)。使用Woods設(shè)備將樣品在水壓機(jī)中1. 5公噸(IOOOpsi) 壓縮1分鐘，得到樣品表面積為0. 50cm2。所述用于各實(shí)驗(yàn)的溶解介質(zhì)由900mL HCl緩沖液 (pH 1.8)和月桂基硫酸鈉組成。該介質(zhì)通過0.22微米的尼龍過濾盤真空過濾來進(jìn)行 脫氣，并保持在37°C。在各實(shí)驗(yàn)中，所述設(shè)備在50rpm下旋轉(zhuǎn)。使用0. 2微米尼龍注射過濾 器立即過濾各等份。在一些情況下，回收未溶解的固體，并通過X-射線粉末衍射計(jì)(XRPD) 進(jìn)行分析。6. 8. 1. 2 溶解度在IOOmL的三頸圓底燒瓶中進(jìn)行平衡溶解度實(shí)驗(yàn)，所述燒瓶浸在恒溫油浴中，保 持在25°C。在50mL的溶解介質(zhì)(HCl緩沖液，pHl. 8，具有月桂基硫酸鈉)中用機(jī)械攪 拌棒攪拌400-450毫克的固體樣品。使用0. 2微米的尼龍注射過濾器過濾各等份，并立即 在A類玻璃用具中用溶解介質(zhì)從ImL稀釋到50mL，然后從5mL稀釋到25mL，最終的稀釋因 子為250。6. 8. 1.3紫外-可見光分光光度測定法通過Beckman DU 640單光束分光光度計(jì)來分析樣品溶液的溶出度和溶解度。使用1. OOOcm石英比色皿和228. 40納米的分析波長。用裝有溶解介質(zhì)的比色皿將所述檢測 儀歸零。6.8. 1.4X射線粉末衍射在Shimadzu XRD-6000 X射線粉末衍射計(jì)上使用Cu Ka輻射進(jìn)行XRPD分析。所 述儀器裝有精細(xì)焦距X射線管。該X射線管的電壓和電流分別設(shè)定在40kV和40mA。所述擴(kuò)展和散射縫設(shè)定為1°，接受縫設(shè)定為0.15mm。通過NaI閃爍檢測儀檢測衍射輻射。使 用以3° /分鐘(0. 4秒/0. 02° )的速度從2. 5° 2 θ到40° 2 θ進(jìn)行θ -2 θ的連續(xù)掃 描。每天分析硅標(biāo)準(zhǔn)樣來校準(zhǔn)所述儀器。所述樣品包裹在具有硅插入物的鋁固定器中。6. 8. 2 結(jié)果這些溶解度和固有性研究的結(jié)果列于表6中。所述溶解度和溶出度實(shí)驗(yàn)均在HCl 緩沖液(ΡΗ1.8，包含的月桂基硫酸鈉)中進(jìn)行。形式A在所述介質(zhì)中不穩(wěn)定，會(huì)轉(zhuǎn)化成 形式B。形式A、B和E的溶解度分別為6. 2,5. 8和4. 7mg/mL。所述A、B和E的溶出度分別 為 0.35,0.34 和 0. 23mg/mL。6. 8. 2. 1紫外-可見光分光光度計(jì)測量法的發(fā)展進(jìn)行溶出介質(zhì)(用空比色皿進(jìn)行空白樣)的紫外-可見光掃描，來鑒別任意干擾 峰。在圖47中顯示了在225納米處的小峰。通過紫外-可見光分光光度計(jì)分析各種濃度下的3-(4_氨基-1-氧代_1，3 二 氫_異吲哚-2-基)-哌啶-2，6- 二酮溶液。對(duì)1. 0毫克/毫升的溶液進(jìn)行預(yù)掃描，用溶解 介質(zhì)作為儀器的空白。該溶液高度吸收，并在200到280納米內(nèi)出現(xiàn)噪聲，這必需進(jìn)行稀釋。然后從200-300納米掃描0. 04mg/mL的3_(4_氨基氧代_1，3 二氫-異吲 哚-2-基)-哌啶-2，6- 二酮溶液。如圖48所示，在200-230納米之間仍舊出現(xiàn)噪聲。將所 述樣品進(jìn)一步稀釋到0. 008mg/mL。用200-350納米波長對(duì)這一樣品進(jìn)行掃描顯示在228. 4 納米處有峰，且沒有出現(xiàn)干擾。如圖49所示。因此，選擇228. 4納米的波長來分析樣品的 溶解度和溶出度。用以下濃度標(biāo)準(zhǔn)樣形成6點(diǎn)校準(zhǔn)曲線0. 001mg/mL、0. 002mg/mL、0. 005mg/mL、 0. 010mg/mL、0. 015mg/mL和 0. 020mg/mL(Notebook 569-90)。如圖 50所示，獲得R2 = 0. 9999 的線性系數(shù)。6. 8. 2. 2 溶解度在溶出介質(zhì)中將由449. 