專利名稱：：氟哌噻噸組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及包含氟哌噻噸的組合物。
背景技術(shù)：
：氟哌噻噸(flupentixol)是噻噸類抗精神病藥(antipsychotic)。氟哌噻噸結(jié)構(gòu)如下并且系統(tǒng)名稱為2-(4-{3-[2_三氟甲基-噻噸-(9E)_亞基]-丙基}_哌嗪-I-基)_乙醇。該化合物于1963年在SmithKline&FrenchLaboratories的GB專利925538中首次披露，并據(jù)說具有例如鎮(zhèn)靜(tranquilising)和普通中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制活性。氟哌噻噸已經(jīng)作為混合(E)(Z)異構(gòu)體的二鹽酸鹽以片劑和溶液(Fluanxol)形式以及作為(Z)異構(gòu)體癸酸酯以可注射儲庫制劑(cbpotformulations)Pepixol)形式上市銷售。氟哌噻噸是多巴胺受體Dl和D2拮抗劑以及血清素受體2拮抗劑。氟哌噻噸用于治療精神分裂癥(schizophrenia)，但也用于治療抑郁癥(d印ression)、焦慮癥(anxiety)和重度緊張(severetension)。氟哌噻噸也和抗抑郁劑美利曲辛(melitracen)—起以組合片(combotablet)形式上市銷售，商品名為deanxit。美利曲辛是一種結(jié)構(gòu)如下的三環(huán)抗抑郁劑并且系統(tǒng)名稱為{3_[10，10-二甲基-10H-蒽-9-亞基]-丙基}_二甲基-胺。美利曲辛于1963年在Kefalas的GB專利939856中首次披露，據(jù)說該化合物抑制去甲腎上腺素的再攝取以及一定程度的血清素再攝取。Deanxit用于例如焦慮癥、抑郁癥和衰弱(asthenia)的治療。Deanxit和fluanxol均是作為具有片芯的糖衣片銷售，所述片芯含有一種或多種活性成分和一水乳糖(lactosemonohydrate)(15-20%)、馬鈴薯淀粉(35-40%)、明膠(1-2%)、滑石(3-5%)和硬脂酸鎂(0.1-0.5%)0包衣包含明膠、蔗糖和著色劑。本發(fā)明提供具有改善的穩(wěn)定性的包含氟哌噻噸的新組合物。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明人出人意料地發(fā)現(xiàn)，將環(huán)糊精加入到包含氟哌噻噸的固體藥物組合物中導(dǎo)致氟哌噻噸的穩(wěn)定性提高。此外，這樣的組合物與現(xiàn)有的含氟哌噻噸組合物即fluanxol和Deanxit是生物等效的(bioequivalent)。因此，在一個實施方案中，本發(fā)明涉及一種包含氟哌噻噸及其藥學(xué)上可接受的鹽和環(huán)糊精的固體藥物組合物。圖1在40°C和75%RH在敞開容器中儲存3個月后，殘留氟哌噻噸占t=0時的量的百分比。組合物包含0.5mg氟哌噻噸游離堿。圖2在40°C和75%RH在敞開容器中儲存3個月后，殘留氟哌噻噸占t=0時的量的百分比。組合物包含5mg氟哌噻噸游離堿。圖3:在40°C和75%RH在敞開容器中儲存3個月后殘留的氟哌噻噸(絕對量)。組合物包含0.5mg氟哌噻噸游離堿和IOmg美利曲辛游離堿。具體實施例方式環(huán)糊精類是來源于淀粉的α-D-吡喃葡萄糖單元的環(huán)狀(α-1，4)_連接的寡糖。環(huán)糊精結(jié)構(gòu)類似于具有中心空腔的切去頂端的環(huán)面，其大小依賴于葡萄糖單元的數(shù)目。