專利名稱：抗肝炎病毒的鈮鎢酸鹽化合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于抗肝炎病毒的化學合成藥物研究，特別涉及一種具有抗肝炎病毒作用 的鈮鎢酸鹽類化合物及其應用。
背景技術：
病毒是引起人類傳染病的重要病原體之一。在人類的傳染病中，由病毒引起的疾 病約占3/4。由病毒引起的疾病具有傳染性強、流行面廣、發(fā)病率高等特點。例如，由乙肝病 毒引起的乙型肝炎全世界感染者超過20億人，其中中國約占1/3。研究表明，乙型肝炎患者 發(fā)展為肝硬化和肝細胞癌的機率比正常人高200-250倍，25% -40%的感染者因此而致命； 眾所周知，由肝炎病毒引起肝病給人群健康帶來嚴重的危害，并造成其巨大的經(jīng)濟損失。迄 今為止人類在治療由肝炎病毒引起的疾病方面還沒有行之有效的辦法。目前臨床上常用的 抗病毒藥物 ，多屬核苷類似物，該類似物存在易產(chǎn)生耐藥性、抗病毒作用譜較窄、多數(shù)具有 一定的毒副作用、價格較高且用藥時間較長等缺點，至使其廣泛應用受到了很大的限制。因 此開發(fā)高效低毒、抗病毒作用廣譜、價格低廉的抗病毒藥物已成為國內(nèi)外學者亟待解決的 問題。雜多化合物的抗病毒研究始于七十年代，自1971年首次發(fā)現(xiàn)雜多陰離子 [SiW12O4J4-具有抑制白血病病毒活性以來，相繼發(fā)現(xiàn)有些雜多化合物對合胞病毒、麻疹病 毒、腮腺炎病毒等多種病毒有較好的抑制作用。雜多化合物具有原料來源豐富，合成工藝簡 單，結(jié)構(gòu)獨特的特點，有些化合物對多種病毒都具有較好的抑制作用。近年來雜多化合物 的抗病毒研究主要集中在抗Hiv病毒的研究上，在雜多化合物抗肝炎病毒研究方面僅有幾 篇文獻報道，如吳新宇，李娟等人(吉林大學學報(醫(yī)學版)，2007，33 (2)，223-226。)對 稀土雜多化合物(PTW-6)抑制乙型肝炎病毒(HBV)復制的體外活性進行了研究。專利號 200610016659. 1的專利申請公開了一類稀土雜多化合物抗病毒藥物。這些報道或?qū)＠暾?合成和檢測了含有稀土的雜多化合物的抗病毒效果。但是上述報道及專利中的稀土雜多化 合物的體內(nèi)外毒性均明顯高于本發(fā)明中的鈮鎢酸鹽類化合物。因此，本發(fā)明抗肝炎病毒的 鈮鎢酸鹽類化合物作為新藥開發(fā)將更安全。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種抗肝炎病毒活性較高，毒性較低，價格低廉，抗病毒作 用譜較廣的抗肝炎病毒的鈮鎢酸鹽化合物。以該化合物作為活性成分制備的治療肝炎的藥 物毒性較低，治療效果較好。本發(fā)明是在對雜多化合物抗病毒研究工作的基礎上，根據(jù)肝炎病毒的特點和致病 機理，利用雜多化合物對病毒逆轉(zhuǎn)錄酶有較好抑制作用的特性，設計合成含鈮元素的雜多 化合物并采用體內(nèi)外試驗方法驗證其抗病毒作用和毒性。本發(fā)明抗肝炎病毒的鈮鎢酸鹽化合物由以下通式構(gòu)成AmBr [X (NbO2) 3W9037] · ηΗ20，其中
A為堿金屬離子Li、Na、K或Cs ；B為氫陽離子H+、銨根離子NH4+或氨基酸陽離子；所述氨基酸陽離子選自于甘氨酸、丙氨酸、組氨酸、賴氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、蘇氨酸、異亮氨酸、亮氨酸或精氨 酸；X 為 Si、Ge、或 P;m = 0 7，r = 0 7，n = 0 20。本發(fā)明化合物易溶于水或極性有機溶劑中，本發(fā)明化合物的水溶液在pH = 3 8 時化學性質(zhì)是穩(wěn)定的，其水溶液的酸堿穩(wěn)定性是依據(jù)電位滴定法測定的。本發(fā)明鈮鎢酸鹽化合物的制備方法如下包括六鈮酸鹽化合物的合成、缺位型雜多化合物的合成、六鈮酸鹽與缺位型雜多 化合物在堿金屬、氯化銨、氨基酸的作用下通過自組裝制得終產(chǎn)物三個步驟，其特征在于a.六鈮酸鹽化合物的合成六鈮酸鹽是通過自組裝反應合成。將氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀加溫溶解，然 后加入五氧化二鈮，將充分反應后的熔融物迅速加入到去離子水中，過濾，除去雜質(zhì)，室溫 放置結(jié)晶，制得相應的Li7H[Nb6019]、Na7H[Nb6019]或K7H[Nb6019]六鈮酸鹽。b.缺位型雜多化合物的合成缺位型雜多化合物是通過直接酸化法合成。將硅酸鈉、鍺酸鈉或磷酸與鎢酸鈉以 摩爾計量比1 (9 11)，充分溶解于蒸餾水中，劇烈攪拌，緩慢加入濃鹽酸溶液至溶液PH 值等于7 9，得到白色沉淀或緩慢結(jié)晶得到白色晶體，冷水洗滌，過濾，即獲得缺位型雜多 化合物 Na9H [SiW9O34]、Na9H [Geff9O34]或 Na9 [PW9O34]。c.將上述步驟a、b制得的六鈮酸鹽與缺位型雜多化合物在堿金屬、氯化銨或氨基 酸的作用下通過自組裝制得本發(fā)明所述的鈮鎢酸鹽化合物。即將a步驟中制得的六鈮酸鹽完全溶解到去離子水中，然后將過氧化氫加 入六鈮酸鹽的水溶液中，用濃鹽酸溶液酸化至PH = 1，攪拌20 30min后，加入步 驟b制得的缺位型雜多化合物，攪拌溶解，將體積稀釋至原體積的1.5倍，繼續(xù)攪 拌，反應體系逐漸變?yōu)槌吻宓陌迭S色溶液。再向濾液中加入過量的堿金屬鹽，氯化 銨或氨基酸鹽生成沉淀物，加熱，將溶液室溫蒸發(fā)至原體積的0.5 0.2倍，過濾， 即得到目標化合物，如Na7 [Ge (NbO2)3W9O37] · 15H20、K7 [Si (NbO2) 3W9037] · 14. 5H20、 Cs6H[Si (NbO2)3W9O37] · 2H20、K3(HGly)4[Si (NbO2)3W9037] · 12H20、K(NH4) JP(NbO2)3W9O37] ·Η20、 Cs7 [Si (NbO2)3W9O37] · 14. 5H20 等。本發(fā)明鈮鎢酸鹽化合物(Cs7[Si (NbO2)3W9O37] ·14· 5Η20)對上清中HBV DNA抑制作 用檢測本發(fā)明化合物對上清中HBVDNA抑制作用的檢測取處于對數(shù)生長期的2. 2. 15細 胞，用含10%胎牛血清的IMDM培養(yǎng)液調(diào)細胞濃度為5X104/ml，于24孔培養(yǎng)板中每孔加 入單細胞懸液，于37°C，5% CO2條件下培養(yǎng)，細胞長至匯合時實驗組每孔加入含不同濃度 受試化合物的細胞培養(yǎng)液，最高濃度為300 μ g/ml，倍比稀釋，最低濃度為18. 75μ g/ml。 陰性對照組每孔加入含10%胎牛血清的IMDM培養(yǎng)液，陽性對照組每孔加入含不同濃度 Lamivudine的培養(yǎng)液，繼續(xù)培養(yǎng)。