專利名稱：：α氨基縮醛的脫縮醛法的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及通過相應的N-保護的oc-氨基縮醛的縮醛官能團的脫縮醛制備N-保護的a-氨基醛的方法。特別地，本發(fā)明涉及在不顯著損失對映體過量的情況下旋光性a-氨基縮醛的縮醛官能團的脫縮醛法，以在保持光學穩(wěn)定性的同時獲得相應的旋光性a-氨基醛。
背景技術：
：oc-氨基縮醛，特別是旋光性a-氨基縮醛，是高度有利地作為旋光性a-氨基醛的直接前體(通過縮醛官能團的脫縮醛)的化合物。旋光性ot-氨基醛是通常用作生物活性產品的全合成中的手性反應物的化合物。但是，這類產品在商業(yè)上不易得。這是因為，一方面，oc-氨基醛是具有有限光學和化學穩(wěn)定性的化合物，這使它們難以合成。具體而言，這些產品的穩(wěn)定性取決于反應介質的性質和取決于儲存溫度，但特別取決于胺官能團的保護基的性質。這些化合物只能以N-保護形式獲得以提高它們在其合成和它們所參與的反應過程中的穩(wěn)定性。在這方面，保護基性質的選擇是重要的。另一方面，最常描述的用于制備a-氨基醛的合成途徑使用a-氨基酸作為初始反應物(Weinreb酰胺中間形成，羧酸官能團或相應酯的選擇性部分還原，或完全還原成p-氨基醇，和部分再氧化)。這些制備方法表現出各種缺點，如反應條件，其限制工業(yè)應用，昂貴反應物等。這些合成法方面的主要限制是初始反應物，即天然oc-氨基酸的可得性有限。使用外消旋形式或旋光形式的N-保護的a-氨基縮醛作為N-保護的a-氨基醛的前體使得能夠克服許多上述問題。10S.E.Denmark等人，Synlett，1993，5，359-361中描述了用3摩爾當量三甲基甲硅烷基碘將N-Boc-ot-氨基縮醛上的縮醛官能團脫縮醛的階段。但是，對多數受試產品而言，觀察到旋光性的損失。同樣地，K.R.Muralidharan等人，TetrahedronLett.,1994，35，7489-7492在DMS0水溶液中將手性N-爺氧基羰基-cc-氨基縮醛的縮醛官能團脫縮醛以獲得旋光性N-節(jié)氧基羰基-oc-氨基醛。該脫縮醛在無外消旋化的情況下但在限制性操作條件(在DMSO水溶液中回流，在快速柱上提純)下進行。因此，現有技術中描述的通過旋光性oc-氨基縮醛的縮醛官能團的脫縮醛獲得旋光性oc-氨基醛用的操作條件不能令人滿意地以工業(yè)規(guī)模獲得這些產品。
發(fā)明內容要解決的技術問題因此在于，提供在保持對胺官能團保護的同時且，如果適當地，在旋光性oc-氨基縮醛的情況下在保持旋光性的同時，由相應的oc-氨基縮醛制備外消旋形式或旋光形式的N-保護oc-氨基醛的方法，其可在工業(yè)上應用。現在已經發(fā)現，通過將胺官能團的特定保護基與適當的脫縮醛劑的選擇相結合，可以在溫和條件下以及一方面在不顯著損失對映體過量的情況下和另一方面在不將胺官能團脫保護的情況下(這使得能夠獲得穩(wěn)定的化合物)進行縮醛官能團的脫縮醛。實際上，已經發(fā)現，使用其它保護基，例如節(jié)基或叔丁氧基羰基(t-Boc)基團保護胺官能團不能獲得這種結果。本發(fā)明的主題因此根據第一方面是制備外消旋或旋光形式的N-保護的oc-氨基醛的方法，包括下列階段-用通式(I)的芳基烷氧基羰基保護相應a-氨基縮醛的胺官能團ii其中-R代表氫、苯基或直鏈或支鏈d-C6烷基，-Ar代表苯基、萘基或蒽基，其任選被一個或多個囟素、苯基、直鏈或支鏈C「Ce烷基、直鏈或支鏈C「Ce烷氧基、硝基、氰基或甲基亞磺酰基取代，和-使用甲酸將所述N-保護的ot-氨基縮醛的縮醛官能團脫縮醛。Ar優(yōu)選代表苯基且R代表氫。術語"直鏈或支鏈d-C6烷基"應理解為是指，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、戊基或己基。術語"直鏈或支鏈d-Ce烷氧基"應理解為是指，例如，曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、異丁氧基、戊氧基或己氧基。術語"鹵素"應理解為是指氟、氯、溴或碘原子。作為通式(I)的芳基烷氧基羰基的實例，可以提到芐氧基羰基、4-苯基節(jié)氧基羰基、2-甲基千氧基羰基、4-甲氧基芐氧基羰基、4-乙氧基節(jié)氧基羰基、4-氟芐氧基羰基、4-氯芐氧基羰基、3-氯芐氧基羰基、2-氯芐氧基羰基、2，4-二氯芐氧基羰基、4-溴芐氧基羰基、3-溴芐氧基-羰基、4-硝基節(jié)氧基羰基、4-氰基芐氧基羰基、4-曱基亞磺?；?芐氧基羰基、9-蒽基甲氧基羰基或二苯基甲氧基羰基。根據一個優(yōu)選方面，通式(I)的芳基烷氧基羰基是芐氧基羰基(Cbz)。根據本發(fā)明的方法的第一備選方案，使用式(II)的外消旋形式的N-保護的oc-氨基縮醛<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中-K和R2相同或不同，代表直鏈或支鏈d-Cu烷基，或^和R2連接形成未取代的或在4和/或5位上被一個或多個直鏈或支鏈d-Ce烷基取代基取代的1，3-二氧戊環(huán)-2-基，或未取代的或在4和/或5和/或6位上被一個或多個直鏈或支鏈d-Ce烷基取代基取代的1，3-二氧雜環(huán)己烷-2-基；-Rs代表氫；直鏈或支鏈d-Cu烷基；C廣d2鏈烯基；C廠d2炔基；C3-C10環(huán)烷基；C廣d。環(huán)烯基；環(huán)烷基烷基，其中所述環(huán)烷基和烷基如上定義；包括3至10個原子的雜環(huán)烷基；雜環(huán)烷基烷基，其中所述雜環(huán)烷基和烷基如上定義；單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)C廣C"芳基；包括5至14個原子的雜芳基；芳基烷基或雜芳基烷基，其中所述芳基、雜芳基和烷基如上定義;C(-0)R4基團，其中R4代表如上定義的直鏈或支鏈d-d2烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，或R4代表0Rs基團，其中Rs代表氬、如上定義的d-Cu烷基、(Vd。環(huán)烷基、(V"d。環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，或R^代表N肌6基團，其中Re代表氫、如上定義的直鏈或支鏈d-Cu烷基、C廠d。環(huán)烷基、C3-d。環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；所有上述烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基是未取代或取代的；-P代表如上定義的式(I)的基團，并使用甲酸將縮醛官能團脫縮醛，以獲得式(III)的外消旋形式的N-保護的oc-氨基醛PHNH(川)其中R3和P如上定義。