這種結(jié)構(gòu)產(chǎn)生了親水的外表面和疏水的中心空腔。環(huán)糊精類是根據(jù)葡萄糖單元的數(shù)目來命名的，所以α-，β-和Y-環(huán)糊精分別有6，7和8個葡萄糖單元。也已知很多環(huán)糊精衍生物，其例子包括二甲基-β-環(huán)糊精，2-羥乙基-β-環(huán)糊精和2-羥丙基-β-環(huán)糊精[HandbookofPharmaceuticalExcipients(Rowe等編輯)，5thed.,PharmaceuticalPress]。在本文中，不同的環(huán)糊精類，即α-，β-和Y-環(huán)糊精和環(huán)糊精衍生物統(tǒng)稱為“環(huán)糊精類”。近些年，環(huán)糊精類已被用于配制液態(tài)和固態(tài)藥物，例如用于提高藥物溶解度和藥物穩(wěn)定性，以及作為味道掩蔽劑(tastemasker)0依據(jù)的機制據(jù)信是形成了包合配合物，其中藥物被截留在中心空腔中[JPharm.Sci.，85，1017-1025，1996JPharm.Sci.，96，1691-1707，2007]。一些活性藥用成分(activepharmaceuticalingredients,API)可能能夠在環(huán)糊精和所述API的干混合物中形成這種包合配合物。另一方面，其它的則需要制備環(huán)糊精和API的溶液以充分形成配合物。雖然包合配合物通常似乎給予API提高的穩(wěn)定性，然而也觀察到如果API沒有完全裝配到空腔中，或者是僅部分被包合，則實際上觀察到穩(wěn)定性降低[〃CyclodextrinsandTheirComplexes,Chemistry,AnalyticalMethods,Applications"，HDodziuk(Ed)，393-396頁，ffiley-VCH,ffeinheim,2006]。一種改善API穩(wěn)定性的不同方法是降低API在片劑環(huán)境中的溶解度。眾所周知，一般而言化合物、尤其是API在溶液中比作為固體更容易發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，即更不穩(wěn)定。氟哌噻噸作為鹽(即在低PH)比作為游離堿(即在增加的pH)具有更高的溶解度。因此，一種可選擇的提高氟哌噻噸片劑的穩(wěn)定性的方法是增加片劑中的PH，例如通過使用堿性賦形劑，如碳酸氫鹽。大規(guī)模生產(chǎn)片劑通常需要使用潤滑劑，其作用一般是防止粉末粘結(jié)在加工設(shè)備上，特別是防止片劑粘結(jié)到?jīng)_壓機上。公知的潤滑劑包括滑石、硅石、硬脂酸鎂、硬脂酸和氫化植物油，如氫化棉籽油。潤滑劑通常預(yù)期不影響API的穩(wěn)定性。實施例1中給出的數(shù)據(jù)顯示，盡管沒有發(fā)生環(huán)糊精氟哌噻噸包合配合物的預(yù)先形成，但是在固體氟哌噻噸組合物中使用環(huán)糊精導(dǎo)致改善的穩(wěn)定性。重要地，所述改善顯著大于使用其它可能的穩(wěn)定性改善技術(shù)如PH增加所獲得的穩(wěn)定性改善。高和低強度組合物(M，KM；S,KS；BM,KBM；和BS,KBS)的成對比較顯示加入β-環(huán)糊精在8個組合物的7個中導(dǎo)致增加的氟哌噻噸穩(wěn)定性。還注意到進(jìn)一步加入sterotex，即氫化植物油，而不是硬脂酸鎂，通常改善了氟哌噻噸的穩(wěn)定性。這可以從0.5mg和5mg強度的KS組合物是最穩(wěn)定的看出。對于高強度組合物尤其是這種情況。