專利名稱：鉤藤緩釋滴丸制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種鉤藤緩釋滴丸制劑及其制備方法，屬于藥品技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
高血壓是指體循環(huán)動脈血壓增高，是常見的臨床綜合癥，亦可說其是以收縮和舒 張壓增高，常伴有心腦、腎等器官功能或器質(zhì)改變?yōu)樘卣鞯娜硇约膊?。高血壓是常見?。?又是導致人類死亡主要疾病如冠心病、腦血管疾病的最重要危險因素，心腦血管疾病的發(fā) 病率和死亡率與患者的血壓水平密切相關(guān)，因此世界各國均高度重視對高血壓病的防治和 研究。據(jù)全國衛(wèi)生部門統(tǒng)計資料顯示，我國現(xiàn)有高血壓患者已超過一億人，每年新增300萬 以上，我國已成為世界上高血壓危害最嚴重的國家。因此研發(fā)治療高血壓的等心腦血管疾 病的藥物具有巨大的市場前景。生物堿是自然界中廣泛存在的一大類堿性含氮化合物，是許多中草藥的有效成 分，是自然界中存在的一類重要物質(zhì)。鉤藤的主要有效部位是鉤藤總堿，包括鉤藤堿、異鉤 藤堿等。文獻報道鉤藤生物堿成分具有鎮(zhèn)靜、降壓、抗驚厥、抗癲癇、保護神經(jīng)細胞、抗腦缺 血等作用。臨床上鉤藤總堿可用于治療高血壓，但是目前較為普遍的湯劑不但不利于貯存， 攜帶和服用，而且缺乏緩釋效果，不能平穩(wěn)的控制血壓，因此長期療效欠佳。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于，提供一種鉤藤緩釋滴丸制劑及其制備方法。本發(fā)明將鉤藤堿或 者鉤藤總堿制備成緩釋滴丸劑型，不僅方便了患者的儲存、攜帶及服用，而且使其具有緩釋 功效，能夠有效減弱血漿藥物濃度的波動，避免了普通制劑頻繁給藥所出現(xiàn)的“峰谷”現(xiàn)象， 減少了患者的給藥次數(shù)，降低了醫(yī)療費用和毒副作用，提高了藥物的利用率，更有利于高血 壓的治療。本發(fā)明的技術(shù)方案一種鉤藤緩釋滴丸制劑，按照重量份計算，它是由鉤藤堿或鉤 藤總堿10 40份與基質(zhì)50 90份制成的，所用基質(zhì)包括40 60份親水性基質(zhì)和10 30份疏水性基質(zhì)。前述的親水性基質(zhì)為聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、甘油明膠、
聚氧乙烯單硬脂酸酯中的任意一種或幾種；疏水性基質(zhì)為硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、蟲蠟中 的任意一種或幾種。按照重量份計算，優(yōu)選的鉤藤緩釋滴丸制劑是由鉤藤堿或鉤藤總堿30份與親水 性基質(zhì)50份和疏水性基質(zhì)20份制成的；親水性基質(zhì)為重量比例2 3的聚乙二醇4000和 聚乙二醇10000;疏水性基質(zhì)為重量比例1 1的硬脂酸和單硬脂酸甘油酯。前述鉤藤緩釋滴丸制劑的制備方法為按比例稱取所述的親水性基質(zhì)和疏水性 基質(zhì)，置于加熱容器內(nèi)加熱并攪拌使之熔融，再加入相應比例的鉤藤堿或鉤藤總堿，充分攪 拌，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基硅油或液體石蠟的冷凝柱中，成型 后取出，即得鉤藤緩釋滴丸。