優(yōu)選使用式(II)的化合物，其中-ld和R2相同或不同，代表直鏈或支鏈d-Ce烷基，特別是曱基或乙基；-R3代表選自取代或未取代的直鏈或支鏈d-C6烷基；取代或未取代的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)C6-C"芳基，優(yōu)選苯基；其中的芳基和烷基如上定義的取代或未取代的芳基烷基，優(yōu)選節(jié)基；取代或未取代的C廣d。環(huán)烷13基，優(yōu)選環(huán)己基；其中的環(huán)烷基和烷基如上定義的環(huán)烷基烷基，優(yōu)選環(huán)丁基甲基的基團；-P代表Cbz?；蛘?，本發(fā)明的方法可用于由相應的式(R)-(II)和(S)-(II)的旋光性N-保護的oc-氨基縮醛以良好反應收率和良好光學純度獲得式(R)-(111)和(S)-(111)的旋光性N-保護的oc-氨基醛。根據這種備選方案，使用式(R)-(II)或(S)-(II)的旋光形式的N-保護的oc-氨基縮醛PHNOR2(R)-(II)或(S)-(II)其中-星號'是指所述碳原子是不對稱碳，-Rhl和P如對式(II)所定義，-R3代表如上相同的含義，除H外，并使用甲酸將縮醛官能團脫縮醛以獲得式(R)-(ni)或(s)-(in)的旋光形式的N-保護的ot-氨基醛R3、，OMPHNH(R)-(ni)或(s)-(in)其中一星號'是指所述碳原子是不對稱碳，一R3和P如上定義。優(yōu)選使用式(R)-(n)或(s)-(n)的化合物，其中-IU和R2相同或不同，代表直鏈或支鏈C廣C6烷基.，特別是曱基或乙基；-R3代表選自取代或未取代的直鏈或支鏈C廣Ce烷基；取代或未取代的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)C6-C"芳基，優(yōu)選苯基；其中的芳基和烷基如上定14義的取代或未取代的芳基烷基，優(yōu)選千基；取代或未取代的C廣d。環(huán)烷基，優(yōu)選環(huán)己基；其中的環(huán)烷基和烷基如上定義的環(huán)烷基烷基，優(yōu)選環(huán)丁基甲基的基團；-P代表Cbz。根據另一備選方案，本發(fā)明的方法可用于由相應的式(R)-(IV)和(S)-(IV)的旋光性N-保護的a-氨基縮醛(保持其光學穩(wěn)定性)以良好反應收率和良好光學純度獲得式(R)_(V)和(S)-(V)的旋光性N-保護的cc-氨基酪。根據這種備選方案，使用式(R)-(IV)或(S)-(IV)的旋光形式的N-保護的a-氨基縮醛R7OR、PHNORz(R)-(IV)或(S)-(IV)其中-.-星號'是指所述碳原子是不對稱碳，-Ri、R2和P如對式(II)所定義，-R代表直鏈或支鏈C「Cu烷基；C廣d2鏈烯基；C廠Cu炔基；C3-C1Q環(huán)烷基；C3-d。環(huán)烯基；環(huán)烷基烷基，其中所述環(huán)烷基和烷基如上定義；包括3至10個原子的雜環(huán)烷基；雜環(huán)烷基烷基，其中所述雜環(huán)烷基和烷基如上定義；芳基烷基，其中所述單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)芳基是C6-C"芳基且所述烷基如上定義；雜芳基烷基，其中雜芳基包括5至14個原子且烷基如上定義；所有上述烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基烷基或雜芳基烷基是未取代或取代的；并使用甲酸將縮醛官能團脫縮醛以獲得式(R)-(V)或(S)-(V)的旋光形式的N-保護的oc-氨基醛R7"PHNH(R)-(V)或(S)一(V)其中-星號'是指所述碳原子是不對稱碳；一R7和P如上定義。優(yōu)選使用式(R)-(IV)或(S)-(IV)的化合物，其中-l和R2相同或不同，代表直鏈或支鏈d-a烷基，特別是甲基或乙基；-R3代表選自取代或未取代的直鏈或支鏈d-C6垸基；其中的芳基和烷基如上定義的取代或未取代的芳基烷基，優(yōu)選節(jié)基；取代或未取代的C廣d。環(huán)烷基，優(yōu)選環(huán)己基；其中的環(huán)烷基和烷基如上定義的環(huán)烷基烷基，優(yōu)選環(huán)丁基甲基的基團；-P代表Cbz。在本發(fā)明中，表述"保持光學穩(wěn)定性"是指在用星號"*"標記的碳原子上，沒有顯著損失對映體過量，特別是最多大約5%損失，更特別沒有對映體過量的任何損失(在測量誤差內)。R3、R4、R5、Re和R7基團的任選取代基可以獨立地選自囟素、0H、N02、NH2、SH、C02H、CN、S03H、CF3、烷氧基羰基(或烷基-0-C0-)、酰胺、烷基-N-C0-、亞烷基二氧基(或-O-亞烷基-O-)、烷基亞磺?；?或烷基-S0-)、烷基磺?；?或烷基-S02-)、烷基磺?；被柞；?或烷基-S0廣NH-C(=0)-)、烷基硫代(或烷基-S-)、-O-環(huán)烷基、?；?或r-C0-)、酰氧基、酰氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳基烷基氨基、氧代(任選以環(huán)狀或非環(huán)狀縮酮形式被保護)、甲?；?任選以環(huán)狀或非環(huán)狀縮醛形式被保護)、芳氧基、芳基硫代、雜芳基硫代、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、芳基烷基、雜芳基、鏈烯基、炔基和烷氧基。在式(n)、(ni)、(iv)或(v)的產品中以及對取代基而言，所示基團具有下列含義16-卣素基團是指氟、氯、溴或碘原子；-烷基是指直鏈或支鏈CrCu基團，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、己基、異己基、仲己基、叔己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基或十二烷基，直鏈或支鏈d-C6烷基是優(yōu)選的，-鏈烯基是指直鏈或支鏈C廠Cu基團，如乙烯基(ethenyl)或乙烯基(vinyl)、丙烯基或烯丙基、l-丙烯基、正丁烯基、異丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基或癸烯基，直鏈或支鏈C2-C4鏈烯基是優(yōu)選的；-炔基是指直鏈或支鏈C2-Cu基團，如乙炔基、丙炔基或炔丙基、丁炔基、正丁炔基、異丁炔基、3-甲基丁-2-炔基、戊炔基或己炔基，直鏈或支鏈C2-C4炔基是優(yōu)選的；-烷氧基是指直鏈或支鏈d-d2基團，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基(直鏈、仲或叔)、戊氧基、己氧基或庚氧基，直鏈或支鏈d-C6烷氧基是優(yōu)選的；-環(huán)烷基是指單環(huán)或雙環(huán)C廣d。碳環(huán)基團，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基；-環(huán)烯基是指包含至少一個雙鍵的單環(huán)或雙環(huán)C廠d。