實施例5中給出的數(shù)據(jù)顯示了包含氟哌噻噸或氟哌噻噸和美利曲辛的本發(fā)明組合物與包含氟哌噻噸或氟哌噻噸和美利曲辛的市售藥物即fluanxol和deanxit相比具有更優(yōu)異的穩(wěn)定性。因此，在一個實施方案中，本發(fā)明涉及一種固體藥物組合物，其包含氟哌噻噸或其藥學(xué)上可接受的鹽和環(huán)糊精，如環(huán)糊精。在一個另外的實施方案中，所述組合物還包含氫化植物油，如氫化棉籽油如sterotex。氟哌噻噸和其藥學(xué)上可接受的鹽的例子包括鹽酸鹽和二鹽酸鹽。氟哌噻噸和其藥學(xué)上可接受的鹽，如鹽酸或二鹽酸鹽，在所述組合物中可以以相當(dāng)于0.l-20mg游離堿，如0.5-10mg,如0.5、1、3或5mg的量存在。除了環(huán)糊精和任選地氫化植物油，本發(fā)明的組合物還可以包含其它在固體藥物制劑制備中使用的賦形劑。這些賦形劑包括粘合劑，如淀粉、糖、纖維素、微晶纖維素、羥丙基纖維素、乳糖、木糖醇、山梨醇和甘露糖醇。其還包含崩解劑，如交聯(lián)PVP(聚乙烯吡咯烷酮)，羥基乙酸淀粉鈉(sodiumstarchglycolate)和交聯(lián)CMC(羧甲基纖維素)，如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(croscarmellosesodium)。其進(jìn)一步包括填充劑，如纖維素、磷酸鈣、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨醇和碳酸鈣。其進(jìn)一步包括助流劑，如二氧化硅、滑石和碳酸鎂。其進(jìn)一步包括潤滑劑，如滑石、硅石、氫化植物油和硬脂酸鎂。本發(fā)明的組合物可以作為例如片劑、膠囊或粉劑(powders)存在，并且特別提及的是片劑。這些片劑可以另外被包衣，如用標(biāo)準(zhǔn)包衣材料，如羥基丙基甲基纖維素、蟲膠、(部分)水解的PVA(聚乙烯醇)和PEG(聚乙二醇)包衣的膜。在一個實施方案中，本發(fā)明組合物包含β-環(huán)糊精(5-20%)、一水乳糖(10-25%)、淀粉(45-60%)、羥丙基纖維素(1_10%)、微晶纖維素(5-12%)和氫化植物油(0.5-5%)，加上相當(dāng)于0.1-20mg游離堿的氟哌噻噸和其藥學(xué)上可接受的鹽。任選地，所述組合物還可以包含交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(1-10%)、滑石(0.1-2%)和硬脂酸鎂(0.1-2%)。在一個實施方案中，本發(fā)明組合物包含β-環(huán)糊精(11-13%)、一水乳糖(16-18%)、淀粉(48-52%)、羥丙基纖維素(3-5%)、微晶纖維素(7-10%)和氫化植物油(0.5-4%)，加上氟哌噻噸2HC1(相當(dāng)于0.5、1、3或5mg游離堿)。任選地，所述組合物還包含交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(1-5%)、滑石(0.3-0.6%)和硬脂酸鎂(0.1-0.8%)。在一個實施方案中，本發(fā)明組合物包含β-環(huán)糊精(5-20%)、一水乳糖(10-25%)、淀粉(35-45%)、羥丙基纖維素(1-10%)、微晶纖維素(5-12%)和氫化植物5油(0.5-5%)，加上相當(dāng)于0.I-IOmg游離堿的氟哌噻噸和其藥學(xué)上可接受的鹽和相當(dāng)于l-30mg游離堿的美利曲辛和其藥學(xué)上可接受的鹽。