前述加熱容器內(nèi)溫度為45°C 85°C。前述冷凝柱上部液體的溫度為30°C 60°C，底部液體的溫度為-2。C 8°C。優(yōu)選的鉤藤緩釋滴丸制劑的制備方法為按2. 5 1的重量比取聚乙二醇6000 16. 7g和硬脂酸6. 7g，加熱至85 V，攪拌，緩緩加入鉤藤堿或鉤藤總堿3g，攪勻，保持藥液 溫度85°C，調(diào)節(jié)冷凝液二甲基硅油上部IOcm處溫度梯度為60 40°C，調(diào)節(jié)滴速為60滴/ min，滴距8cm，滴制滴丸，靜置30min取出，吸去黏附于表面的冷凝液，即得。鉤藤堿緩釋滴丸的制備工藝研究
1、儀器與試藥
DWJ-2000S多功能滴丸試驗機(煙臺百藥泰中藥科技發(fā)展有限公司)；RCZ-6B1型藥物 溶出儀(上海黃海藥檢儀器廠)；TU-1810S紫外可見分光光度計。鉤藤堿(廣西中醫(yī)藥研 究院，含量99.5%，批號081101)；聚乙二醇(PEG) (6000，安徽山河藥用輔料有限公司)；單 硬脂酸甘油酯(成都市科龍化工試劑廠)；硬脂酸(四川翰華藥用輔料有限公司)，二甲基 硅油(上海南澤化工有限公司)。2、方法與結(jié)果
2.1緩釋滴丸的制備
PEG6000 15g、硬脂酸3.5g，于85°C水浴加熱熔融，攪勻，逐加鉤藤堿3g，攪勻，保持藥 液溫度，調(diào)節(jié)滴距滴速，滴入冷凝液二甲基硅油(15°C)中，靜置30min后取出滴丸，吸去黏 附在表面的冷凝液，即得。2. 2滴丸成型工藝優(yōu)化 2. 2. 1滴距的影響
預試驗考察了滴距分別為4、8、12cm時對滴丸成型的影響，結(jié)果表明，滴距為4cm時，由 于冷凝液黏度較大，進入的液滴受冷凝液表面張力的影響，下降速度較慢，部分在表面冷凝 而拖尾；滴距為12cm時丸重差異較大(5. 8% )。因此，滴距選擇8cm較合適。2. 2. 2藥液、冷凝液溫度以及滴速對成型的影響
參考滴丸成型工藝的報道及預試驗結(jié)果，以藥液溫度(A)、PEG6000與硬脂酸的比例 (B)及冷凝液溫度(C)和滴速(D)為考察因素，各取3水平(見表1)，采用正交試驗設計， 優(yōu)化滴丸成型工藝。
外觀質(zhì)量采用5分制評分，主要考察外觀、重量差異，重量差異得分為滴丸重量差異 (%)絕對值乘以100得分，外觀由好到差，分別記為1 20分，權(quán)重系數(shù)分別為0. 5,0. 5。預試驗表明，冷凝液上部溫度在60°C以上，有利于藥液排盡氣泡；上部冷凝液高 度為10cm。中段高度為20cm、溫度30°C或40°C，下段為環(huán)境溫度(15°C )。
F0. 05(2, 2) =19
極差分析表明，4個因素對鉤藤堿緩釋滴丸成型影響大小為B > A > C > D，較優(yōu)工藝 為A3B2C1Dy優(yōu)化工藝為取2. 5 1的PEG6000 (即16. 7g)與硬脂酸(即6. 7g)基質(zhì)加熱 至85°C，攪拌，緩緩加入鉤藤堿3g，保溫85°C，調(diào)節(jié)冷凝液二甲基硅油上部IOcm處溫度梯度 為60 40°C，調(diào)節(jié)滴速為60滴/min，滴距8cm，滴制滴丸，靜置30min取出，用吸水紙吸去 黏附于表面的冷凝液，即得，共制得約1000丸。2. 3緩釋滴丸在不同pH介質(zhì)中體外釋放度