收集上清液，同時補充等體積的含不同濃度受試化合物的 細胞培養(yǎng)液。于加藥后第9天收集上清液后，收集2. 2. 15細胞，PBS懸浮于Eppendorf管中，加入DEPC-H2O, -70°C凍存。使用Roche乙型肝炎病毒核酸擴增(PCR)檢測試劑盒進行 定量分析。計算不同濃度的化合物對HBV DNA的抑制率。Cs7[Si (NbO2)3W9O37] ·14· 5Η20對上清中HBV DNA的抑制作用見表1，從表中可以看 出隨著受試化合物濃度的增加，受試化合物對上清中HBVDNA分泌的抑制作用增強；根據(jù)線 性回歸方程計算得出，當藥物濃度為12. 8μ g/ml時，抑制作用達到50% ；當藥物濃度達到 75 μ g/ml時，藥物對上清中HBV DNA抑制作用可達到90%以上。表1Cs7 [Si (NbO2) 3W9037] · 14. 5H20 對上清中 HBVDNA 的抑制 本發(fā)明鈮鎢酸鹽化合物(Cs7[Si (NbO2) 3W9037] · 14. 5H20)對 HBeAg、HBsAg 的抑制作 用檢測取處于對數(shù)生長期的2. 2. 15細胞，用含10%胎牛血清的IMDM培養(yǎng)液調(diào)細胞濃度 為5X 104/ml，于24孔培養(yǎng)板中每孔加入單細胞懸液，于37°C ,5% CO2條件下培養(yǎng)，細胞長 至匯合時實驗組每孔加入含不同濃度受試化合物的細胞培養(yǎng)液，最高濃度為300μ g/ml，倍 比稀釋，最低濃度為18. 75 μ g/ml。陰性對照組每孔加入含10%胎牛血清的IMDM培養(yǎng)液，陽 性對照組每孔加入含不同濃度Lamivudine的培養(yǎng)液，繼續(xù)培養(yǎng)。收集上清液，同時補充等 體積的含不同濃度受試化合物的細胞培養(yǎng)液。于加藥后第9天收集上清液后，收集2. 2. 15 細胞，PBS懸浮于Eppendorf管中，加入DEPC-H2O, -70°C凍存。取不同時間收集的上清液， 用乙型肝炎病毒e (s)抗原診斷試劑盒檢測化合物對細胞分泌HBeAg、HBsAg的抑制作用。Cs7[Si (NbO2)3W9O37] ·14· 5Η20對HBeAg的抑制作用見表2，從表中可以看出隨著受 試化合物濃度的增加，受試化合物對HBeAg分泌的抑制作用增強，受試化合物對HBeAg分泌 的抑制率在第9天最高，藥物濃度為75 μ g/ml抑制率達50. 2%，藥物濃度為300 μ g/ml抑 制率達93. 0%。表2Cs7 [Si (NbO2) 3W9037] · 14. 5H20 對 HBeAg 的抑制作用 Cs7 [Si (NbO2)3W9O37] · 14. 5H20 對 HBsAg 的抑制作用見表 3。從表中可以看出，隨著受試化合物濃度的增加，受試化合物對HBsAg分泌的抑制 作用增強，當藥物作用第9天時HBsAg的分泌量均受到了明顯的抑制，其中受試化合物濃度 為18. 75 μ g/ml對HBsAg分泌量抑制率達53. 4%0表3 Cs7 [Si (NbO2) 3W9037] · 14. 5H20 對 HBsAg 的抑制作用 本發(fā)明鈮鎢酸鹽類化合物對丙型肝炎病毒(HCV)的抑制作用本發(fā)明化合物對上清中HCV RNA抑制作用的檢測取處于對數(shù)生長期的Huh-7. 5. 1細胞，用含10%胎牛血清的DMDM培養(yǎng)液調(diào)細胞濃度為5X 104/ml，于24孔培養(yǎng) 板中每孔加入單細胞懸液，于37°C，5% CO2條件下培養(yǎng)，細胞長至匯合時實驗組每孔加入含 不同濃度受試化合物的細胞培養(yǎng)液，最高濃度為50 μ M，倍比稀釋，最低濃度為1 μ M。陰性 對照組每孔加入含10%胎牛血清的DMDM培養(yǎng)液，繼續(xù)培養(yǎng)。收集上清液，同時補充等體積 的含不同濃度受試化合物的細胞培養(yǎng)液。于加藥后第9天收集上清液后，收集Huh-7. 5. 1 細胞，PBS 懸浮于 Eppendorf 管中，加入 DEPC-H2O, -70 "C 凍存。使用 TaqManReverse Transcription Reagents進行定量分析。計算不同濃度的化合物對HCV RNA的抑制率。Cs7[Si (NbO2)3W9O37] ·14· 5Η20對上清中HCV RNA的抑制作用見表4，從表中可以看 出隨著受試化合物濃度的增加，受試化合物對上清中HCV RNA分泌的抑制作用增強；根據(jù) 線性回歸方程計算得出，當藥物濃度為1 μ M時，抑制作用達到50%;當藥物濃度達到50 μ M 時，藥物對上清中HBV DNA抑制作用可達到99%以上。表4 本發(fā)明鈮鎢酸鹽化合物對2. 2. 15細胞的毒性檢測取處于對數(shù)生長期的2. 2. 15細胞，用含10%胎牛血清的IMDM培養(yǎng)液調(diào)細胞濃度 為5X 104/ml，于96孔培養(yǎng)板中加入200 μ 1單細胞懸液，于37°C，5% CO2條件下培養(yǎng)過夜。 吸棄上清，實驗組每孔加入含不同濃度化合物的培養(yǎng)液200 μ 1，最高濃度為2000μ g/ml， 最低濃度為125μ g/ml，倍比稀釋。陰性對照組每孔加入含10%胎牛血清的IMDM培養(yǎng)液 200μ 1，于37°C，5% CO2條件下培養(yǎng)48h。實驗結(jié)束前4h每孔加入MTT液(5mg/ml) 20 μ 1， 再培養(yǎng)4h，棄上清，每孔加150 μ 1 DMS0,振蕩5分鐘，用酶標儀在490nm波長下測定OD值。 每個濃度三復孔。實驗結(jié)果如表5所示，分別計算出各化合物對2. 2. 15細胞的半數(shù)中毒濃 度 TC50。表5鈮鎢酸鹽類化合物對2. 2. 15細胞的毒性作用 本發(fā)明鈮鎢酸鹽化合物對Huh-7. 5. 1細胞細胞的毒性檢測取處于對數(shù)生長期的Huh-7. 5. 1細胞細胞，用含10%胎牛血清的DMDM培養(yǎng)液調(diào) 細胞濃度為5X 104/ml，于96孔培養(yǎng)板中加入200 μ 1單細胞懸液，于37°C，5% CO2條件 下培養(yǎng)過夜。吸棄上清，實驗組每孔加入含不同濃度化合物的培養(yǎng)液200 μ 1，最高濃度為 2000μ g/ml，最低濃度為125μ g/ml，倍比稀釋。陰性對照組每孔加入含10%胎牛血清的 DMDM培養(yǎng)液200 μ 1，于37°C，5% CO2條件下培養(yǎng)48h。實驗結(jié)束前4h每孔加入MTT液(5mg/ ml) 20 μ 1，再培養(yǎng)4h，棄上清，每孔加150 μ 1 DMS0，振蕩5分鐘，用酶標儀在490nm波長下 測定OD值。每個濃度三復孔。實驗結(jié)果如表6所示，分別計算出各化合物對Huh-7. 5. 1細 胞的半數(shù)中毒濃度TC5(I。