碳環(huán)基團，如環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基或環(huán)己烯基；-環(huán)烷基烷基是指其中的環(huán)烷基和烷基殘基具有上示含義的基團，如環(huán)丙基曱基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基曱基、環(huán)庚基曱基、環(huán)丙基乙基或環(huán)己基乙基；-芳基是指不飽和的、單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)(V-C"碳環(huán)基團，如苯基、萘基、茚基或蒽基，更特別是苯基；-芳基烷基是指其中的芳基和烷基殘基具有上述含義的基團，如節(jié)基、苯基乙基、2-苯基乙基或萘基甲基；-雜環(huán)烷基是指凈皮一個或多個相同或不同的選自氧、氮和疏原子的雜原子插入的包括3至10個原子的單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)基團，如二氧戊環(huán)基、二氧雜環(huán)己烷基、二硫戊環(huán)基、硫雜環(huán)戊烷基(thioxolanyl)、17環(huán)氧乙烷基、哌溱基、哌咬基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫瘞吩基或瘞唑烷基；-雜環(huán)烷基烷基是指其中的雜環(huán)烷基和烷基殘基具有上述含義的基團；-雜芳基是指被一個或多個相同或不同的選自氧、氮和硫原子的雜原子插入并包括5至14個原子的不飽和或部分不飽和的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)碳環(huán)基團，如呋喃基(例如2-呋喃基)、噻吩基(2-噻吩基或3-蓉吩基)、吡p各基、二唑基、瘞唑基、異瘙唑基、嚙唑基、噍二唑基、3-或4-異喁唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、吡啶基(例如2-或3-或4-吡啶基)、嘧啶基、嘧淀堿基(pyrimidinyl)、噠嚷基、吡漆基、四唑基、苯并噻吩基(例如3-苯并噻吩基)、苯并呋喃基、吲咪基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、苯并二氫吡喃基或萘咬基；-雜芳基烷基是指其中的雜芳基和烷基殘基具有上述含義的基團；-烷基-0-CO-基團是指直鏈或支鏈C2-Cu基團，其中烷基具有上述含義；-亞烷基是指直鏈或支鏈二價d-C6經基，如亞曱基、亞乙基、亞丙基和亞異丙基；--0-亞烷基-0-基團是指直鏈或支鏈d-Ce基團，其中亞烷基具有上述含義；-烷基-SO-基團是指直鏈或支鏈d-Cu基團，其中烷基具有上述含義；-烷基-so廠基團是指直鏈或支鏈d-d2基團，其中烷基具有上述含義；-烷基磺酰基氨基甲?；侵钢辨溁蛑ф淐廣d2基團，其中烷基具有上述含義；—烷基硫代是指直鏈或支鏈C廣d2基團，其中烷基具有上述含義，如甲基硫代、乙基硫代、異丙基硫代和庚基硫代；--O-環(huán)烷基是指其中的環(huán)烷基具有上述含義的基團；-r-CO-基團是指直鏈或支鏈C廣Cn基團，其中r代表烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，這些基團具有上述含義，如乙?；?、丙酰基、丁酰基、苯甲?；⑽祯；?、己酰基、丙烯?；桶投辊；?；-酰氧基是指丙烯酰基-O-基團，其中酰基具有上述含義，如乙酰氧基和丙酰氧基；-酰氨基是指丙烯?；?N-基團，其中?；哂猩鲜龊x，如乙酰氨基；-烷基-N-CO-基團是指其中的烷基具有上述含義的基團；-烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基或芳基烷基氨基是指其中的烷基和芳基具有上述含義的基團；-芳氧基是指芳基-O-基團，其中芳基具有上述含義，如苯氧基或萘氧基；-芳基硫代是指芳基-S-基團，其中芳基具有上述含義，如苯基硫代或萘基硫代；-雜芳基硫代是指雜芳基-S-基團，其中雜芳基具有上述含義，如瘞吩硫代基團。用P基團，更特別用芐氧基羰基(Cbz)保護胺官能團的階段可以通過采用或適應性修改文獻(如著作ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(有機合成中的保護基)，第3版，JohnWiley&Sons,第531-540頁)中所述的方法來進行。這種反應通常在1至1.5摩爾當量，優(yōu)選等摩爾量的氯甲酸酯(如氯曱酸芐酯)，和1至1.5摩爾當量，優(yōu)選1.2摩爾當量的堿(如氫氧化鈉、三乙胺、碳酸氫鈉或碳酸鉀)存在下，在惰性溶劑或惰性溶劑混合物中，優(yōu)選在兩相介質，如曱苯/水或甲基叔丁基醚(MTBE)/水中，在-15'C至環(huán)境溫度的溫度下進行l(wèi)小時至24小時的時間。使用曱酸的脫縮醛階段可以在下列優(yōu)選條件下進行-甲酸以1至30摩爾當量，優(yōu)選20至25摩爾當量的比例使用，-該脫縮醛任選地在按重量計相對于甲酸為0.01至0.1當量，優(yōu)選按重量計0.05當量的水存在下進行，-溫度為0至50'C，優(yōu)選為環(huán)境溫度至40°C,-壓力為大氣壓至40kPa,-時間為1小時至24小時。在本發(fā)明的方法中用作原材料的外消旋ot-氨基縮醛可以適應性修改文獻中所述的方法制備，例如如HeterocyclicCompounds(雜環(huán)化合物)，(1962)，3425，J.Cheni.Soc，1957，2146-2158、J.Med.Chem.，1987，30(1)，150-156和J.Org.Chem.，1981，46(8)，1575-1585中所述以oc-卣化縮醛為原料，然后胺化。它們也可以如Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,2002，12(4)，701—704和W09822496中所述以oc-氨基酸為原料，然后形成Weinreb酰胺、還原和縮醛化而獲得。FR2843112描述了將有機金屬化合物添加到氨基三唑衍生物中，這樣使得能夠獲得外消旋或旋光性a-氨基縮醛。JournalofHeterocyclicChemistry,1978，15(4)，665-670和EP367242中所述的a-酮縮醛的肟衍生物的還原也使得能獲得外消旋cx-氨基縮醛。旋光性oc-氨泰縮醛也可以適應性修改文獻中已知的方法獲得，如TetrahedronLett.,2000，41(32)，6131-6135、WO9822496和WO9614857中所述以oc-氨基酸為原料，然后形成Weinreb酰胺、用氫化物還原和縮醛化，或如TetrahedronLett.,2000，41(32)，6131-6135、EP291234和EP249349中所述還原成醇、再氧化產生醛和縮醛化。也可以使用EP374647中所述的旋光性亞胺的不對稱還原。