在上述優(yōu)化工藝的基礎(chǔ)上，又以體外釋放率為指標進一步將處方調(diào)整為17. 5g的 PEG6000與9g的硬脂酸基質(zhì)，藥液溫度為80°C，攪拌，緩緩加入鉤藤堿3g，保溫80°C，調(diào)節(jié) 冷凝液二甲基硅油上部IOcm處溫度梯度為60 40°C，調(diào)節(jié)滴速為40滴/min，滴距8cm，滴 制滴丸，靜置30min取出，采用中國藥典2005年版二部附錄X C第一法，將制得的滴丸分別 于pH 1.2鹽酸、pH 6. 8磷酸鹽緩沖液及模擬胃腸道介質(zhì)(前2h用pH 1.2鹽酸，2h后改為 磷酸鹽緩沖溶液)900ml中，轉(zhuǎn)速為lOOr/min，溫度(37士0. 5) °C，依法測定。選擇ODS色譜 柱，流動相為甲醇-水(55 45)含lOmmol/L三乙胺，用HAc調(diào)pH=7. 5，測定波長為254nm， 作為藥物在PH 1.2鹽酸、pH 6. 8磷酸鹽緩沖液的檢測條件，色譜柱C18柱；流動相甲 醇-水(55 45)含 IOmmol/ L 三乙胺，HAc 調(diào) pH=7. 5 ；流速lml/min ；測定波長254nm ； 鉤藤堿的理論塔板數(shù)不低于1200。采用外標法，取鉤藤堿pH 1.2鹽酸溶液(6 48/!111)作為 由圖1可知，緩釋滴丸在上述三種介質(zhì)中的釋放曲線接近，轉(zhuǎn)換釋放介質(zhì)后，釋放 曲線與在單一介質(zhì)中無大的差別，說明體外釋放不受PH影響。模擬胃腸道介質(zhì)中累積釋放 率與時間 t 的關(guān)系為 In (I-MtZM00)=O. 1877t+0. 1181 (r=0. 9980>0. 99)，近似符合一級動 力學方程。2. 4工藝重現(xiàn)性考察
按“2. 3”項下處方制備3批樣品。結(jié)果表明，滴丸外觀圓整，無粘連，表面光滑。每批 各取20粒，丸重差異為(4. 2 士 0. 12)%，硬度較好。釋放度試驗表明，3批滴丸2、4、8和12h 的累積釋放率為(30. 8士0. 5) (62. 5士0. 8) (81. 0士0. 7) %和(87. 5士0. 7) % (n=6)。 表明工藝重現(xiàn)性較好，處方與工藝穩(wěn)定可行。3、討論
本研究采用內(nèi)/外徑為2mm/4mm的滴頭進行滴制，所得滴丸大小均勻，重約26mg。并采 用梯度冷卻法制備滴丸，冷凝液的選擇較重要。由于滴丸在液體石蠟和水中下降速率快，且 冷凝液下部需冰水浴降溫冷凝，而滴丸在二甲基硅油中沉降速度較慢，使液滴在上部有充 足的時間釋放氣泡收縮成型，下部無需冰浴降溫，縮短了冷凝柱高度，方便操作。二甲基硅 油表面張力比液體石蠟小，本研究中的滴丸成型較為理想，所以選擇二甲基硅油為冷凝液。鉤藤緩釋滴丸制劑的釋放度考察試驗如下 1.材料與儀器
1.1藥品與材料鉤藤堿對照品，(由貴陽中醫(yī)學院提供，含量98%)；甲醇，(色譜純，天 津市科密歐)；硬脂酸(天津市科密歐化工有限公司)；鉤藤堿緩釋滴丸(由貴州百花醫(yī)藥股份 有限公司提供)。1. 2實驗儀器TU-1810型紫外可見分光光度計(北京普析);ZBS_8智能溶出試驗 儀(天津大學無線電廠)；AB265-S型電子天平(安捷倫科技有限公司)。2.方法與結(jié)果
2.1紫外分析方法的確定 2. 1. 1測定波長的選擇
精密稱取鉤藤堿對照品適量，以0. Imol / L鹽酸溶液配制成稀溶液，分別取上述溶液 并以0. lmol/L鹽酸溶液為空白，按分光光度法在200 400nm范圍內(nèi)掃描，結(jié)果表明鉤藤 堿在245nm處有最大吸收，故選擇鉤藤堿在0. lmol/L鹽酸溶液介質(zhì)中以紫外分光光度法測 定溶出度。
2. 1.2干擾情況考察
按照處方配比，取各種輔科適量，制成不含鉤藤總堿的模擬溶液適量，在波長200 400nm范圍內(nèi)進行掃描。結(jié)果表明在最大吸收245nm處無吸收，表明輔料對主藥的測定均無 干擾。 2. 2體外釋放度試驗 2. 2. 1釋放介質(zhì)的選擇