表6鈮鎢酸鹽類化合物對Huh-7. 5. 1細胞的毒性作用 對本發(fā)明鈮鎢酸鹽類化合物的急性毒性檢測試驗選取體重18 22g小鼠，隨機分為5組，每組10只，雌雄各半，常規(guī)喂養(yǎng)3 5 天，健康者供實驗用。實驗前禁食12h，給藥后3h喂食。陰性對照組口服生理鹽水；實驗 組共 6 個劑量組，分別為 406. 23,641. 85、1014. 12、1602. 31,2531. 65、4000mg/kg 體重。按 0. 2ml/10g體重，經(jīng)口一次灌胃給藥，給藥后觀察小鼠的中毒表現(xiàn)，連續(xù)觀察14d，記錄死亡 數(shù)，實驗結(jié)果見表7。用改良寇氏法計算半數(shù)致死劑量LD5tl，根據(jù)WHO毒性分級標準評價受 試藥物的毒性等級。表7鈮鎢酸鹽類化合物的急性毒性結(jié)果 實驗結(jié)果表明本發(fā)明鈮取代的雜多化合物對肝炎病毒有較好的抑制作用且毒性 較低。以本發(fā)明鈮鎢酸鹽化合物為活性成分，輔以藥學上可接受的載體或輔料可制備應 用于治療肝炎的口服劑或注射劑藥物。用本發(fā)明鈮鎢酸鹽化合物制備的治療肝炎藥物和目前用于臨床的治療肝炎藥物 相比具有以下優(yōu)點該類抗肝炎病毒化合物合成原料易得，價格低廉；結(jié)構(gòu)性質(zhì)獨特和分子具有可設 計性，因而具有較好的肝靶向性；有效治療劑量較低，毒性較低，治療指數(shù)較高，是較為高效 安全的抗病毒化合物。
具體實施例方式以下通過實施例對本發(fā)明作進一步的詳細闡述，并不代表依此對本發(fā)明進行限 制。實施例1.抗肝炎病毒的鈮鎢酸鹽化合物Na7 [Ge (NbO2) 3W9037] · 15H20的制備。a.將3. 9g氫氧化鈉溶在鎳坩堝中，350°C溶解，緩慢加入3. 3gNb205，加熱30分鐘， 然后冷卻到室溫，加入50mL去離子水中，0°C放置12小時，生成針狀晶體產(chǎn)物，獲得六鈮酸 鹽化合物 Na7H [Nb6O19]；b.將Ilg鍺酸鈉溶于250mL蒸餾水中，邊攪拌邊加入IOOg 二水合鎢酸鈉。緩慢加 入6mol/L濃鹽酸溶液調(diào)節(jié)溶液pH值為8 9，產(chǎn)生少量白色沉淀，將沉淀抽濾，濾液于4°C 放置2-3天，獲得白色針狀晶體缺位型雜多化合物Na9H[GeW9034]，用冷水、乙醇、乙醚洗滌晶 體待用；c.將步驟a制得的8. 5g Na7H [Nb6O19]溶解到400mL去離子水中，然后將48mL 過氧化氫加入該鈮酸鈉水溶液中，用3mol/L鹽酸約24mL酸化，再取步驟b制得的 26gNa9H[Geff9O34]加入該鈮酸鈉水溶液中，用水稀釋到700mL，攪拌逐漸形成澄清、暗黃色溶 液，加入50gNaCl沉淀劑，將溶液室溫蒸發(fā)至250mL，過濾，4°C蒸餾水洗滌，即得到黃色固體 Na7 [Ge (NbO2) 3W9037] · 15H20。實施例2抗肝炎病毒的鈮鎢酸鹽化合物K7 [Si (NbO2) 3W9037] · 14. 5H20的制備。a.將5. 5g氫氧化鉀溶在鎳坩堝中，320°C溶解，緩慢加入3. 3gNb205，加熱30分鐘， 然后冷卻到室溫，加入50mL去離子水中，0°C放置12小時，生成針狀晶體產(chǎn)物，獲得六鈮酸鹽化合物K7H [Nb6O19]；b.將12g硅酸鈉溶于250mL蒸餾水中，邊攪拌邊加入150g 二水合鎢酸鈉，緩慢加 入6mol/L濃鹽酸溶液調(diào)節(jié)溶液pH值為8. 2，產(chǎn)生少量白色沉淀，將沉淀抽濾，濾液于4°C放 置2-3天，出現(xiàn)白色針狀晶體缺位型雜多化合物Na9H[SiW9034]，用冷水、乙醇、乙醚洗滌晶體 待用；c.將步驟a制得的6. 5g K7H[Nb6O19]溶解到400mL去離子水中，然后將40mL過氧 化氫加入該鈮酸鹽水溶液中，用3mol/L鹽酸約20mL酸化，再取步驟b制得的25. Ig固體性 狀的Na9H[SiW9034]加入該鈮酸鹽溶液中，用水稀釋到700mL，攪拌逐漸形成澄清、暗黃色溶 液，加入40g KCl沉淀劑，將溶液室溫蒸發(fā)至300mL，過濾，4°C蒸餾水洗滌，即得到淺黃色固 體 K7 [Si (NbO2)3W9O37] · 14·5Η20。實施例3抗肝炎病毒的鈮鎢酸鹽化合物Cs6H[Si (NbO2) 3W9037] · 2H20的制備。a.同實施例2步驟a，制得六鈮酸鹽化合物K7H [Nb6O19]；b.同實施例2步驟b，制得缺位型雜多化合物Na9H [SiW9O34]；c.將步驟a制得的6. 5g K7H[Nb6O19]溶解到400mL去離子水中，然后將40mL過氧 化氫加入該鈮酸鹽水溶液中，用3mol/L鹽酸約20mL酸化，再取步驟b制得的25. Ig固體性 狀的Na9H[SiW9034]加入該鈮酸鹽溶液中，用水稀釋到700mL，攪拌逐漸形成澄清、暗黃色溶 液，加入IOgCsCl沉淀劑，將溶液室溫蒸發(fā)至350mL，過濾，4°C蒸餾水洗滌，即得到黃色固體 Cs6H[Si (NbO2)3W9O37] · 2H20。實施例4抗肝炎病毒的鈮鎢酸鹽化合物(HGly) 4K3 [Si (NbO2) 3W9037] · 14. 5H20的制備。a.同實施例2步驟a，制得六鈮酸鹽化合物K7H [Nb6O19]；b.同實施例2步驟b，制得缺位型雜多化合物Na9H [SiW9O34]；c.將步驟a制得的6. 5gK7H[Nb6O19]溶解到400mL去離子水中，然后將40mL過氧 化氫加入該鈮酸鹽水溶液中，用3mol/L鹽酸約20mL酸化，再取步驟b制得的25. Ig固體性 狀的Na9H[SiW9034]加入該鈮酸鹽溶液中，用水稀釋到700mL，攪拌逐漸形成澄清、暗黃色溶 液，加入25g甘氨酸，攪拌半小時，室溫蒸發(fā)至250mL，生成淺黃色沉淀，過濾，4°C蒸餾水洗 滌，即得到淺黃色粉末(HGly)4K3 [Si (NbO2)3W9O37] · 14. 5H20。實施例5.抗肝炎病毒的鈮鎢酸鹽化合物(NH4) 5K[P (NbO2) 3W9037] · H2O的制備。a.同實施例2步驟a，制得六鈮酸鹽化合物K7H [Nb6O19]；b.將146g 二水合鎢酸鈉溶解于250mL水中，緩慢加入磷酸3. 2mL，室溫攪拌 30min,向溶液中緩慢加入12mol/L濃鹽酸溶液調(diào)節(jié)溶液pH值為7. 1，立即出現(xiàn)白色沉淀缺 位型雜多化合物Na9 [Pff9O34]，用冷水、乙醇、乙醚洗滌晶體待用；c.將步驟a制得的6. 5g K7H[Nb6O19]溶解到400mL去離子水中，然后將40mL過氧 化氫加入該鈮酸鹽水溶液中，用3mol/L鹽酸約20mL酸化，再取步驟b制得的28g固體性狀 的Na9[PW9034]加入該鈮酸鹽溶液中，用水稀釋到700mL，攪拌逐漸形成澄清、暗黃色溶液，力口 入50g氯化銨，攪拌半小時，室溫蒸發(fā)至250mL，生成淺黃色沉淀，過濾，4°C蒸餾水洗滌，即 得到淺黃色粉末(NH4) 5K[P (NbO2) 3W9037] · H2O0