4毫克的形式A組成的樣品形成漿液。無需控制粒度。在 7、15、30、60、90和150分鐘時(shí)取出等份。在第一時(shí)間點(diǎn)時(shí)濃度達(dá)到6. Omg/mL。在30分鐘 時(shí)濃度達(dá)到最高，為6. 2mg/mL。從濃度降低點(diǎn)開始，在150分鐘時(shí)達(dá)到4. 7mg/mL，如圖51 所示。通過XRPD分析在最終時(shí)間點(diǎn)處殘留的固體，發(fā)現(xiàn)為形式E，如表7所示。在該圖中沒 有看到形式A的峰。由于所述濃度在4. 7mg/mL時(shí)并沒有達(dá)到穩(wěn)定水平，因此，形式E的溶 解度可能比這更低。在溶出介質(zhì)中將由401. 4毫克的形式B組成的樣品形成漿液。無需控制粒度。在 7、15、30、60、90、180、420和650分鐘時(shí)取出等份。形式B比形式A溶解得更慢，在90分鐘 時(shí)達(dá)到3. 3mg/mL。如圖52所示，所述濃度在最后三個(gè)時(shí)間點(diǎn)處穩(wěn)定在5. 6-5. 7mg/mL。如 表7所示，所述殘留的固體因?yàn)樾问紹，說明形式B在水中具有良好的穩(wěn)定性。在表6中給出了溶解度列表。在表8和9中顯示了各時(shí)間點(diǎn)時(shí)的溶解量。表6:結(jié)果總結(jié) a.形式A溶出度實(shí)驗(yàn)#2在盤表面上可以轉(zhuǎn)化成形式E，而向較低平均速度偏移。表7:實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié) 表8:形式A溶解度 表9 形式B溶解度 6. 8. 2. 3固有溶出度使用2公噸的壓力，在Woods設(shè)備中將各自約200毫克的形式A和B壓縮成碟狀。 之后，將所述樣品弄碎，并溫和地研磨，并用XRPD進(jìn)行分析。所述研究顯示壓縮和研磨在任 意情況下都不會(huì)改變其形式(見表7)。進(jìn)行兩輪預(yù)溶出實(shí)驗(yàn)。在這兩輪需要恒定表面積的實(shí)驗(yàn)中，所述碟狀物都出現(xiàn)一 定程度的破裂。所述第一固有溶出度實(shí)驗(yàn)使用約150毫克的形式A和形式B，嚴(yán)格遵照關(guān)于固有 溶出度的USP章節(jié)進(jìn)行。在從5分鐘開始到90分鐘結(jié)束之間，取7個(gè)等份，以保持下降的 條件。所述實(shí)驗(yàn)形成線性溶出度曲線，表明該兩種形式的速度均為每分鐘0.35mg/cm2。之 后，在相同條件下對(duì)形式E進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，并加入到圖表中進(jìn)行比較(見圖53)。所述形式E的 溶出速度為每分鐘0. 21mg/cm2,明顯低于形式A和B的溶出速度。這是基于溶解度數(shù)據(jù)線 性推導(dǎo)得出的。所述殘留固體的結(jié)晶形式在任何情況下都不改變。
所述第二實(shí)驗(yàn)使用各約250毫克的形式A和B。之后對(duì)形式E(135mg)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)， 并加入到圖中進(jìn)行比較(見圖54)。在從5分鐘開始到150分鐘結(jié)束之間，取9個(gè)等份。形 式A、B和E的溶出速度分別為0. 22,0. 32和0. 25mg/cm2。在該實(shí)驗(yàn)中，形式A的溶出速度 低，而形式B和E的速度類似于第一實(shí)驗(yàn)中出現(xiàn)的情況。相信在這種情況下，形式A樣品碟 狀物的薄層在接觸水時(shí)轉(zhuǎn)化成了形式E。溶解度實(shí)驗(yàn)中形式A快速轉(zhuǎn)化成形式E的證據(jù)支 持了這一點(diǎn)。未溶出的固體的衍射圖沒有顯示形式發(fā)生改變。但是，所述樣品碟狀物整塊 沒有接觸水。因此，形式A的實(shí)際固有溶出度接近每分鐘0.35mg/cm2。可以獲取不足量的 形式A，以重復(fù)該實(shí)驗(yàn)。在表6中給出了固有溶出速度列表。在各時(shí)間點(diǎn)處的溶解量列于表10和11中。