分別以蒸餾水、PH6. 0磷酸鹽緩沖液、0. lmol/L鹽酸溶液為釋放介質(zhì)，測定藥物體外釋 放度。結(jié)果顯示不同的釋放介質(zhì)對滴丸的釋放有明顯的影響，在0. Imol / L鹽酸溶液中藥 物的釋放曲線較好，故選擇0. Imol / L鹽酸溶液為釋放介質(zhì)。2. 2. 2轉(zhuǎn)速的選擇
選擇轉(zhuǎn)速50、100、150r / min進行滴丸的溶出實驗，隨著轉(zhuǎn)速的增加，鉤藤總堿緩釋滴 丸的釋放速度加快，但是當溶出儀轉(zhuǎn)速達到IOOr / min以后，轉(zhuǎn)速對釋放行為影響不大，參 照有關(guān)文獻和05版藥典標準，確定轉(zhuǎn)速為IOOr / min。2. 2. 3釋放度測定
按釋放度測定法(中國藥典2005版附錄第一法)轉(zhuǎn)籃法，以0. Imol / L的鹽酸900ml 作為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為IOOr / min，溫度為37士5°C，依法測定，分別在l、2、4、6、8、10、12h 取樣5ml，同時補充同體積同溫度的溶出介質(zhì)，經(jīng)0.45 μ m微孔濾膜過濾后，以0. Imol / L 的鹽酸為空白，在245nm處測定吸光度，計算累積釋放度，繪制體外釋放時間曲線圖，結(jié)果 表明鉤藤總堿緩釋滴丸釋放緩慢且釋放完全，10小時釋放量已達80%以上。2. 3體內(nèi)釋放研究 2. 3. 1.藥品與試劑
鉤藤堿緩釋滴丸(申請人自制，50mg/片)，鉤藤堿普通片(市售，50mg/片)，鉤藤堿 對照品(貴陽中醫(yī)學院)；0.9%氯化鈉注射液；肝素鈉注射液；戊巴比妥鈉。甲醇、乙腈為 色譜純，水為重蒸餾水，其他試劑均為分析純。2. 3. 2.色譜條件
色譜柱C18柱(25cmX4. 6mm);流動相為甲醇水(55 45)含10mmol/L三乙胺，HAc 調(diào)pH=7. 5 ；流速lml/min ；測定波長254nm ；在所擬色譜條件下，鉤藤堿的理論塔板數(shù)不 低于1200。血漿樣品處理方法取靜脈血2ml置肝素化試管中，3000r/min離心lOmin，精密量 取血漿樣品0. 4 mL,加lmol/L的H2SO4溶液2mL，將pH值調(diào)至1. 5，加入乙酸乙酯1. 5mL,渦 漩混2min，置振蕩器上振搖30min (150次/min)，離心30min (4000r/min)，吸取有機層，重復 萃取2次，將溶媒層合并后，置45°C水浴，并在氮氣流下?lián)]干，殘渣用0. Iml甲醇溶解，測定 (結(jié)果見圖2)。2. 3. 3方法學研究
取空白血漿2mL，分別加入鉤藤堿對照品溶液，使鉤藤堿濃度分別為10、50、100、150、 200、250和SOOngmLA按“2”項下操作，分別進樣測定。以鉤藤堿與峰面積U)對鉤藤堿 濃度、C)進行線性回歸，得標準曲線方程00113^-0. 0372，r=0. 9954，線性范圍10 300 ng · mL—1。最低檢測限為2. 5 ng · mL—1。定量限為8ng · mL—1。日內(nèi)及日間精密度分別 為 4. 3% 和 5. 7% (n=5)。提取回收率為 85. 23%, RSD=A. 13% (n=5)。
2. 3. 4給藥方案