也描述了經由不對稱誘導實現的其它途徑，如SAMP/RAMP法(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，(1993)，32(3)，418-421)或使用手性氨基三唑(FR2843112)。通常，用于制備旋光性ot-氨基縮醛的任何已知方法都適用于本發(fā)明，特別如Tetrahedron(1974)，30(23/24)，4233-4237中所述的Rosenmund還原法。式(II)、R-(II)、S-(II)、(III)、R-(III)或S-(III)的化合物可用于制備具有藥理學活性的產品。這些化合物特別可用于制備如wo2005087721中所述的SCH-503034蛋白酶抑制劑，非常特別可用于制備中間體10.10(2-氨基甲?；?l-環(huán)丁基曱基-2-羥乙基氨基甲酸的叔丁酯)或10.11(3-氨基-4-環(huán)丁基-2-羥基丁酰胺鹽酸鹽)。如上定義的外消旋形式的式(II)或旋光形式的式(R)-(II)或(S)-(II)的N-保護的ot-氨基縮醛，以及如上定義的外消旋形式的式(III)或旋光形式的式(R)-(III)或(S)-(III)的N-保護的ot-氨基醛(除R3定義中的環(huán)烷基烷基外)在具有藥理學活性的產品制備中的用途代表了本發(fā)明的后繼方面R3OR，PHNOR2(II)R3ORPHNOR2(R)-(ll)或(S)-(II)R3O《R3..0PHNHPHNH(R)-(I")或(S)-(III)本發(fā)明因此還涉及，根據另一后繼方面，如上定義的式(n)、(R)-(II)或(S)-(II)的化合物，其中^和R2相同或不同，代表直鏈或支鏈d-Cu烷基，優(yōu)選甲基，P代表節(jié)氧基羰基(Cbz)，且R3代表環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基是C廣d。環(huán)烷基，且直鏈或支鏈烷基是d-Cu烷基，優(yōu)選環(huán)丁基甲基。具體實施例方式下列實施例以非限制性方式例證本發(fā)明。在BriickerAC200設備上在標準氖化溶劑(CDC13、d6-DMS0和類似物)中進行核磁共振(NMR)分析。在帶有Chrompack柱(30m/CP-SIL8CB-lowbleedMS/1jim/0.25ram)的Varian3900i殳備(FIDdetection)上進行氣相色鐠(GC)分析，作為分析方法T。注射器250°C/T。檢測器300。C/爐程序80。Cl分鐘，然后15。C/分鐘直至300°C，并21維持在300°C。實施例1l-異丁基-2，2-二曱氧基乙基氨基曱酸芐酯(式II:R！=R2-甲基；R3=異丁基；P-Cbz)在配有回流冷凝器、滴液漏斗、磁力攪拌器和溫度計的100毫升三頸燒瓶中，將5克l-異丁基-2，2-二甲氧基乙基胺(31毫摩爾，l摩爾當量)在碳酸鉀(2.6克，18毫摩爾，0.6摩爾當量)存在下溶解在MTBE(25克)/H20(15克)混合物中。將該介質置于0。C至5'C的溫度下。向該反應介質中逐滴加入氯曱酸千酯(5.29克，31毫摩爾，l摩爾當量)在MTBE(10克)中的溶液。在添加結束后，使該介質在O匸至5。C下保持30分鐘，然后緩慢恢復至20-25'C的溫度。該介質在此溫度下保持攪拌并通過GC分析監(jiān)測反應變化。通過沉降分離反應介質，并濃縮有機相。獲得8.85克1-異丁基-2，2-二甲氧基乙基氨基甲酸節(jié)酯(無色油，粗制收率=97%)。-經驗式:C16H25N04-摩爾質量:295.38g.m。r1—GC分析:tr-18.1分鐘—NMR(200MHz/CDCU:力腿50.84(m，6H，CH3)，1.27(m，2H，CH2)，1.59(m，1H，CH)，3.34(s，6H，CH3)，3.8(m，1H，CH)，4.1(變形s，1H，CH)，4.75(d，1H，匪)，5.03(s，2H，CH》和7.1-7.3(m，5H，H芳族)ppm。"CNMR:521.82(CH3)，23.6(CH3)，24.59(CH)，38.5(CH2)，50.8(CH)，56.01(CH3)，56.16(CH3)，66.73(CH2)，106.63(CH)，128.05-128.54-128.79(CH芳族)，136.72(C芳族)和156.37(C=0)卯m。實施例2式(II)的化合物的制備，其中K-R2=甲基或乙基22基、4-甲基芐基、2-苯基乙基、環(huán)己基或-CH2-C02EtP=Cbz在配有回流冷凝器、滴液漏斗、磁力攪拌器和溫度計的50毫升三頸燒瓶中將相應于式(II)的N-保護的a-氨基縮醛的oc-氨基縮醛(0.005摩爾，l摩爾當量)在碳酸鉀(0.003摩爾，0.6摩爾當量)存在下溶解在甲苯或MTBE(4克)/H20(3克)混合物中。將該介質置于0'C至5'C的溫度下。向該反應介質中逐滴加入氯曱酸節(jié)酯(0.005摩爾，l摩爾當量)在甲苯或MTBE(l克)中的溶液。在添加結束后，使該介質在O'C至5C溫度下保持30分鐘，然后緩慢恢復至20-25'C的溫度并在此溫度下保持攪拌。通過沉降分離反應介質，并濃縮有機相。以70%粗制收率至定量荻得預期產物。l-芐基-2，2-二曱氧基乙基氨基甲酸芐酯(白色固體)-經驗式:C19H23N04一摩爾質量:329.40g.mo1—1-GC分析:tr=25.1分鐘-腿(200MHz/CDCh):腿:52.8(m，2H，CH2)，3.31(s，3H，CH3)，3.35(s，3H，CH3)，4.05(m，2H，CH)，4.95(m，3H，CH2和NH)，5.03(s，2H，CH2)和7.0-7.35(m，IOH，H芳族)ppm。13CNMR:536.13(CH2)，53.5(CH)，55.69(CH3)，55.8(CH3)，66.67(CH2)，104.9(CH)，126.45-129.39(CH芳族)，136.7-137.9(C芳族)和156.13(C=0)ppm。l-苯基-2，2-二曱氧基乙基氦基曱酸芐酯(白色固體)-經驗式:C18H21NO-摩爾質量:315.37g.mol—1—GC分析:tr=22.8分鐘-腿(20GMHz/CDC13):力NMR:53.25(s，3H，CH3)，3.32(s，3H，CH3)，4.3(變形d，1H，CH)，4.8(變形d，1H，CH)，5(s，2H，CH2)，5.6(變形d，1H，NH)和7.0-7.25(m，IOH，H芳族)ppm。13CNMR:555.5(CH3)，57(CH)，67(CH2)，106(CH)，127-129(CH芳族)，136-138(C芳族)和156(C=0)ppm。-熔點:M.p.-71。C1-(4-曱基芐基)-2，2-二曱氧基乙基氨基曱酸芐酯(白色固體)-經驗式:C2。H25N04一摩爾質量:343.43g.mo廠1—GC分析:tr=26.4分鐘-NMR(200MHz/CDCl3):力腿52.2(s，3H，CH3)，2.77(m，2H，CH2)，3.28(s，3H，CH3)，3.32(s,3H，CH3)，4(m，1H，CH)，4.08(變形d，1H,CH)，4.58(s，1H，NH)，4.95(s，2H，012)和7.1-7.3(m，9H，H芳族)ppm。