表10 固有溶出度實(shí)驗(yàn)#1的結(jié)果 a:結(jié)果記錄為每單位面積(mg/cm2)的累積溶出量b 這一數(shù)據(jù)點(diǎn)不包括在圖中，這是因?yàn)樵撝当冉又膬蓚€(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)高。表11 固有溶出度實(shí)驗(yàn)#2的結(jié)果 a:結(jié)果記錄為每單位面積(mg/cm2)的累積溶出量6. 9分析多晶型物的混合物本發(fā)明包括不同多晶型物的混合物。例如，對(duì)一種樣品進(jìn)行X-射線衍射分析得到 一個(gè)除了表示形式B的峰以外還在12.6°和25. 8° 2 θ處存在兩個(gè)小峰的圖。為了確定 該樣品的組成，進(jìn)行以下的步驟(1)將新形成的圖與已知的形式及一般的藥物賦形劑和污染物進(jìn)行匹配；(2)簇分析該額外的峰，以確定是否有任意未知的相與原始形式B混合；(3)諧波分析該額外的峰，以確定是否存在任意的優(yōu)選取向，或者在結(jié)晶習(xí)慣性方 面是否可能會(huì)發(fā)生改變；(4)指出形式B和新產(chǎn)物樣品的單位晶格，以確定任意可能的結(jié)晶關(guān)系。
基于這些適于分析多晶型物混合物的試驗(yàn)，可以確定包含多晶型物形式B和E混 合物的樣品。6. 10 劑型表12說明了 25毫克單劑量單位的3-(4_氨基-1-氧代-1，3 二氫-異口引 哚-2-基)_哌啶-2，6- 二酮的多晶型物的批料配方和單劑型配方。表12 25毫克膠囊的配方 將預(yù)凝膠的玉米淀粉(SPRESS B-820)和3-(4-氨基-1-氧代-1，3 二氫-異吲 哚-2-基)_哌啶-2，6- 二酮的多晶型物組分通過篩子(即710微米的篩子)，然后加入具 有擋板的擴(kuò)散式混合器中，并摻合約15分鐘。使硬脂酸鎂通過篩子(即210微米的篩子)， 并加入到擴(kuò)散式混合器中。使用Dosator型膠囊填料機(jī)將所述摻合物包封在膠囊中。
本發(fā)明的整個(gè)范圍決不限于本文所述的具體實(shí)施例，而應(yīng)參考附帶的權(quán)利要求 書。
權(quán)利要求
結(jié)晶的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮，其X射線粉末衍射圖在約15.5和25度2θ處含有峰。
2.如權(quán)利要求1所述的結(jié)晶的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌 啶-2，6-二酮，其差示掃描量熱法的熱分析圖在約150°C和約269°C包含最大吸熱。
3.具有與圖12所示X射線粉末衍射圖相匹配的X射線粉末衍射圖的結(jié)晶的3-(4_氨 基-1-氧代-1，3- 二氫 -異吲哚-2-基)-哌啶-2，6- 二酮。
4.具有與圖13所示紅外線光譜相匹配的紅外線光譜的結(jié)晶的3-(4_氨基-1-氧代-1， 3- 二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6- 二酮。
5.具有與圖14所示拉曼光譜相匹配的拉曼光譜的結(jié)晶的3-(4_氨基-1-氧代-1，3-二 氫_異吲哚-2-基)-哌啶-2，6- 二酮。
6.結(jié)晶的3-(4-氨基-1-氧代-1，3 二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6- 二酮，其X射 線粉末衍射圖在約27和28度2 θ處含有峰。
7.如權(quán)利要求6所述的結(jié)晶的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌 啶-2，6-二酮，其差示掃描量熱法的熱分析圖在約122°C和約270°C包含最大吸熱。
8.具有與圖18所示X射線粉末衍射圖相匹配的X射線粉末衍射圖的結(jié)晶的3-(4_氨 基-1-氧代-1，3- 二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6- 二酮。