實施例6抗肝炎病毒的鈮鎢酸鹽化合物Na7 [Si (NbO2) 3W9037] · 15H20的制備。a.同實施例1步驟a，制得六鈮酸鹽化合物Na7H [Nb6O19]；b.同實施例2步驟b，制得缺位型雜多化合物Na9H [SiW9O34]；c.將步驟a制得的8. 5g Na7H [Nb6O19]溶解到400mL去離子水中，然后將48mL 過氧化氫加入該鈮酸鈉水溶液中，用3mol/L鹽酸約24mL酸化，再取步驟b制得的26g Na9H [Siff9O34]加入該鈮酸鈉水溶液中，用水稀釋到700mL，攪拌逐漸形成澄清、暗黃色溶 液，加入50g氯化鈉，將溶液室溫蒸發(fā)至250mL，過濾，4°C蒸餾水洗滌，即得到黃色固體 Na7 [Si (NbO2)3W9O37] · 15H20。實施例7抗肝炎病毒的鈮鎢酸鹽化合物Na6H[Si (NbO2) 3W9037] · 15H20的制備。a.同實施例1步驟a，制得六鈮酸鹽化合物Na7H [Nb6O19]；b.同實施例2步驟b，制得缺位型雜多化合物Na9H [SiW9O34]；c.將步驟a制得的8. 5g Na7H [Nb6O19]溶解到400mL去離子水中，然后將48mL 過氧化氫加入該鈮酸鈉水溶液中，用3mol/L鹽酸約24. 5mL酸化，再取步驟b制得的 26gNa9H[Siff9O34]加入該鈮酸鈉水溶液中，用水稀釋到700mL，攪拌逐漸形成澄清、暗黃色 溶液，加入50g氯化鈉，將溶液室溫蒸發(fā)至250mL，過濾，4°C蒸餾水洗滌，即得到黃色固體 Na6H[Si (NbO2)3W9O37] · 15H20。實施例8抗肝炎病毒的鈮鎢酸鹽化合物Na6H[Ge (NbO2) 3W9037] · 15H20的制備。a.同實施例1步驟a，制得六鈮酸鹽化合物Na7H [Nb6O19]；b.同實施例1步驟b，制得缺位型雜多化合物Na9H [GeW9O34]；c.將步驟a制得的8. 5g Na7H [Nb6O19]溶解到400mL去離子水中，然后將48mL 過氧化氫加入該鈮酸鈉水溶液中，用3mol/L鹽酸約24. 5mL酸化，再取步驟b制得的 26gNa9H[Geff9O34]加入該鈮酸鈉水溶液中，用水稀釋到700mL，攪拌逐漸形成澄清、暗黃色 溶液，加入50g氯化鈉，將溶液室溫蒸發(fā)至250mL，過濾，4°C蒸餾水洗滌，即得到黃色固體 Na6H [Ge (NbO2)3W9O37] · 15H20。實施例9抗肝炎病毒的鈮鎢酸鹽化合物Na6[P (NbO2) 3W9037] · 15H20的制備。a.同實施例1步驟a，制得六鈮酸鹽化合物Na7H [Nb6O19]；b.同實施例5步驟b，制得缺位型雜多化合物Na9 [PW9O34]；c.將步驟a制得的6. 5g Na7HtNb6O19]溶解到400mL去離子水中，然后將40mL過 氧化氫加入該鈮酸鹽水溶液中，用3mol/L鹽酸約20mL酸化，再取步驟b制得的28g固體性 狀的Na9[PW9034]加入該鈮酸鹽溶液中，用水稀釋到700mL，攪拌逐漸形成澄清、暗黃色溶液， 加入50g氯化鈉，攪拌半小時，室溫蒸發(fā)至250mL，生成淺黃色沉淀，過濾，4°C蒸餾水洗滌， 即得到淺黃色粉末 Na6 [P (NbO2)3W9O37] · 15H20。實施例10抗肝炎病毒的鈮鎢酸鹽化合物Na5H[P (NbO2) 3W9037] · 15H20的制備。a.同實施例1步驟a，制得六鈮酸鹽化合物Na7H [Nb6O19]；
b.同實施例5步驟b，制得缺位型雜多化合物Na9 [PW9O34]；c.將步驟a制得的6. 5g Na7HtNb6O19]溶解到400mL去離子水中，然后將40mL過 氧化氫加入該鈮酸鹽水溶液中，用3mol/L鹽酸約20. 3mL酸化，再取步驟b制得的28g固體 性狀的Na9[PW9034]加入該鈮酸鹽溶液中，用水稀釋到700mL，攪拌逐漸形成澄清、暗黃色溶 液，加入50g氯化鈉，攪拌半小時，室溫蒸發(fā)至250mL，生成淺黃色沉淀，過濾，4°C蒸餾水洗 滌，即得到淺黃色粉末Na5H[P(NbO2)3W9O37] · 15H20。實施例11 抗肝炎病毒的鈮鎢酸鹽化合物K6H[Si (NbO2) 3W9037] · 15H20的制備。a.同實施例2步驟a，制得六鈮酸鹽化合物K7H [Nb6O19]；b.同實施例2步驟b，制得缺位型雜多化合物Na9H [SiW9O34]；c.將步驟a制得的8. 5g Na7H [Nb6O19]溶解到400mL去離子水中，然后將48mL 過氧化氫加入該鈮酸鈉水溶液中，用3mol/L鹽酸約24. 5mL酸化，再取步驟b制得的 26gNa9H[Siff9O34]加入該鈮酸鈉水溶液中，用水稀釋到700mL，攪拌逐漸形成澄清、暗黃色溶 液，加入50gNaCl沉淀劑，將溶液室溫蒸發(fā)至250mL，過濾，4°C蒸餾水洗滌，即得到黃色固體 K6H[Si (NbO2)3W9O37] · 15H20。實施例12抗肝炎病毒的鈮鎢酸鹽化合物K7 [Ge (NbO2) 3W9037] · 14. 5H20的制備。a.同實施例2步驟a，制得六鈮酸鹽化合物K7H [Nb6O19]；b.同實施例1步驟b，制得缺位型雜多化合物Na9H [GeW9O34]；c.將步驟a制得的8. 5g K7H [Nb6O19]溶解到400mL去離子水中，然后將48mL 過氧化氫加入該鈮酸鈉水溶液中，用3mol/L鹽酸約24mL酸化，再取步驟b制得的 26gNa9H[Geff9O34]加入該鈮酸鈉水溶液中，用水稀釋到700mL，攪拌逐漸形成澄清、暗黃色溶 液，加入50gNaCl沉淀劑，將溶液室溫蒸發(fā)至250mL，過濾，4°C蒸餾水洗滌，即得到黃色固體 K7 [Ge (NbO2)3W9O37] · 14. 5H20。實施例13抗肝炎病毒的鈮鎢酸鹽化合物K6H[Ge (NbO2) 3W9037] · 15H20的制備。a.同實施例2步驟a，制得六鈮酸鹽化合物K7H [Nb6O19]；b.同實施例1步驟b，制得缺位型雜多化合物Na9H [GeW9O34]；c.將步驟a制得的8. 5g K7H [Nb6O19]溶解到400mL去離子水中，然后將48mL 過氧化氫加入該鈮酸鈉水溶液中，用3mol/L鹽酸約24mL酸化，再取步驟b制得的 26gNa9H[Geff9O34]加入該鈮酸鈉水溶液中，用水稀釋到700mL，攪拌逐漸形成澄清、暗黃色 溶液，加入50g氯化鉀，將溶液室溫蒸發(fā)至250mL，過濾，4°C蒸餾水洗滌，即得到黃色固體 K6H [Ge (NbO2)3W9O37] · 15H20。實施例14抗肝炎病毒的鈮鎢酸鹽化合物K6[P (NbO2)3W9O37] · 15H20的制備。a.同實施例2步驟a，制得六鈮酸鹽化合物K7H [Nb6O19]；b.同實施例5步驟b，制得缺位型雜多化合物Na9 [Pff9O34]；c.將步驟a制得的8. 5g K7H [Nb6O19]溶解到400mL去離子水中，然后將48mL 過氧化氫加入該鈮酸鈉水溶液中，用3mol/L鹽酸約24mL酸化，再取步驟b制得的26gNa9[Pff9O34]加入該鈮酸鈉水溶液中，用水稀釋到700mL，攪拌逐漸形成澄清、暗黃色溶 液，加入50g氯化鉀，將溶液室溫蒸發(fā)至250mL，過濾，4°C蒸餾水洗滌，即得到黃色固體 K6 [P (NbO2)3W9O37] · 15H20。實施例15抗肝炎病毒的鈮鎢酸鹽化合物K5H[P (NbO2) 3W9037] · 15H20的制備。a.同實施例2步驟a，制得六鈮酸鹽化合物K7H [Nb6O19]；