任選地，所述組合物還包含交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(1-10%)、滑石(0.1-2%)和硬脂酸鎂(0.1-2%)0在一個實施方案中，本發(fā)明組合物包含β-環(huán)糊精(11-13%)、一水乳糖(17-20%)、淀粉(38-43%)、羥丙基纖維素(3-5%)、微晶纖維素(8-12%)和氫化植物油(0.5-2%),加上氟哌噻噸2HC1(相當(dāng)于0.5mg游離堿)和美利曲辛HCl(相當(dāng)于IOmg游離堿)。任選地，所述組合物還包含交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(1-3%)、滑石(0.1-0.8%)和硬脂酸鎂(0.5-1%)0在一個實施方案中，本發(fā)明組合物基本上由β-環(huán)糊精(5-20%)、一水乳糖(10-25%)、淀粉(45-60%)、羥丙基纖維素(1-10%)、微晶纖維素(5-12%)、氫化植物油(0.5-5%)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(1-10%)、滑石(0.1-2%)和硬脂酸鎂(0.1-2%)，加上相當(dāng)于0.l_20mg游離堿的氟哌噻噸和其藥學(xué)上可接受的鹽組成。在一個實施方案中，本發(fā)明組合物基本上由β-環(huán)糊精(11-13%)、一水乳糖(16-18%)、淀粉(48-52%)、羥丙基纖維素(3-5%)、微晶纖維素(7-10%)、氫化植物油(0.5-4%)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(1-5%)、滑石(0.3-0.6%)和硬脂酸鎂(0.1-0.8%),加上氟哌噻噸2HC1(相當(dāng)于0.5、1、3或5mg游離堿)組成。在一個實施方案中，本發(fā)明組合物基本上由β-環(huán)糊精(5-20%)、一水乳糖(10-25%)、淀粉(35-45%)、羥丙基纖維素(1-10%)、微晶纖維素(5-12%)、氫化植物油(0.5-5%)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(1-10%)、滑石(0.1-2%)和硬脂酸鎂(0.1-2%)，加上相當(dāng)于0.I-IOmg游離堿的氟哌噻噸和其藥學(xué)上可接受的鹽和相當(dāng)于l_30mg游離堿的美利曲辛和其藥學(xué)上可接受的鹽組成。在一個實施方案中，本發(fā)明組合物基本上由β-環(huán)糊精(11-13%)、一水乳糖(17-20%)、淀粉(38-43%)、羥丙基纖維素(3-5%)、微晶纖維素(8-12%)、氫化植物油(0.5-2%)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(1-3%)、滑石(0.1-0.8%)和硬脂酸鎂(0.5-1%)，加上氟哌噻噸2HC1(相當(dāng)于0.5mg游離堿)和美利曲辛HCl(相當(dāng)于IOmg游離堿)組成。如上所述，氟哌噻噸早已經(jīng)作為單一組分片劑(商品名fluanxol)和作為與美利曲辛一起的組合片(商品名deanxit)上市銷售。當(dāng)現(xiàn)有產(chǎn)品的新組合物開發(fā)出來后，如果給藥后新和舊組合物表現(xiàn)出相同的血漿濃度分布(bloodplasmaprofile)，則這是一個巨大的優(yōu)點?；衔锏闹委熜Чc所述化合物在血液中的濃度緊密相關(guān)。因此，如果相同治療活性化合物的兩種組合物隨著時間產(chǎn)生相同的所述化合物的血液濃度，那么可以預(yù)期這兩種組合物有相同的臨床效果。