13CNMR(DEPT135):520.88(CH3)，35.5(CH2)，53.4(CH)，55.4(CH3)，55.5(CH3)，66.4(CH2)，104.6(CH)和126.8-129.1(CH芳族)ppm0-熔點M.p.=80°C1-(2-苯基乙基)-2，2-二曱氧基乙基氨基甲酸芐酯(白色固體)-經驗式:C20H25NO4-摩爾質量:343.43g.mol—1—GC分析:tr=27.4分鐘_腿(200MHz/CDCl3):力NMR:51.7(m，1H，ABsyst，CH2)，1.9(m，1H，ABsyst，CH2)，2.7(m，2H，CH2)，3.4(s，6H，CH3)，3.85(m，1H,CH)，4.21(d，1H，J=3.2Hz，CH)，5(d，1H，NH)，5.15(s，2H，CIU和7.1—7.5(m，IOH，H芳族)ppm。13CNMR:531.55(CH2)，32.2(CH2)，52.5(CH)，55.9(CH3)，56.07(CH3)，66.9(CH2)，106.2(CH)，125.9-128.7(CH芳族)，136.6和141.9(C芳族)和156.4(C=0)ppm。一熔點:M.p.=73X:1-環(huán)己基-2，2-二甲氧基乙基氨基甲酸芐酯(無色油)-經驗式:C1SH27N04-摩爾質量:321.42g.moT—GC分析:tr=22.7分鐘-腿(200MHz/CDC13):^NMR:50.9-1.6(m，11H，CH+CH2)，3.3(s,3H，CH3)，3.32(s，3H，CH3)，3.6(m，1H，CH),4.21(d，1H,J-2.2Hz,CH)，4.86(d,1H，NH)，5.0(m，2H，CHJ和7.1-7.4(m，5H，H芳族)ppm。13CNMR:526.07-26.18-26.32-28.5-30.2(CH2)，39.0(CH)，54.94(CH3)，55.15(CH3)，56.46(CH)，66.65(CH2)，104.35(CH)，127.95-128.43(CH芳族)，136.75(C芳族)和156.76(C=0)ppm。3-(芐氣基羰基氨基)-4，4-二乙氣基丁酸乙酯-經驗式:C18H27N06-摩爾質量:353.42g.m。r1—GC分析:tr=20.7分鐘_NMR(200MHz/CDCl3):工HNMR:51-1.3(m，9H，CH3)，2.6(ra，2H，CH2)，3.6(m，4H，CH2)，4.15(m，3H，CH+CH2)，4.5(d，1H，CH)，5.1(s，2H，CH2)，5.35(d，1H，NH)和7.2—7.5(m，5H，CH芳族)ppm013CNMR(DEPT135):513.95(CH3)，14.99(CH3)，15.03(CH3)，34.4(CH2)，50.1(CH)，60.4(CH2)，63.4(CH2)，63.85(CH2)，66.55(CH2)，102.2(CH)和128.29-127.9(CH芳族)ppm。253-(芐氧基羰基氨基)-4，4-二甲氧基丁酸乙酯-經驗式:C16H23N06-摩爾質量:325.36g.m。r1一GC分析:tr=20.06分鐘_腿(200MHz/CDCl3):力NMR:51.2(t,3H，CH3)，2.55(m，2H，CH2)，3.4(s，6H，CH3),4.15(m，3H，CH+CH2)，4.35(m，1H，CH)，5.1(s，2H，CH2)，5.3(d，1H，NH)和7.2-7.5(m，5H，CH芳族)ppm。13CNMR(DEPT135):513.1(CH3)，33.5(CH2),48.6(CH)，54.3(CH3)，54.9(CH3)，59.6(CH2)，65.8(CH2)，103.8(CH)和127.06-127.47(CH芳族)ppm。實施例31-芐基-2-氧代乙基氨基甲酸芐酯(式(III):R3=節(jié)基，P=Cbz)將9.3克N-Cbz-l-節(jié)基-2，2-二甲氧基乙基胺(0.028摩爾，1摩爾當量)、32.5克98%曱酸(0.70摩爾，25摩爾當量)和1.7克水引入配有磁力攪拌器和回流冷凝器的100毫升圓底燒瓶。該介質在20-25。C溫度下保持攪拌8小時。將25克H20和60克MTBE添加到反應介質中。通過沉降進行分離并用4.25克H20然后用10%1(20)3水溶液洗滌有機相，以除去任何殘留的痕量曱酸(4.25毫升)。該有機相經MgS04干燥并濃縮。獲得7.8克1-爺基-2-氧代乙基氨基曱酸爺酯(定量粗制收率)。-經驗式:C17H17N03-摩爾質量:283.33g.m。r1-GC分析:tr=23.5分鐘—NMR(200MHz/CDCl3):力NMR:53.05(d，2H，CH2)，4.3(m，1H，CH)，5.05(s，2H，CH2)，5.4(s，1H，NH)，7.1-7.6(m，IOH，H芳族)和9.5(s，1H，CH0)ppm。13CNMR(DEPT135):535.8(CH2)，61.5(CH)，67.5(CH2)，127.6-129.7(CH芳族)和199.3(CH0)ppm。實施例4l-異丁基-2-氧代乙基氨基曱酸爺酯(式(ni):R3-異丁基，P=Cbz)將10.9克N-Cbz-l-異丁基-2，2-二甲氧基乙基胺(0.037摩爾，1摩爾當量)、34.1克98%曱酸(0.74摩爾，20摩爾當量)和2.3克水引入配有磁力攪拌器和回流冷凝器的100毫升圓底燒瓶。該介質在20-25。C溫度下保持攪拌4小時。將25克H20和60克MTBE添加到反應介質中。通過沉降進行分離并用4.20克仏0然后用10°"2(:03水溶液洗滌有機相以除去任何殘留的痕量曱酸(4.25毫升)，然后該有機相經MgSO,干燥并濃縮。獲得9.2克1-異丁基-2-氧代乙基氨基曱酸芐酯(定量粗制收率)。-經驗式:C"H19N03-摩爾質量:249.31g.mor1—GC分析:tr=17.4分鐘-NMR(200MHz/CDCl3):力腿50.9(m，6H，CH3)，1.45-1.8(m，3H，CH2+CH)，4.4(m，1H，CH)，5.15(s，2H，CH2)，5.25(s，1H，NH2)，7.2-7.5(s，5H，H芳族)和9.6(s，1H，CHO)ppm。"CNMR:521.97(CH3)，23.1(CH3)，24.7(CH)，38.2(CH2)，58.9(CH)，67.2(CH2)，128.2-128.8(CH芳族)和136.2(C芳族)，156.3(C=0)和199.7(CHO)ppm。實施例5l-環(huán)丁基曱基-2，2-二甲氧基乙基氨基甲酸芐酯27(式(II):Ri=R2=曱基，R3=環(huán)丁基甲基，P=Cbz)在配有回流冷凝器、滴液漏斗、磁力攪拌器和溫度計的250毫升三頸燒瓶中將1-環(huán)丁基甲基-2，2-二甲氧基乙基胺(13.05克，0.075摩爾，1摩爾當量)在碳酸鉀(6.22克，0.045摩爾，0.6摩爾當量)存在下溶解在MTBE(35克)/H20(25克)混合物中。將該介質置于冷浴中。向該反應介質中逐滴加入氯甲酸節(jié)酯(12.79克，0.075摩爾，l摩爾當量)在MTBE(10克)中的溶液。