b.同實施例5步驟b，制得缺位型雜多化合物Na9 [Pff9O34]；c.將步驟a制得的8. 5g K7HtNb6O19]溶解到400mL去離子水中，然后將48mL過 氧化氫加入該鈮酸鈉水溶液中，用3mol/L鹽酸約24. 6mL酸化，再取步驟b制得的26g Na9[Pff9O34]加入該鈮酸鈉水溶液中，用水稀釋到700mL，攪拌逐漸形成澄清、暗黃色溶 液，加入50g氯化鉀，將溶液室溫蒸發(fā)至250mL，過濾，4°C蒸餾水洗滌，即得到黃色固體 K5H [P (NbO2)3W9O37] · 15H20。實施例16抗肝炎病毒的鈮鎢酸鹽化合物Cs7 [Si (NbO2) 3W9037] · 15H20的制備。a.同實施例2步驟a，制得六鈮酸鹽化合物K7H [Nb6O19]；b.同實施例2步驟b，制得缺位型雜多化合物Na9H [SiW9O34]；c.將步驟a制得的6. 5g K7HtNb6O19]溶解到400mL去離子水中，然后將40mL過 氧化氫加入該鈮酸鹽水溶液中，用3mol/L鹽酸約20mL酸化，再取步驟b制得的25. Ig固 體性狀的Na9H[SiW9034]加入該鈮酸鹽溶液中，用水稀釋到700mL，攪拌逐漸形成澄清、暗黃 色溶液，加入IOg氯化銫，將溶液室溫蒸發(fā)至350mL，過濾，4°C蒸餾水洗滌，即得到黃色固體 Cs7 [Si (NbO2)3W9O37] · 15H20。實施例17抗肝炎病毒的鈮鎢酸鹽化合物Cs7 [Ge (NbO2)3W9O37] · 14. 5H20的制備。a.同實施例2步驟a，制得六鈮酸鹽化合物K7H [Nb6O19]；b.同實施例1步驟b，制得缺位型雜多化合物Na9H [GeW9O34]；c.將步驟a制得的6. 5g K7HtNb6O19]溶解到400mL去離子水中，然后將40mL過 氧化氫加入該鈮酸鹽水溶液中，用3mol/L鹽酸約20mL酸化，再取步驟b制得的26g固體 性狀的Na9H[GeW9034]加入該鈮酸鹽溶液中，用水稀釋到700mL，攪拌逐漸形成澄清、暗黃色 溶液，加入IOg氯化銫，將溶液室溫蒸發(fā)至350mL，過濾，4°C蒸餾水洗滌，即得到黃色固體 Cs7 [Ge (NbO2)3W9O37] · 14. 5H20。實施例18抗肝炎病毒的鈮鎢酸鹽化合物Cs6H [Ge (NbO2) 3W9037] · 14H20的制備。a.同實施例2步驟a，制得六鈮酸鹽化合物K7H [Nb6O19]；b.同實施例1步驟b，制得缺位型雜多化合物Na9H [GeW9O34]；c.將步驟a制得的6. 5g K7HtNb6O19]溶解到400mL去離子水中，然后將40mL過 氧化氫加入該鈮酸鹽水溶液中，用3mol/L鹽酸約20mL酸化，再取步驟b制得的26g固體 性狀的Na9H[GeW9034]加入該鈮酸鹽溶液中，用水稀釋到700mL，攪拌逐漸形成澄清、暗黃色 溶液，加入IOg氯化銫，將溶液室溫蒸發(fā)至350mL，過濾，4°C蒸餾水洗滌，即得到黃色固體 Cs6H [Ge (NbO2)3W9O37] · HH2O0
實施例19抗肝炎病毒的鈮鎢酸鹽化合物Cs6[P(NbO2)3W9O37] · 12H20的制備。a.同實施例2步驟a，制得六鈮酸鹽化合物K7H [Nb6O19]；
b.同實施例5步驟b，制得缺位型雜多化合物Na9 [Pff9O34]；c.將步驟a制得的6. 5g K7HtNb6O19]溶解到400mL去離子水中，然后將40mL過 氧化氫加入該鈮酸鹽水溶液中，用3mol/L鹽酸約22mL酸化，再取步驟b制得的26g固體 性狀的Na9[PW 9O34]加入該鈮酸鹽溶液中，用水稀釋到700mL，攪拌逐漸形成澄清、暗黃色 溶液，加入IOg氯化銫，將溶液室溫蒸發(fā)至350mL，過濾，4°C蒸餾水洗滌，即得到黃色固體 Cs6 [P (NbO2)3W9O37] · 12H20。實施例20抗肝炎病毒的鈮鎢酸鹽化合物Cs5H[P(NbO2)3W9037] · 12H20的制備。a.同實施例2步驟a，制得六鈮酸鹽化合物K7H [Nb6O19]；b.同實施例5步驟b，制得缺位型雜多化合物Na9 [Pff9O34]；c.將步驟a制得的6. 5g K7HtNb6O19]溶解到400mL去離子水中，然后將40mL過 氧化氫加入該鈮酸鹽水溶液中，用3mol/L鹽酸約22. 5mL酸化，再取步驟b制得的26g固 體性狀的Na9 [PW9O34]加入該鈮酸鹽溶液中，用水稀釋到700mL，攪拌逐漸形成澄清、暗黃色 溶液，加入IOg氯化銫，將溶液室溫蒸發(fā)至350mL，過濾，4°C蒸餾水洗滌，即得到黃色固體 Cs5H [P (NbO2)3W9O37] · 12H20。實施例21抗肝炎病毒的鈮鎢酸鹽化合物Li6H[Si (NbO2) 3W9037] · 2H20的制備。a.將6. 5g氫氧化鋰溶在鎳坩堝中，350°C溶解，緩慢加入3gNb205，加熱30分鐘，然 后冷卻到室溫，加入50mL去離子水中，0°C放置12小時，生成針狀晶體產(chǎn)物，獲得六鈮酸鹽 化合物 Li7H[Nb6O19]；b.同實施例2步驟b，制得缺位型雜多化合物Na9H [SiW9O34]；c.將步驟a制得的9g Li7HtNb6O19]溶解到400mL去離子水中，然后將45mL過 氧化氫加入該鈮酸鹽水溶液中，用3mol/L鹽酸約25mL酸化，再取步驟b制得的26g固體 性狀的Na9H[SiW9034]加入該鈮酸鹽溶液中，用水稀釋到800mL，攪拌逐漸形成澄清、暗黃色 溶液，加入30g氯化鋰，將溶液室溫蒸發(fā)至350mL，過濾，4°C蒸餾水洗滌，即得到黃色固體 Li6H[Si (NbO2)3W9O37] · 2H20。實施例22抗肝炎病毒的鈮鎢酸鹽化合物Li7[Si (NbO2)3W9O37] · 15H20的制備。a.同實施例21步驟a，制得六鈮酸鹽化合物Li7H [Nb6O19]；b.同實施例2步驟b，制得缺位型雜多化合物Na9H [SiW9O34]；c.將步驟a制得的9g Li7H[Nb6O19]溶解到400mL去離子水中，然后將45mL過氧 化氫加入該鈮酸鹽水溶液中，用3mol/L鹽酸約24. 5mL酸化，再取步驟b制得的26g固體 性狀的Na9H[SiW9034]加入該鈮酸鹽溶液中，用水稀釋到800mL，攪拌逐漸形成澄清、暗黃色 溶液，加入30g氯化鋰，將溶液室溫蒸發(fā)至350mL，過濾，4°C蒸餾水洗滌，即得到黃色固體 Li7 [Si (NbO2)3W9O37] · 15H20。實施例23