當(dāng)相同治療活性化合物的兩種組合物隨著時間產(chǎn)生所述化合物的相同血液濃度時，那么所述組合物就被認(rèn)為是生物等效的。對于現(xiàn)有藥物的新組合物，如果該新組合物與現(xiàn)有組合物生物等效，則監(jiān)管機構(gòu)允許簡化的市場準(zhǔn)入。如果不是這種情況，則許多監(jiān)管機構(gòu)要求在新組合物被允許進(jìn)入市場之前進(jìn)行另外的安全和功效試驗，這些試驗昂貴且耗時。因此，提供與現(xiàn)有組合物生物等效的氟哌噻噸和氟哌噻噸/美利曲辛的新組合物，保證了保持現(xiàn)有組合物的臨床效果，并且其允許實現(xiàn)快得多的以及便宜得多的研發(fā)階段。實施例2和3中給出的數(shù)據(jù)顯示了本發(fā)明組合物與氟哌噻噸以及氟哌噻噸和美利曲辛的現(xiàn)有組合物即fluanxol和deanxit是生物等效的。6如上所述，氟哌噻噸也作為組合片供應(yīng)，即作為還包含三環(huán)抗抑郁劑美利曲辛的片劑。實施例4中的數(shù)據(jù)顯示了所述組合片的不同制備方法對氟哌噻噸的穩(wěn)定性的影響。總結(jié)而言，實施例4中記載的實驗評價了在壓片之前在濕制粒步驟中混合美利曲辛和氟哌噻噸的影響，以及在壓片之前混合兩種單獨的顆粒(一種包含氟哌噻噸，一種包含美利曲辛)的影響。數(shù)據(jù)清楚地顯示兩種單獨顆粒(或粉末)的混合產(chǎn)生優(yōu)異的穩(wěn)定性。這可以從KBT的穩(wěn)定性優(yōu)于KBV、并且KT的穩(wěn)定性顯著地比任何其它被測組合物更好的事實看出來。因此，在一個實施方案中，本發(fā)明涉及一種制備包含氟哌噻噸或其藥學(xué)上可接受的鹽和美利曲辛或其藥學(xué)上可接受的鹽的固體藥物組合物的方法，該方法包括混合含有氟哌噻噸或其藥學(xué)上可接受的鹽的第一顆粒或粉末和含有美利曲辛或其藥學(xué)上可接受的鹽的第二顆?；蚍勰?。在隨后的步驟中，可以將以上得到的所述顆?；蚍勰┑幕旌衔镞M(jìn)行壓制以形成片劑，所述片劑可以包衣。為了制備所述兩種顆粒，可以使用上面討論的賦形劑。在一個實施方案中，所述第一或所述第二顆粒包含環(huán)糊精，如β_環(huán)糊精。在一個進(jìn)一步的實施方案中，所述第一或所述第二顆粒除了環(huán)糊精，如β-環(huán)糊精外，還包含氫化植物油，如植物棉籽油。在一個實施方案中，通過混合氟哌噻噸和一水乳糖得到包含8%氟哌噻噸的預(yù)混合物，制備含有氟哌噻噸2HC1的第一顆粒。所述預(yù)混合物與β-環(huán)糊精、玉米淀粉、一水乳糖和羥丙基纖維素混合，并加入水以得到第一顆粒。通過混合美利曲辛HCL、玉米淀粉、一水乳糖和羥丙基纖維素，隨后加入水以得到顆粒，來制備第二顆粒。將所述第一和第二顆?；旌喜⑴c微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、滑石、羥丙基纖維素、滑石和氫化植物油摻混，并通過壓制得到片劑。作為進(jìn)一步的步驟，可以向片劑添加包衣層。實施例實施例1環(huán)糊精、碳酸氫鹽和潤滑劑對氟哌噻噸的穩(wěn)定性的影響以兩種氟哌噻噸強度(0.5mg和5mg游離堿)制備八個組合物，并為了評價賦形劑對穩(wěn)定性的影響，測定在40°C、75%RH在敞開容器中儲存3個月后氟哌噻噸的殘留量。下面的表1總結(jié)了這些組合物。氟哌噻噸預(yù)混合物8是乳糖中含8%氟哌噻噸2HC1的混合物，用于改善低強度片劑中內(nèi)容物的均勻性。