在添加結束時，使該介質保持在冷浴中并在攪拌下緩慢恢復至環(huán)境溫度。通過沉降分離反應介質后，用MTBE萃取水相，有機相用&0洗滌，然后經MgS04干燥。濃縮有機相后，以91%粗制收率獲得21.05克預期產物。-經驗式:。2萬-摩爾質量:307.39g.mo1—1-NMR(200MHz/CDCl3):力NMR:51.4—2.2(m，8H，CH2)，2.34(m，1H，CH)，3.4(s，3H，CH3)，3,41(s，3H，CH3)，3.75(m，1H，CH)，4.15(變形d，1H，CH)，4.8(變形d，1H，NH)，5.1(s，2H，CH2)和7.25-7.4(m，5H，H芳族)ppra。13C腿518.55(CH2)，28.47(CH2)，28.6(CH2)，32.95咖，36.56咖，51.2(CH)，55.77(CH3)，55.94(CH)，66.6(CH2)，106.1(CH)，127.97—128.42-128.52(CH芳族)，136.6(C芳族)和156.1(C=0)ppm。實施例61-環(huán)丁基甲基-2-氧代乙基氨基甲酸千酯(式(III):R3=環(huán)丁基曱基，P-Cbz)在配有磁力攪拌器、滴液漏斗、溫度計和回流冷凝器的250毫升圓底燒瓶中，將N-Cbz-l-環(huán)丁基曱基-2，2-二甲氧基乙基胺(ll克，Q.035摩爾，l摩爾當量)引入95°/。曱酸水溶液(4L17克，0.89摩爾，25摩爾當量；2.16克1120)。該介質在環(huán)境溫度下保持攪拌2小時40分。將40克H20和80克MTBE添加到反應介質中。通過沉降進行分離并用乙0)3溶液(73克在150克H20中)和用H20洗滌有機相幾次。該有機相經MgS04干燥并濃縮。獲得8.2克預期產物，即90%粗制收率。-經驗式:C15H19N03-摩爾質量:261.32g.mol—1_腿(200MHz/CDC13):^NMR:51.4-2.1(m，8H，CH2),2.3(m，1H，CH)，4.15(m，1H，CH)，5.05(s，2H,CH2)，5.25(d，1H，NH)，7.2-7.4(m，5H，H芳族)和9.47(s，1H，CHO)ppm。13CNMR:518.4(CH2)，28.58(CH2)，28.65(CH2)，32.27(CH),36.2(CH2)，59.4(CH)，67(CH2)，128.05-128.7(CH芳族)，136.12(C芳族)，155.91(C-O)和199.2(CHO)ppm。實施例7分析脫縮醛后的光學穩(wěn)定性為了進行這種分析，根據下列流程，將式(S)-(IV)的旋光性oc-氨基縮醛(其中Id-R2=乙基，R7--CH2-C02Et且P=Cbz)脫縮醛，相應于N-保護的a-氨基醛，然后將其再縮醛化。n》，(曰叫ch0fi肺t叫)'HCOOHV《j,0CWPTSAV^Vv/'OEtnOEt加OEt相對于再縮醛化后獲得的旋光性N-保護的ct-氨基縮醛，測量對映體純度。通過對映體過量(相應于與不需要的對映體相比，所需對映體的過量比率)測量對映體純度。根據下列方程式之一計算該比率%ee.(R)=([R]-[S]/[R〗+[S])x100%ee.(S)=([S]—[R〗/[R]+[S])xloo其中29-％ee.(R)代表R異構體的對映體過量-％ee.(S)代表S異構體的對映體過量-[R]代表R異構體的濃度，且-[S]代表S異構體的濃度。在配有磁力攪拌器和回流冷凝器的50毫升圓底燒瓶中，將(S)-3-(節(jié)氧基羰基氨基)-4，4-二乙氧基丁酸乙酯(對映體純度=98°/。ee，通過手性HPLC測得)(1摩爾當量)引入95%曱酸水溶液(25摩爾當量)。該介質在環(huán)境溫度下保持攪拌2至5小時。將H20和MTBE添加到反應介質中。通過沉降進行分離并用H20然后用10°"2(:03水溶液洗滌有機相幾次以除去任何殘留的痕量曱酸，然后經MgS04干燥并濃縮。將殘留物在冰箱中儲存過夜，然后在環(huán)境溫度下在大約1.8摩爾當量CH(OEt)3和0.1摩爾當量對甲苯磺酸(PTSA)存在下在無水EtOH中攪拌24小時。加入H20并將該混合物在EtOH中濃縮，然后用K2C03中和該PTSA并用MTBE進行萃取。濃縮有機相。通過手性HPLC分析殘留物獲得98°/ee對映體純度，這表明在縮醛官能團的脫縮醛階段中不存在可測的外消旋化。手性HPLC分析ChiralcelOD-H，己烷/異丙醇(95/5)，1毫升/分鐘，UV檢測254納米，和偏光計。實施例8為了研究在用曱酸將縮醛官能團脫縮醛的反應過程中獲得的式(S)-(V)或(R)-(V)的旋光性oc-氨基醛(其中Id、&和R7如下表1中所定義)的光學穩(wěn)定性，如下列流程1所示，一方面，將式(R)-(V)或(S)-(V)的N-保護的ot-氨基醛再縮醛化以產生式(R)-(IVb)或(S)-(IVb)的相應a-氨基縮醛，另一方面，將式(R)-(V)或(S)-(V)的N-保護的ot-氨基醛轉化成式(R)-(VI)或(S)-(VI)的相應ot-氨基醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>所得結果報道在下表1中<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>ee[IV]:通過手性HPLC測得的對映體純度ee[IVb在(V)再縮醛化成(IVb)的階段后，通過手性HPLC測得的對映體純度eetvI]:在(V)還原產生氨基醇(VI)的階段后，通過手性HPLC測得的對映體純度手性HPLC分析Chiralcel0D-H，己烷/異丙醇(90/10或95/5)，1毫升/分鐘，UV檢測254納米和偏光計，ChiralpakAD,己烷/異丙醇(90/10),1毫升/分鐘，UV檢測254納米和偏光計。結果表明在縮醛官能團的脫縮醛反應過程中獲得的式(S)-(V)或(R)-(V)的旋光性oc-氨基醛的光學穩(wěn)定性。實施例9(對比例)進行使用千基作為胺官能團的保護基將縮醛官能團脫縮醛的試驗。將1克N，N-二千基-l-曱基-2，2-二甲氧基乙基胺(3.3毫摩爾，1摩爾當量)和17.6克曱酸在2.4克H20中引入配有溫度計、回流冷凝器和/f茲力攪拌器的50毫升三頸燒瓶。該介質在環(huán)境溫度下保持攪拌5天(通過GC沒有記錄到任何變化)。該介質在40。C下加熱9小時。原材料保持原樣。該結果表明，不可能使用千基保護基，用甲酸將縮醛官能團脫縮醛。實施例10(對比例)進行使用叔丁氧基羰基(tBoc)作為胺官能團的保護基將縮醛官能團脫縮醛的試驗。將l克1-甲基-2，2-二曱氧基乙基氨基甲酸叔丁酯(4.5毫摩爾，1摩爾當量)和1.7毫升曱酸引入配有溫度計、回流冷凝器和磁力攪拌器的50毫升三頸燒瓶。該介質在環(huán)境溫度下保持攪拌30小時。原材料保持原樣。該結果表明，不可能使用tBoc保護基，用甲酸將縮醛官能團脫縮醛。實施例11(對比例)進行使用Cbz作為胺官能團的保護基和使用乙酸作為脫縮醛劑將縮醛官能團脫縮醛的試驗。將0.25克l-千基-2，2-二曱氧基乙基氨基甲酸節(jié)酯(0.76毫摩爾，1摩爾當量)和1.25克95%乙酸水溶液引入配有溫度計、回流冷凝器和磁力攪拌器的50毫升二頸燒瓶。