抗肝炎病毒的鈮鎢酸鹽化合物LUGe(NbO2)3W9O37] · 14. 5H20的制備。a.同實施例21步驟a，制得六鈮酸鹽化合物Li7H [Nb6O19]；b.同實施例1步驟b，制得缺位型雜多化合物Na9H [GeW9O34]； c.將步驟a制得的9g Li7HtNb6O19]溶解到400mL去離子水中，然后將45mL過 氧化氫加入該鈮酸鹽水溶液中，用3mol/L鹽酸約26mL酸化，再取步驟b制得的26g固體 性狀的Na9H[GeW9034]加入該鈮酸鹽溶液中，用水稀釋到800mL，攪拌逐漸形成澄清、暗黃色 溶液，加入30g氯化鋰，將溶液室溫蒸發(fā)至350mL，過濾，4°C蒸餾水洗滌，即得到黃色固體 Li7 [Ge (NbO2)3W9O37] · 14. 5H20。實施例24抗肝炎病毒的鈮鎢酸鹽化合物Li6H[Ge (NbO2)3W9O37] · 13H20的制備。a.同實施例21步驟a，制得六鈮酸鹽化合物Li7H [Nb6O19]；b.同實施例1步驟b，制得缺位型雜多化合物Na9H [GeW9O34]；c.將步驟a制得的9g Li7H[Nb6O19]溶解到400mL去離子水中，然后將45mL過氧 化氫加入該鈮酸鹽水溶液中，用3mol/L鹽酸約26. 3mL酸化，再取步驟b制得的26g固體 性狀的Na9H[GeW9034]加入該鈮酸鹽溶液中，用水稀釋到800mL，攪拌逐漸形成澄清、暗黃色 溶液，加入30g氯化鋰，將溶液室溫蒸發(fā)至350mL，過濾，4°C蒸餾水洗滌，即得到黃色固體 Li6H [Ge (NbO2)3W9O37] · 13H20。實施例25抗肝炎病毒的鈮鎢酸鹽化合物Li6 [P (NbO2)3W9O37] · IlH2O的制備。a.同實施例21步驟a，制得六鈮酸鹽化合物Li7H [Nb6O19]；
b.同實施例5步驟b，制得缺位型雜多化合物Na9 [Pff9O34]；c.將步驟a制得的9g Li7HtNb6O19]溶解到400mL去離子水中，然后將45mL過 氧化氫加入該鈮酸鹽水溶液中，用3mol/L鹽酸約26mL酸化，再取步驟b制得的29g固體 性狀的Na9[PW9034]加入該鈮酸鹽溶液中，用水稀釋到800mL，攪拌逐漸形成澄清、暗黃色 溶液，加入30g氯化鋰，將溶液室溫蒸發(fā)至350mL，過濾，4°C蒸餾水洗滌，即得到黃色固體 Li6 [P (NbO2)3W9O37] · IlH2O0實施例26抗肝炎病毒的鈮鎢酸鹽化合物Li5H[P(NbO2)3W9037] · 12H20的制備。a.同實施例21步驟a，制得六鈮酸鹽化合物Li7H [Nb6O19]；b.同實施例5步驟b，制得缺位型雜多化合物Na9 [Pff9O34]；c.將步驟a制得的9g Li7HtNb6O19]溶解到400mL去離子水中，然后將45mL過 氧化氫加入該鈮酸鹽水溶液中，用3mol/L鹽酸約26. 2mL酸化，再取步驟b制得的29g固 體性狀的Na9[PW9034]加入該鈮酸鹽溶液中，用水稀釋到800mL，攪拌逐漸形成澄清、暗黃色 溶液，加入30g氯化鋰，將溶液室溫蒸發(fā)至350mL，過濾，4°C蒸餾水洗滌，即得到黃色固體 Li5H[P (NbO2)3W9O37] · 12H20。實施例27抗肝炎病毒的鈮鎢酸鹽化合物(HGly) 7 [Ge (NbO2) 3W9037] · 14. 5H20的制備。a.同實施例2步驟a，制得六鈮酸鹽化合物K7H [Nb6O19]；b.同實施例1步驟b，制得缺位型雜多化合物Na9H [GeW9O34]；
c.將步驟a制得的6. 5gK7H[Nb6O19]溶解到400mL去離子水中，然后將40mL過氧 化氫加入該鈮酸鹽水溶液中，用3mol/L鹽酸約20mL酸化，再取步驟b制得的26g固體性狀 的Na9H[GeW9O34]加入該鈮酸鹽溶液中，用水稀釋到700mL，攪拌逐漸形成澄清、暗黃色溶液， 加入46g甘氨酸(Gly)，攪拌半小時，室溫蒸發(fā)至250mL，生成淺黃色沉淀，過濾，4°C蒸餾水 洗滌，即得到淺黃色沉淀(HGly)7 [Ge (NbO2)3W9O37] · 14. 5H20。實施例28抗肝炎病毒的鈮鎢酸鹽化合物Na6 (HGly) [Ge (NbO2) 3W9037] · 15H20的制備。a.同實施例1步驟a，制得六鈮酸鹽化合物Na7H [Nb6O19]；b.同實施例1步驟b，制得缺位型雜多化合物Na9H [GeW9O34]；c.將步驟a制得的6. 5g Na7HtNb6O19]溶解到400mL去離子水中，然后將40mL過 氧化氫加入該鈮酸鹽水溶液中，用3mol/L鹽酸約20mL酸化，再取步驟b制得的26g固體性 狀的Na9H[GeW9034]加入該鈮酸鹽溶液中，用水稀釋到700mL，攪拌逐漸形成澄清、暗黃色溶 液，加入46g甘氨酸(Gly)，攪拌半小時，室溫蒸發(fā)至250mL，生成淺黃色沉淀，過濾，4°C蒸餾 水洗滌，即得到淺黃色沉淀Na6 (HGly) [Ge (NbO2)3W9O37] · 15H20。實施例29抗肝炎病毒的鈮鎢酸鹽化合物K3(ArgH)4[Si (NbO2)3W9O37] · 12H20的制備。a.同實施例2步驟a，制得六鈮酸鹽化合物K7H [Nb6O19]；b.同實施例2步驟b，制得缺位型雜多化合物Na9H [SiW9O34]；c.將步驟a制得的6. 5gK7H[Nb6O19]溶解到400mL去離子水中，然后將40mL過氧 化氫加入該鈮酸鹽水溶液中，用3mol/L鹽酸約20mL酸化，再取步驟b制得的25. Ig固體性 狀的Na9H[SiW9034]加入該鈮酸鹽溶液中，用水稀釋到700mL，攪拌逐漸形成澄清、暗黃色溶 液，加入20g精氨酸(Arg)，12g氯化鉀，攪拌半小時，室溫蒸發(fā)至250mL，生成淺黃色沉淀，過 濾，4°C蒸餾水洗滌，即得到淺黃色粉末K3 (ArgH) 4 [Si (NbO2) 3W9037] · 12H20。實施例30抗肝炎病毒的鈮鎢酸鹽化合物(ArgH) JGe(NbO2)3W9O37] · 15H20的制備。a.同實施例2步驟a，制得六鈮酸鹽化合物K7H [Nb6O19]；b.同實施例1步驟b，制得缺位型雜多化合物Na9H [GeW9O34]；c.將步驟a制得的6. 5gK7H[Nb6O19]溶解到400mL去離子水中，然后將40mL過氧 化氫加入該鈮酸鹽水溶液中，用3mol/L鹽酸約20mL酸化，再取步驟b制得的26g固體性狀 的Na9H[GeW9O34]加入該鈮酸鹽溶液中，用水稀釋到700mL，攪拌逐漸形成澄清、暗黃色溶液， 加入21g精氨酸(Arg)，攪拌半小時，室溫蒸發(fā)至250mL，生成淺黃色沉淀，過濾，4°C蒸餾水 洗滌，即得到淺黃色沉淀(ArgH) JGe(NbO2)3W9O37] · 15H20。