Kleptose是β-環(huán)糊精；KlucelEXF是粒度(D50)為100μm左右的羥丙基纖維素；AvicelPH102是粒度(D5tl)為IOOym左右的微晶纖維素；Sterotex是氫化棉籽油；和碳酸氫鹽是NaHCO3。通過對于每種片劑強度制備一種顆粒，并向所述顆粒加入剩余賦形劑以得到所需的最終顆粒，制備所述組合物。顆粒a——氟哌噻噸0.5mg氟哌噻噸預(yù)混合物8%一水乳糖玉米淀粉KlucelEXF凈化水**用于制粒的溶劑顆粒b——氟哌噻噸5mg氟哌噻噸二鹽酸鹽一水乳糖玉米淀粉KlucelEXF凈化水**用于制粒的溶劑顆粒a-b下所列的賦形劑在DiosnaP25高剪切混合器中共混3分鐘?；旌掀魉俣?25rpm/切碎機(Chopper)2800rpm。以22%w/w的量將凈化水噴到粉末上。在混合器速度162rpm和切碎機速度2800rpm繼續(xù)混合約3分鐘，隨后在混合器速度325rpm和切碎機速度2800rpm制粒30秒。得到的顆粒在盤架干燥器中干燥。除了Sterotex和硬脂酸鎂以外將剩余賦形劑加入到經(jīng)0.7mm篩目大小過篩的經(jīng)干燥顆粒中，并且在Bohle料箱共混機(binblender)中以22rpm共混6分鐘。加入Sterotex或硬脂酸鎂(經(jīng)0.8mm篩目大小過篩)，并且所得顆粒在Bohle料箱共混機中共混3分鐘。通過在KorchPH-106壓片機壓制所述顆粒制備片劑。0.5mg氟哌噻噸的目標(biāo)重量是60mg；5mg氟哌噻噸的目標(biāo)重量是250mg。兩種強度的硬度都是17-39N。每片片劑包含0.584mg氟哌噻噸2HC(相當(dāng)于0.5mg氟哌噻噸堿)或5.83mg氟哌噻噸2HC1(相當(dāng)于5mg氟哌噻噸堿)。表1氟哌噻噸0.5mg組合物(％(w/w))圖1描述了在前面討論的8個0.5mg氟哌噻噸組合物中，氟哌噻噸的百分比殘留量。相似地，圖2描述了在前面討論的8個5.Omg氟哌噻噸組合物中，氟哌噻噸的百分比殘留量。數(shù)據(jù)清楚地顯示了包含β_環(huán)糊精的氟哌噻噸組合物比不包含β_環(huán)糊精的組合物更穩(wěn)定。數(shù)據(jù)還顯示sterotex對氟哌噻噸的穩(wěn)定性具有有益的影響。實施例2本發(fā)明的氟哌噻噸組合物和fluanxol的牛物等效件為了研究本發(fā)明組合物與fluanxol是否生物等效，在健康男人和女人中進(jìn)行了單劑量、開放標(biāo)簽、隨機、交叉生物等效性研究。64位病人編為4組，即0.5、1、3和5mg氟哌噻噸。在第一天，向受試者給藥本發(fā)明組合物中的氟哌噻噸(療法A)或fluanxol(療法B)。在14天洗脫期后，每個受試者回到診所接受另一種療法(A或B)。在各時間段采集血樣直至給藥后120小時，并測定氟哌噻噸血漿濃度?；谘獫{濃度_時間曲線下的從0到無窮大的面積(AUCVinf)和最大實測濃度(Cmax)評價生物等效性。一位病人從5mg組中退出。下面的表3總結(jié)了療法A中使用的片劑組合物表3片劑用4.4mg(0.5mg和lmg)、6.6mg(3mg)和9.8mg(5mg)包衣材料包衣，包衣材料由PEG3350、PEG6000、氫化PVA和染料(dyestuff)組成。下面表4中的數(shù)據(jù)顯示了4個組的計算的AUCVinf和Cmax。表4表4中給出的數(shù)據(jù)清楚地顯示了在寬氟哌噻噸濃度范圍，本發(fā)明組合物和fluanxol是生物等效的。實施例3本發(fā)明的氟哌噻噸/美利曲辛組合物和deanxit的牛物等效件為了研究本發(fā)明組合物與deanxit是否生物等效，在健康男人和女人中進(jìn)行了單劑量、開放標(biāo)簽、隨機、交叉生物等效性研究。