該介質在環(huán)境溫度下保持攪拌24小時。原材料保持原樣(通過GC監(jiān)測)。該介質隨后在40至80n溫度下保持攪拌8小時。原材料仍保持原32樣。在回流5小時后，原材料分解。該結果表明，在Cbz胺官能團保護基的情況下，不可能使用乙酸作為脫縮醛劑將縮醛官能團脫縮醛。權利要求1.制備外消旋或旋光形式的N-保護的α-氨基醛的方法，其特征在于其包括下列階段-用通式(I)的芳基烷氧基羰基保護相應α-氨基縮醛的胺官能團其中-R代表氫、苯基或直鏈或支鏈C1-C6烷基，-Ar代表苯基、萘基或蒽基，其任選被一個或多個鹵素、苯基、直鏈或支鏈C1-C6烷基、直鏈或支鏈C1-C6烷氧基、硝基、氰基或甲基亞磺?；〈?使用甲酸將所述N-保護的α-氨基縮醛的縮醛官能團脫縮醛。2.根據權利要求l的方法，其特征在于芳基烷氧基羰基選自千氧基羰基、4-苯基爺氧基羰基、2-甲基-節(jié)氧基羰基、4-曱氧基節(jié)氧基羰基、4-乙氧基節(jié)氧基羰基、4-氟千氧基羰基、4-氯芐氧基羰基、3-氯芐氧基羰基、2-氯千氧基羰基、2,4-二氯節(jié)氧基羰基、4-溴千氧基-羰基、3-溴爺氧基羰基、4-硝基千氧基羰基、4-氰基爺氧基羰基、4-甲基亞磺?；а趸驶?、9-蒽基甲氧基羰基和二苯基甲氧基羰基。3.根據權利要求1或2的方法，其特征在于使用式(II)的外消旋形式的N-保護的a-氨基縮醛<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>-R!和R2相同或不同，代表直鏈或支鏈C廣Cu烷基，或K和R2連接形成未取代的或在4和/或5位上被一個或多個直鏈或支鏈d-C6烷基取代基取代的1,3-二氧戊環(huán)-2-基，或未取代的或在4和/或5和/或6位上被一個或多個直鏈或支鏈d-。烷基取代基取代的1，3-二氧雜環(huán)己烷-2-基；-R3代表氫；直鏈或支鏈d-Cu烷基；C廣d2鏈烯基；C2-Cu炔基；C廠C環(huán)烷基；C廣d。環(huán)烯基；環(huán)烷基烷基，其中所述環(huán)烷基和烷基如上定義；包括3至10個原子的雜環(huán)烷基；雜環(huán)烷基烷基，其中所述雜環(huán)烷基和烷基如上定義；單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)Ce-C"芳基；包括5至14個原子的雜芳基；芳基烷基或雜芳基烷基，其中所述芳基、雜芳基和烷基如上定義；C—0)R4基團，其中R4代表如上定義的直鏈或支鏈C廣d2烷基、C廠d。環(huán)烷基、C3-d。環(huán)烯基、包括3至10個原子的雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，或l代表ORs基團，其中Rs代表氫、如上定義的直鏈或支鏈d-C"烷基、C3-C環(huán)烷基、C廣d。環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，或R4代表NHR6基團，其中Re代表氫、如上定義的直鏈或支鏈d-Cu烷基、C3-d。環(huán)烷基、C3-C環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；所有上述烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基是未取代或取代的；-P代表如權利要求1中所定義的式(I)的基團，并使用曱酸將縮醛官能團脫縮醛，以獲得式(III)的外消旋形式的N-保護的oc-氨基醛PHNH其中R;和P如上定義。4.根據權利要求1或2的方法，其特征在于使用式(R)-(II)或(S)-(II)的旋光形式的N-保護的a-氨基縮醛<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中-星號'是指所述碳原子是不對稱碳，-Ri和R2相同或不同，代表直鏈或支鏈d-d2烷基，或R!和R2連接形成未取代的或在4和/或5位上被一個或多個直鏈或支鏈C廣C6烷基取代基取代的1，3-二氧戊環(huán)-2-基，或未取代的或在4和/或5和/或6位上被一個或多個直鏈或支鏈C廣C6烷基取代基取代的1，3-二氧雜環(huán)己烷-2-基；-R3代表直鏈或支鏈d-Cu烷基；C廣d2鏈烯基；C廠d2炔基；Cr-d。環(huán)烷基；C廣d。環(huán)烯基；環(huán)烷基烷基，其中所述環(huán)烷基和烷基如上定義；包括3至10個原子的雜環(huán)烷基；雜環(huán)烷基烷基，其中所述雜環(huán)烷基和烷基如上定義；單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)C「Cn芳基；包括5至14個原子的雜芳基；芳基烷基或雜芳基烷基，其中所述芳基、雜芳基和烷基如上定義；C(=0)R4基團，其中R4代表如上定義的直鏈或支鏈C廣Cu烷基、C廣d。環(huán)烷基、C3-C10環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，或R4代表0Rs基團，其中R5代表氫、如上定義的直鏈或支鏈C廣Cu烷基、C廣d。環(huán)烷基、C廣d。環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，或R4代表NHR6基團，其中比代表氫、如上定義的直鏈或支鏈d-Cu烷基、C廣d。環(huán)烷基、C廣d。環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；所有上述烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基是未取代或取代的；-P代表如權利要求1中所定義的式(I)的基團，并使用甲酸將縮醛官能團脫縮醛，以獲得式(R)-(ni)或(s)-(ni)的旋光形式的N-保護的a-氨基醛R3、，0MPHNH(R)-(III)或(S)-(III)其中-星號'是指所述碳原子是不對稱碳，—R3和P如上定義。5.根據權利要求1或2的方法，其特征在于使用式(R)-(IV)或(S)-(IV)的旋光形式的N-保護的a-氨基縮醛<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(R)-(IV)或(S)-(IV)其中-星號'是指所述碳原子是不對稱碳，-R,和R2相同或不同，代表直鏈或支鏈d-d2烷基，或R!和R2連接形成未取代的或在4和/或5位上被一個或多個直鏈或支鏈C「Q烷基取代基取代的1，3-二氧戊環(huán)-2-基，或未取代的或在4和/或5和/或6位上被一個或多個直鏈或支鏈C「G烷基取代基取代的1，3-二氧雜環(huán)己烷-2-基；-R7代表直鏈或支鏈d-Cu烷基；C廣d2鏈烯基；C廣Cu炔基；Cr"d。環(huán)烷基；C廣d。