9.具有與圖19所示紅外線光譜相匹配的紅外線光譜的結(jié)晶的3-(4_氨基-1-氧代-1， 3- 二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6- 二酮。
10.具有與圖20所示拉曼光譜相匹配的拉曼光譜的結(jié)晶的3-(4_氨基-1-氧代-1， 3- 二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6- 二酮。
11.結(jié)晶的3-(4-氨基-1-氧代-1，3- 二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6- 二酮，其X 射線粉末衍射圖在約20、24. 5和29度2 θ處含有峰。
12.如權(quán)利要求11所述的結(jié)晶的3-(4_氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌 啶-2，6-二酮，其在溫度升高達(dá)到約125°C時(shí)通常損失約10. 58%的揮發(fā)物。
13.如權(quán)利要求11所述的結(jié)晶的3-(4_氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌 啶-2，6- 二酮，其差示掃描量熱法的熱分析圖在約99°C和約269°C包含最大吸熱。
14.具有與圖23所示X射線粉末衍射圖相匹配的X射線粉末衍射圖的結(jié)晶的3-(4-氨 基-1-氧代-1，3- 二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6- 二酮。
15.具有與圖35所示X射線粉末衍射圖相匹配的X射線粉末衍射圖的結(jié)晶的3-(4-氨 基-I-氧代-I，3- 二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6- 二酮。
16.結(jié)晶的3-(4-氨基-1-氧代-1，3- 二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6- 二酮，其X 射線粉末衍射圖在約19、19. 5和25度2 θ處含有峰。
17.如權(quán)利要求16所述的結(jié)晶的3-(4_氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌 啶-2，6-二酮，其差示掃描量熱法熔化溫度的最大值約為269°C。
18.具有與圖26所示X射線粉末衍射圖相匹配的X射線粉末衍射圖的結(jié)晶的3-(4-氨 基-1-氧代-1，3- 二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6- 二酮。
19.結(jié)晶的3-(4-氨基-1-氧代-1，3- 二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6- 二酮，其X 射線粉末衍射圖在約21、23和24. 5度2 θ處含有峰。
20.如權(quán)利要求19所述的結(jié)晶的3-(4-氨基-1-氧代-1，3- 二氫-異吲哚_2_基)-哌啶-2，6-二酮，其差示掃描量熱法的熱分析圖顯示在約248°C處吸熱。
21.具有與圖28所示X射線粉末衍射圖相匹配的X射線粉末衍射圖的結(jié)晶的3-(4_氨 基-1-氧代-1，3- 二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6- 二酮。
22.結(jié)晶的3-(4-氨基-1-氧代-1，3- 二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6- 二酮，其X 射線粉末衍射圖在約15、26和31度2 θ處含有峰。
23.如權(quán)利要求22所述的結(jié)晶的3-(4-氨基-1-氧代-1，3- 二氫-異吲哚-2-基)-哌 啶-2，6-二酮，其差示掃描量熱法的熱分析圖在約50°C到約125°C包含吸熱且在約269°C包 含最大吸熱。
24.具有與圖30所示X射線粉末衍射圖相匹配的X射線粉末衍射圖的結(jié)晶的3-(4-氨 基-1-氧代-1，3- 二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6- 二酮。