30位對象入選。在第一天，向受試者給藥本發(fā)明組合物中的氟哌噻噸和美利曲辛(療法A)或deanxit(療法B)。在14天洗脫期后，每個受試者回到診所接受另一種療法(A或B)。在各時間段采集血樣直至給藥后120小時，并測定氟哌噻噸和美利曲辛血漿濃度?；谘獫{濃度-時間曲線下的從0到無窮大的面積(AUCVinf)和最大實測濃度(Cmax)評價生物等效性。下面的表5總結(jié)了療法A中使用的片劑組合物的組成。每片片劑包含IOmg美利曲辛(HCl)和0.5mg氟哌噻噸(2HC1)，以游離堿計算。表5β環(huán)糊精14.4mg一水乳糖22.056mg玉米淀粉48.7lmg11每片片劑用4.4mg包含PEG3500、PEG6000、氫化PVA和染料的包衣材料包衣。下面的表6顯示了氟哌噻噸和美利曲辛的AUCVinf和Cmax。表6表6中給出的數(shù)據(jù)清楚地顯示了就氟哌噻噸和美利曲辛兩者而論，包含氟哌噻噸和美利曲辛的本發(fā)明組合物和deanxit是生物等效的。實施例4包含氟哌噻噸和美利曲辛的片劑的制備方法對氟哌噻噸穩(wěn)定性的影響制備了6個如下面表7中所總結(jié)的組合物。表7氟哌噻噸(0.5mg)和美利曲辛(IOmg)組合物％(w/w)通過制備三種顆粒(I，II&III)得到組合物顆粒I(BV和V)氟哌噻噸預(yù)混合物8%美利曲辛HCl一水乳糖玉米淀粉KlucelEXF凈化水**用于制粒的溶劑顆粒II(KT和KBT)氟哌噻噸預(yù)混合物8%Kleptose一水乳糖玉米淀粉KlucelEXF凈化水**用于制粒的溶劑顆粒III(KBV和KV)氟哌噻噸二鹽酸鹽美利曲辛2HC1Kleptose一水乳糖玉米淀粉KlucelEXF凈化水**用于制粒的溶劑所述賦形劑在DiosnaP25高剪切混合器中共混3分鐘?；旌掀魉俣?25rpm/切碎機2800rpm。以約22%w/w的量將凈化水噴到粉末上。在混合器速度162rpm和切碎機速度2800rpm繼續(xù)混合3分鐘，隨后在混合器速度325rpm和切碎機速度2800rpm制粒30秒。得到的顆粒在盤架干燥器中干燥。除了Sterotex和硬脂酸鎂以外將剩余賦形劑加入到經(jīng)干燥的顆粒中并經(jīng)0.7mm篩目大小過篩，然后在Bohle料箱共混機中以22rpm共混6分鐘。加入Sterotex和硬脂酸鎂(經(jīng)0.8mm篩目大小過篩)，隨后在Bohle料箱共混機中共混3分鐘。以目標(biāo)重量90mg用KorschPH-106壓片機壓制片劑。硬度15_28N。每片片劑包含0.584mg氟哌噻噸2HC1(相當(dāng)于0.5mg氟哌噻噸堿)和11.25mg美利曲辛HCl(相當(dāng)于IOmg美利曲辛堿)。將片劑在敞開容器中在40°C和75%RH放置3個月，隨后測定氟哌噻噸的殘留量。數(shù)據(jù)描述在圖3中，其顯示在以上試驗期之后片劑中的氟哌噻噸的絕對量。很顯然，壓片前氟哌噻噸和美利曲辛的單獨制粒產(chǎn)生優(yōu)異的氟哌噻噸穩(wěn)定性。這可以從KBT和KT組合物具有最好的穩(wěn)定性的事實看出，而這兩者都用兩種單獨顆粒制備。組合物KT，即包含β-環(huán)糊精和sterotex的組合物相比其他組合物具有顯著更好的穩(wěn)定性的事實，進(jìn)一步支持了從實施例1中給出的數(shù)據(jù)得到的結(jié)論。實施例5本發(fā)明組合物和fluanxol和deanxit的穩(wěn)定性如實施例2和3制備片劑，包含相當(dāng)于Img游離堿/片的氟哌噻噸2HC1或相當(dāng)于0.5mg游離堿/片的氟哌噻噸2HC1和相當(dāng)于IOmg游離堿/片的美利曲辛HCL。