實施例31抗肝炎病毒的鈮鎢酸鹽化合物Cs6 (ArgH) [Ge (NbO2) 3W9037] · 15H20的制備。a.同實施例2步驟a，制得六鈮酸鹽化合物K7H [Nb6O19]；b.同實施例1步驟b，制得缺位型雜多化合物Na9H [GeW9O34]；c.將步驟a制得的6. 5g K7H[Nb6O19]溶解到400mL去離子水中，然后將40mL過氧 化氫加入該鈮酸鹽水溶液中，用3mol/L鹽酸約20mL酸化，再取步驟b制得的26g固體性狀 的Na9H[GeW9O34]加入該鈮酸鹽溶液中，用水稀釋到700mL，攪拌逐漸形成澄清、暗黃色溶液，加入5g精氨酸(Arg)，6g氯化銫，攪拌半小時，室溫蒸發(fā)至250mL，生成淺黃色沉淀，過濾， 4°C蒸餾水洗滌，即得到淺黃色沉淀Cs6(ArgH) [Ge (NbO2)3W9O37] · 15H20。實施例32抗肝炎病毒的鈮鎢酸鹽化合物Cs5(ArgH) [P(NbO2)3W9037] · 15H20的制備。a.同實施例2步驟a，制得六鈮酸鹽化合物K7H [Nb6O19]；b.同實施例5步驟b，制得缺位型雜多化合物Na9 [Pff9O34]；c.將步驟a制得的6. 5g K7H[Nb6O19]溶解到400mL去離子水中，然后將40mL過氧 化氫加入該鈮酸鹽水溶液中，用3mol/L鹽酸約20mL酸化，再取步驟b制得的28g固體性狀 的Na9[PW9034]加入該鈮酸鹽溶液中，用水稀釋到700mL，攪拌 逐漸形成澄清、暗黃色溶液，力口 入5g精氨酸(Arg)，6g氯化銫，攪拌半小時，室溫蒸發(fā)至250mL，生成淺黃色沉淀，過濾，4°C 蒸餾水洗滌，即得到淺黃色沉淀Cs5(ArgH) [P(NbO2)3W9O37] · 15H20。實施例33抗肝炎病毒的鈮鎢酸鹽化合物K3 (HisH)4 [Si (NbO2)3W9O37] · IOH2O的制備。a.同實施例2步驟a，制得六鈮酸鹽化合物K7H [Nb6O19]；b.同實施例2步驟b，制得缺位型雜多化合物Na9H [SiW9O34]；c.將步驟a制得的6. 5gK7H[Nb6O19]溶解到400mL去離子水中，然后將40mL過氧 化氫加入該鈮酸鹽水溶液中，用3mol/L鹽酸約20mL酸化，再取步驟b制得的25. Ig固體性 狀的Na9H[SiW9034]加入該鈮酸鹽溶液中，用水稀釋到700mL，攪拌逐漸形成澄清、暗黃色溶 液，加入25g組氨酸(His)，12g氯化鉀，攪拌半小時，室溫蒸發(fā)至250mL，生成淺黃色沉淀，過 濾，4°C蒸餾水洗滌，即得到淺黃色粉末K3 (HisH) 4 [Si (NbO2) 3W9037] · IOH2O0實施例34抗肝炎病毒的鈮鎢酸鹽化合物(HisH)7[Ge(Nb02)3W9037] · 15H20的制備。a.同實施例2步驟a，制得六鈮酸鹽化合物K7H [Nb6O19]；b.同實施例1步驟b，制得缺位型雜多化合物Na9H [GeW9O34]；c.將步驟a制得的6. 5gK7H[Nb6O19]溶解到400mL去離子水中，然后將40mL過氧 化氫加入該鈮酸鹽水溶液中，用3mol/L鹽酸約20mL酸化，再取步驟b制得的25. Ig固體性 狀的Na9H[GeW9O34]加入該鈮酸鹽溶液中，用水稀釋到700mL，攪拌逐漸形成澄清、暗黃色溶 液，加入21g組氨酸(His)，攪拌半小時，室溫蒸發(fā)至250mL，生成淺黃色沉淀，過濾，4°C蒸餾 水洗滌，即得到淺黃色粉末(HisH) JGe(NbO2)3W9O37] · 15H20。實施例35抗肝炎病毒的鈮鎢酸鹽化合物Cs6 (HisH) [Ge (NbO2) 3W9037] · 15H20的制備。a.同實施例2步驟a，制得六鈮酸鹽化合物K7H [Nb6O19]；b.同實施例1步驟b，制得缺位型雜多化合物Na9H [GeW9O34]；c.將步驟a制得的6. 5gK7H[Nb6O19]溶解到400mL去離子水中，然后將40mL過氧 化氫加入該鈮酸鹽水溶液中，用3mol/L鹽酸約20mL酸化，再取步驟b制得的25. Ig固體性 狀的Na9H[GeW9O34]加入該鈮酸鹽溶液中，用水稀釋到700mL，攪拌逐漸形成澄清、暗黃色溶 液，加入2g組氨酸(His)，Sg氯化銫，攪拌半小時，室溫蒸發(fā)至250mL，生成淺黃色沉淀，過 濾，4°C蒸餾水洗滌，即得到淺黃色粉末Cs6(HisH) [Ge (NbO2)3W9O37] · 15H20。實施例36
抗肝炎病毒的鈮鎢酸鹽化合物Cs5(HisH) [P(NbO2)3W9037] · 15H20的制備。a.同實施例2步驟a，制得六鈮酸鹽化合物K7H [Nb6O19]；b.同實施例5步驟b，制得缺位型雜多化合物Na9 [Pff9O34]；c.將步驟a制得的6. 5gK7H[Nb6O19]溶解到400mL去離子水中，然后將40mL過氧化 氫加入該鈮酸鹽水溶液中，用3mol/L鹽酸約20mL酸化，再取步驟b制得的25. Ig固體性狀 的Na9 [Pff9O34]加入該鈮酸鹽溶液中，用水稀釋到700mL，攪拌逐漸形成澄清、暗黃色溶液，加 入2g組氨酸(His)，8g氯化銫，攪拌半小時，室溫蒸發(fā)至250mL，生成淺黃色沉淀，過濾，4°C 蒸餾水洗滌，即得到淺黃色粉末K6 (HisH) [Ge (NbO2)3W9O37] · 15H20。實施例37抗肝炎病毒的鈮鎢酸鹽化合物(NH4) 7 [Si (NbO2) 3W9037] · IOH2O的制備。a.同實施例2步驟a，制得六鈮酸鹽化合物K7H [Nb6O19]；b.同實施例2步驟b，制得缺位型雜多化合物Na9H [SiW9O34]；c.將步驟a制得的6. 5g K7H[Nb6O19]溶解到400mL去離子水中，然后將40mL過氧 化氫加入該鈮酸鹽水溶液中，用3mol/L鹽酸約20mL酸化，再取步驟b制得的25. Ig固體 性狀的Na9H[SiW9034]加入該鈮酸鹽溶液中，用水稀釋到700mL，攪拌逐漸形成澄清、暗黃色 溶液，加入40g氯化銨，將溶液室溫蒸發(fā)至300mL，過濾，4°C蒸餾水洗滌，即得到淺黃色固體 (NH4)7 [Si (NbO2)3W9O37] · 10H20。實施例38抗肝炎病毒的鈮鎢酸鹽化合物K (NH4) 6 [Ge (NbO2) 3W9037] · IOH2O的制備。a.同實施例2步驟a，制得六鈮酸鹽化合物K7H [Nb6O19]；b.同實施例1步驟b，制得缺位型雜多化合物Na9H [GeW9O34]；c.將步驟a制得的6. 5g K7H[Nb6O19]溶解到400mL去離子水中，然后將40mL過氧 化氫加入該鈮酸鹽水溶液中，用3mol/L鹽酸約20mL酸化，再取步驟b制得的25. Ig固體 性狀的Na9H[GeW9034]加入該鈮酸鹽溶液中，用水稀釋到700mL，攪拌逐漸形成澄清、暗黃色 溶液，加入32g氯化銨，將溶液室溫蒸發(fā)至300mL，過濾，4°C蒸餾水洗滌，即得到淺黃色固體 K (NH4) 6 [Ge (NbO2) 3W9037] · IOH2O0實施例39抗肝炎病毒的鈮鎢酸鹽化合物(NH4) 6 [P (NbO2) 3W9037] · IOH2O的制備。a.同實施例2步驟a，制得六鈮酸鹽化合物K7H [Nb6O19]；