25.如權(quán)利要求1-23任一項(xiàng)所述的結(jié)晶的3-(4_氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲 哚-2-基)_哌啶-2，6- 二酮，其基本上是純的。
26.一種含有無定形3- (4-氨基-1-氧代-1，3- 二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6- 二 酮和如1-23任一項(xiàng)所述的結(jié)晶的3-(4-氨基-1-氧代-1，3- 二氫-異吲哚-2-基)-哌 啶-2，6-二酮的組合物。
27.如權(quán)利要求26所述的組合物，其含有大于約50重量百分比的結(jié)晶的3-(4_氨 基-1-氧代-1，3- 二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6- 二酮。
28.一種含有如權(quán)利要求1-23任一項(xiàng)所述的結(jié)晶的3-(4_氨基-1-氧代_1，3_ 二 氫_異吲哚-2-基)-哌啶-2，6- 二酮和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。
29.如權(quán)利要求28所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物為單一單位劑型。
30.治療或預(yù)防有效量的如權(quán)利要求1-23任一項(xiàng)所述的結(jié)晶的3-(4_氨基-1-氧 代-1，3- 二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6- 二酮在制備治療或預(yù)防癌癥的藥物中的用途。
31.如權(quán)利要求30所述的用途，其中所述的癌癥是實(shí)體瘤或血液腫瘤。
32.治療或預(yù)防有效量的如權(quán)利要求1-23任一項(xiàng)所述的結(jié)晶的3-(4_氨基-1-氧 代-1，3- 二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6- 二酮在制備治療或預(yù)防與不希望的血管發(fā)生 有關(guān)的疾病、炎性疾病、自身免疫疾病和免疫疾病的藥物中的用途。
33.如權(quán)利要求30-32任一項(xiàng)所述的用途，其中所述結(jié)晶的3-(4_氨基-1-氧代-1， 3- 二氫_異吲哚-2-基)-哌啶-2，6- 二酮通過口服、腸胃外、粘膜、鼻、局部或舌下給予。
34.如權(quán)利要求33所述的用途，其中所述結(jié)晶的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異 吲哚-2-基)-哌啶-2，6- 二酮通過口服給予。
35.如權(quán)利要求34所述的用途，其中所述結(jié)晶的3-(4-氨基-1-氧代-1，3- 二氫-異 吲哚-2-基)-哌啶-2，6- 二酮以片劑的形式通過口服給予。
36.如權(quán)利要求34所述的用途，其中所述結(jié)晶的3-(4-氨基-1-氧代-1，3- 二氫-異 口引哚-2-基)_哌啶-2，6- 二酮以膠囊的形式通過口服給予。
37.如權(quán)利要求35或36所述的用途，其中所述治療或預(yù)防有效量為每天約0.IOmg-約 150mgo
38.如權(quán)利要求37所述的用途，其中所述治療或預(yù)防有效量為每天約5mg-約25mg。
全文摘要
公開了3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的多晶型物。還公開了含有這種多晶型物的組合物，制備這種多晶型物的方法以及其使用方法。
文檔編號(hào)A61P29/00GK101838261SQ20101018624
公開日2010年9月22日 申請日期2004年9月3日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月4日
發(fā)明者喬治·W·穆勒, 羅杰·沈-楚·陳, 路易斯·M·卡梅倫, 馬克恩·S·喬沃斯蒂, 馬諾哈爾·T·塞恩丹 申請人:細(xì)胞基因公司