這些片劑進(jìn)行在40°C、75%RH下3個月的穩(wěn)定性試驗。試驗還包括相應(yīng)的商品藥物fluanxol和deanxito表8中的數(shù)據(jù)顯示了在t=O和t=3個月時氟哌噻噸的量占理論量的百分比。表814表8中給出的數(shù)據(jù)清楚地顯示本發(fā)明組合物與氟哌噻噸或氟哌噻噸和美利曲辛的現(xiàn)有商品組合物相比被賦予更優(yōu)異的穩(wěn)定性。權(quán)利要求固體藥物組合物，其包含氟哌噻噸或其藥學(xué)上可接受的鹽和環(huán)糊精。1.固體藥物組合物，其包含氟哌噻噸或其藥學(xué)上可接受的鹽和環(huán)糊精。2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述環(huán)糊精是β-環(huán)糊精。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的組合物，其還包含氫化植物油。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任意一項的組合物，其還包含美利曲辛或其藥學(xué)上可接受的Τττ.ο5.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，該組合物除包含相當(dāng)于0.l_20mg游離堿的氟哌噻噸或其藥學(xué)上可接受的鹽之外，還包含β-環(huán)糊精5-20%(w/w)10-25%(w/w)45-60%(w/w)1-10%(w/w)5-12%(w/w)0.5-5%(w/w)ο6.根據(jù)權(quán)利要求5的組合物，其包含相當(dāng)于0.5、1、3或5mg游離堿的氟哌噻噸2HC1。7.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，該組合物除包含相當(dāng)于0.l_20mg游離堿的氟哌噻噸或其藥學(xué)上可接受的鹽和相當(dāng)于l_30mg游離堿的美利曲辛或其藥學(xué)上可接受的鹽之外，還包含5-20%(w/w)10-25%(w/w)35-45%(w/w)1-10%(w/w)5-12%(w/w)0.5-5%(w/w)ο8.根據(jù)權(quán)利要求7的組合物，其包含相當(dāng)于0.5mg游離堿的氟哌噻噸2HC1和相當(dāng)于IOmg游離堿的美利曲辛HCl。9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任意一項的組合物在制備用于治療精神分裂癥、抑郁癥、焦慮癥、重度緊張或衰弱的藥物中的用途。10.包含氟哌噻噸或其藥學(xué)上可接受的鹽和美利曲辛或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物的制備方法，所述方法包括制備含有氟哌噻噸或其藥學(xué)上可接受的鹽的第一顆?；蚍勰┖秃忻览粱蚱渌帉W(xué)上可接受的鹽的第二顆粒或粉末，隨后混合所述兩種顆?；蚍勰┖陀傻玫降幕旌衔飰褐破瑒?。β-環(huán)糊精一水乳糖淀粉羥丙基纖維素微晶纖維素氫化植物油全文摘要本發(fā)明涉及氟哌噻噸組合物。本發(fā)明提供包含氟哌噻噸和環(huán)糊精的組合物。文檔編號A61P25/20GK101912397SQ20101019042公開日2010年12月15日申請日期2010年4月30日優(yōu)先權(quán)日2010年4月30日發(fā)明者F·E·奧爾森申請人:H.隆德貝克有限公司