環(huán)烯基；環(huán)烷基烷基，其中所述環(huán)烷基和烷基如上定義；包括3至10個原子的雜環(huán)烷基；雜環(huán)烷基烷基，其中所述雜環(huán)烷基和烷基如上定義；芳基烷基或雜芳基烷基，其中所述雜芳基包括5至14個原子，所述單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)基團是C6-"芳基且所述烷基如上定義；所有上述烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基烷基或雜芳基烷基是未取代或取代的；-P代表如權利要求1中所定義的式(I)的基團，并使用甲酸將縮醛官能團脫縮醛，以獲得式00-00或(S)-(V)的旋光形式的N-保護的a-氨基酪<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中-星號'是指所迷碳原子是不對稱碳；-R7和P如上定義。6.根據權利要求1至5任一項的方法，其特征在于在脫縮醛階段中，甲酸以l至30摩爾當量，優(yōu)選20至25摩爾當量的比例使用。7.根據權利要求1至5任一項的方法，其特征在于在相對于曱酸按重量計0.01至0.1當量，優(yōu)選按重量計0.05當量的水存在下進行脫縮醛階段。8.外消旋形式的式(II)的N-保護的oc-氨基縮醛<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(II)其中-R!和R2相同或不同，代表直鏈或支鏈C廣d2烷基，或R:和R2連接形成未取代的或在4和/或5位上被一個或多個直鏈或支鏈d-Ce烷基取代基取代的1，3-二氧戊環(huán)-2-基，或未取代的或在4和/或5和/或6位上被一個或多個直鏈或支鏈d-Ce烷基取代基取代的1，3-二氧雜環(huán)己烷-2-基；-R3代表氫；直鏈或支鏈d-Cu烷基；C廣d2鏈烯基；C2-Cu炔基；C3-C10環(huán)烷基；C廣d。環(huán)烯基；環(huán)烷基烷基，其中所述環(huán)烷基和烷基如上定義；包括3至10個原子的雜環(huán)烷基；雜環(huán)烷基烷基，其中所述雜環(huán)烷基和烷基如上定義；單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)C廣C"芳基；包括5至14個原子的雜芳基；芳基烷基或雜芳基烷基，其中所述芳基、雜芳基和烷基如上定義；C(-O)R,基團，其中R^代表如上定義的直鏈或支鏈C廣Cu烷基、C廠d。環(huán)烷基、Cs-d。環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，或R4代表OR5基團，其中Rs代表氫、如上定義的直鏈或支鏈d-Cu烷基、C廣d。環(huán)烷基、C3-d。環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，或R4代表NHRs基團，其中Re代表氫、如上定義的直鏈或支鏈d-d2烷基、C3-d。環(huán)烷基、C3-d。環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；所有上述烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基是未取代或取代的；-P代表式(I)的基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中-R代表氫、苯基或直鏈或支鏈d-C6烷基，-Ar代表苯基、萘基或蒽基，其任選被一個或多個由素、苯基、直鏈或支鏈d-Ce烷基、直鏈或支鏈d-Ce烷氧基、硝基、氰基或曱基亞磺?；〈?，或旋光形式的式(R)-(II)或(S)-(II)的N-保護的a-氨基縮醛PHNOR2(R)-(ii)或(s)-(n)其中-星號'是指所述碳原子是不對稱碳，-&、R2和P如上定義，-l如上定義，除H外；用于制備具有藥理學活性的產品中的用途。9.外消旋形式的式(III)的N-保護的a-氨基醛R3OPHNH(III)其中-R3代表氫；直鏈或支鏈d-C!2烷基；C廣d2鏈烯基；0(:12炔基；C3-C10環(huán)烷基；C廠d。環(huán)烯基；包括3至10個原子的雜環(huán)烷基；雜環(huán)烷基烷基，其中所述雜環(huán)烷基和烷基如上定義；單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)C6-C"芳基；包括5至14個原子的雜芳基；芳基烷基或雜芳基烷基，其中所述芳基、雜芳基和烷基如上定義；"=0)114基團，其中L代表如上定義的直鏈或支鏈d-Cu烷基、C3-d。環(huán)垸基、Cfd。環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，或L代表0Rs基團，其中Rs代表氫、如上定義的直鏈或支鏈C「Cu烷基、C3-C環(huán)烷基、C「d。環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，或R4代表NHRe基團，其中R6代表氫、如上定義的直鏈或支鏈d-Cu烷基、C3-d。環(huán)烷基、C3-C環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；所有上述烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基是未取代或取代的；1010、X_P代表式(I)的基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中，.-R代表氫、苯基或直鏈或支鏈d-Ce烷基，-Ar代表苯基、萘基或蒽基，其任選被一個或多個卣素、苯基、直鏈或支鏈d-C6烷基、直鏈或支鏈C廣(^烷氧基、硝基、氰基或曱基亞磺?；〈蛐庑问降氖?R)-(III)或(S)-(III)的N-保護的oc-氨基醛<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中-星號'是指所述碳原子是不對稱碳，-P如上定義，-fU如上定義，除H外；用于制備具有藥理學活性的產品中的用途。10.式(II)、(R)-(II)或(S)-(II)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中-R,和R2相同或不同，代表直鏈或支鏈d-Cu烷基；-^代表環(huán)烷基烷基，其中所述環(huán)烷基是C廠d。環(huán)烷基，且所述直鏈或支鏈烷基是d-Cu烷基；-P代表芐氧基羰基，且-星號'是指所述碳原子是不對稱碳。全文摘要本發(fā)明涉及通過使用甲酸將相應的N-保護的α-氨基縮醛的縮醛官能團脫縮醛來制備N-保護的α-氨基醛的方法。文檔編號C07C271/18GK101679223SQ200880017370公開日2010年3月24日申請日期2008年4月2日優(yōu)先權日2007年4月11日發(fā)明者D·威勒海爾姆,G·普里馬佐特,J-C·瓦勒約斯,M·阿爾巴拉特申請人:科萊恩特種精細化學品法國公司