b.同實施例5步驟b，制得缺位型雜多化合物Na9 [Pff9O34]；c.將步驟a制得的6. 5gK7H[Nb6O19]溶解到400mL去離子水中，然后將40mL過氧 化氫加入該鈮酸鹽水溶液中，用3mol/L鹽酸約20mL酸化，再取步驟b制得的25. Ig固體性 狀的Na9 [Pff9O34]加入該鈮酸鹽溶液中，用水稀釋到700mL，攪拌逐漸形成澄清、暗黃色溶液， 加入40g氯化銨，攪拌半小時，室溫蒸發(fā)至250mL，生成淺黃色沉淀，過濾，4°C蒸餾水洗滌， 即得到淺黃色粉(NH4) 6 [P (NbO2)3W9O37] · IOH2O0實施例40抗肝炎病毒的鈮鎢酸鹽化合物Cs5 (NH4) [P (NbO2) 3W9037] · IOH2O的制備。a.同實施例2步驟a，制得六鈮酸鹽化合物K7H [Nb6O19]；b.同實施例2步驟b，制得缺位型雜多化合物Na9H [SiW9O34]；
c.將步驟a制得的6. 5g K7H[Nb6O19]溶解到400mL去離子水中，然后將40mL過氧 化氫加入該鈮酸鹽水溶液中，用3mol/L鹽酸約20mL酸化，再取步驟b制得的28g固體性狀 的Na9[PW9034]加入該鈮酸鹽溶液中，用水稀釋到700mL，攪拌逐漸形成澄清、暗黃色溶液，力口 入20g氯化銨，5g氯化銫將溶液室溫蒸發(fā)至300mL，過濾，4°C蒸餾水洗滌，即得到淺黃色固 體 Cs6 (NH4) [Si(NbO2)3W9O37] · IOH2O0實施例41抗肝炎病毒的鈮鎢酸鹽化合物Cs (NH4) 6 [Si (NbO2) 3W9037] · 9H20的制備。a.同實施例2步驟a，制得六鈮酸鹽化合物K7H [Nb6O19]；b.同實施例2步驟b，制得缺位型雜多化合物Na9H [SiW9O34]；
c.將步驟a制得的6. 5g K7H[Nb6O19]溶解到400mL去離子水中，然后將40mL過氧 化氫加入該鈮酸鹽水溶液中，用3mol/L鹽酸約20mL酸化，再取步驟b制得的25. Ig固體性 狀的Na9H[SiW9034]加入該鈮酸鹽溶液中，用水稀釋到700mL，攪拌逐漸形成澄清、暗黃色溶 液，加入30g氯化銨，Ig氯化銫將溶液室溫蒸發(fā)至300mL，過濾，4°C蒸餾水洗滌，即得到淺黃 色固體 Cs(NH4)6[Si (NbO2)3W9O37] · 9H20。實施例42抗肝炎病毒的鈮鎢酸鹽化合物Cs7 [Si (NbO2) 3W9037] · 14. 5H20的制備a.同實施例2步驟a，制得六鈮酸鹽化合物K7H [Nb6O19]；b.同實施例2步驟b，制得缺位型雜多化合物Na9H [SiW9O34]；c.將步驟a制得的6. 5g K7H[Nb6O19]溶解到400mL去離子水中，然后將40mL過氧 化氫加入該鈮酸鹽水溶液中，用3mol/L鹽酸約19. 5mL酸化，再取步驟b制得的25. Ig固體 性狀的Na9H[SiW9034]加入該鈮酸鹽溶液中，用水稀釋到700mL，攪拌逐漸形成澄清、暗黃色 溶液，加入IOgCsCl沉淀劑，將溶液室溫蒸發(fā)至350mL，過濾，4°C蒸餾水洗滌，即得到黃色固 體 Cs7 [Si (NbO2)3W9O37] · 14·5Η20。實施例43抗肝炎病毒的鈮鎢酸鹽化合物Cs7 [Si (NbO2) 3W9037]的制備a.同實施例2步驟a，制得六鈮酸鹽化合物K7H [Nb6O19]；b.同實施例2步驟b，制得缺位型雜多化合物Na9H [SiW9O34]；c.將步驟a制得的6. 5g K7H[Nb6O19]溶解到400mL去離子水中，然后將40mL過氧 化氫加入該鈮酸鹽水溶液中，用3mol/L鹽酸約19. 5mL酸化，再取步驟b制得的25. Ig固體 性狀的Na9H[SiW9034]加入該鈮酸鹽溶液中，用水稀釋到700mL，攪拌逐漸形成澄清、暗黃色 溶液，加入IOgCsCl沉淀劑，將溶液室溫蒸發(fā)至350mL，過濾，4°C蒸餾水洗滌，充分干燥，即 得到黃色固體 Cs7 [Si (NbO2) 3W9037]。實施例44采用本發(fā)明鈮鎢酸鹽化合物制備治療肝炎的口服藥物。1.將有效治療劑量的上述鈮鎢酸鹽化合物放入混合器中攪拌15分鐘，邊攪拌邊 緩慢加入適量的蜂蜜、蔗糖、檸檬酸、硬脂酸鎂，混合均勻后加適量蒸餾水，混勻后制成溶 液，干燥過濾，制成片劑。2.將有效治療劑量的上述鈮鎢酸鹽化合物放入混合器中攪拌15分鐘，邊攪拌邊 緩慢加入淀粉、純水，高速攪拌15分鐘，濕粒過16目篩，置烤箱中60°C干燥整粒，加入硬脂酸鎂，混均，滅菌裝入O號膠囊，制成膠囊。實施例45采用本發(fā)明鈮鎢酸鹽化合物制備治療肝炎的注射藥物。
取上述本發(fā)明鈮鎢酸鹽化合物以微孔濾膜過濾，以每瓶2. Oml的量分裝于安瓶 中，在-30 -60°C、凍干18 48小時，得到制備化合物的凍干品，放于4°C冰箱保存。
權利要求
一種抗肝炎病毒的鈮鎢酸鹽化合物，其特征在于所述化合物由以下通式構(gòu)成AmBr[X(NbO2)3W9O37]·nH2O，其中A為堿金屬離子Li、Na、K或Cs；B為氫陽離子H+、銨根離子NH4+或氨基酸陽離子；所述氨基酸陽離子選自于甘氨酸、丙氨酸、組氨酸、賴氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、蘇氨酸、異亮氨酸、亮氨酸或精氨酸；X為Si、Ge、或P；m＝0～7，r＝0～7，n＝0～20。
2.權利要求1所述的鈮鎢酸鹽類化合物在制備治療肝炎藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明提出一種具有抗肝炎病毒作用的抗肝炎病毒的鈮鎢酸鹽化合物，其化學式為AmBr[X(NbO2)3W9O37]·nH2O，其中A為堿金屬離子Li、Na、K或Cs；B為氫陽離子H+、銨根離子NH4+或氨基酸陽離子；X為Si、Ge、或P；m＝0～7，r＝0～7，n＝0～20。以該鈮鎢酸鹽化合物為活性成分，輔以藥學上可接受的載體或輔料可制備應用于治療肝炎的口服劑或注射劑藥物。和目前用于臨床的治療肝炎藥物相比具有較好的肝靶向性、有效治療劑量低、治療指數(shù)較高、毒性較低的優(yōu)點；是較為高效安全的抗病毒化合物。
文檔編號A61P1/16GK101844811SQ20101019207
公開日2010年9月29日 申請日期2010年6月4日 優(yōu)先權日2010年6月4日
發(fā)明者原野, 姜艷芳, 孟凡旭, 宋秀玲, 張紅, 李娟 , 李金華, ?？∑? 王娟, 齊燕飛 申請人:吉林大學