采用隨機分組、自身對照交叉實驗方法，將3只家犬隨機分為2組，試驗前禁食12h(自 由飲水)。單劑量給藥一組為自制鉤藤堿緩釋滴丸(含鉤藤堿50mg)，另一組為市售鉤藤堿 普通片(含鉤藤堿50mg)，分別于給藥后0. 5、1、1· 5、2、2· 5、3、4、6、8、10、12、24、36 h取前肢 靜脈血2mL，置1%肝素化離心管中，離心(3000r · mirT1) 15min，取上層血漿置于_20°C冰箱 中備用。間隔一周后交叉給藥，同法操作。2. 3.5藥-時曲線和藥動學參數(shù) 犬體內(nèi)藥-時曲線見圖3。血藥濃度數(shù)據(jù)采用J/少7程序擬合分析。根據(jù)JM值、擬合 優(yōu)度m~)值、值最小原則及血藥濃度擬合值與實測值的相關(guān)性ο )的共同評價，認為 鉤藤堿緩釋滴丸與普通片均以單室模型擬合(權(quán)重選取7 /Cf)較合理。采用梯形法計算 AUC, Cmax和tmax采用實測值，藥動學參數(shù)見表5。
表5鉤藤堿普通片和緩釋滴丸的藥代動力學參數(shù) 2. 3.6體內(nèi)外試驗的相關(guān)性
按一室模型以r^sar-AfeZso/ 法計算受試制劑在犬體內(nèi)各時間點的吸收分數(shù)(/)，以 Γ12 h體內(nèi)外累積釋放度⑷)為自變量，體內(nèi)吸收分數(shù)(/)為因變量，線性回歸得方程 /=0. 977Q+1. 954，r=0. 9875，表明緩釋滴丸的體內(nèi)外相關(guān)性較好。結(jié)果見表6。
表6犬體內(nèi)吸收分數(shù)及體外累積釋放度
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m ITb 20Γ4 iiTs iO iITi ？O IO iO^
9 /f —10.8 18.9 .28.2 .39.1 .50.8 .70.2 81.8 .90.2 .實驗結(jié)果表明，所得的鉤藤堿緩釋滴丸釋放曲線符合Z/i^/di模型動力學釋放特 性，因此藥物的釋放機制是溶蝕與擴散相結(jié)合的方式。本實驗鉤藤堿緩釋滴丸在5 6h釋 放達50%，12 h平均累積釋放度達90. 2%，實驗結(jié)果符合緩釋滴丸的釋放要求，體內(nèi)外相關(guān) 性較好，與普通片劑相比，能有效達到緩釋的預期目標。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明通過緩釋技術(shù)，使藥物緩慢釋放，能夠有效降低血漿藥物濃度的波動，避免了普通制劑頻繁給藥所出現(xiàn)的“峰谷”現(xiàn)象，提高了藥物的利用率，降低醫(yī) 療費用；減少藥物自身對胃腸道的直接刺激，從而減少其副作用的發(fā)生，使患者更易耐受， 有利于長期治療，更有利于高血壓的治療。另外，本發(fā)明也簡化了工藝，使制備滴丸過程更 加易于操作，攜帶與服用的方便性也大大增強，解決了現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，達到了發(fā)明目 的。



圖1是鉤藤堿緩釋滴丸釋放曲線圖；其中 代表PH 1.2鹽酸溶液、□代表pH 6.8磷酸 鹽緩沖液、Δ代表模擬胃腸道介質(zhì)；
圖2是鉤藤堿緩釋滴丸體內(nèi)研究HPLC圖譜；其中A為空白血漿，B為空白血漿+鉤藤 堿，C為鉤藤堿的血漿樣品；
圖3是鉤藤堿普通片和緩釋滴丸的犬體內(nèi)藥-時曲線圖。
具體實施例方式下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步的說明。實施例1:稱取基質(zhì) PEG4000 20g, PEG6000 20g，PEG10000 15g，硬脂酸 30g;置 于加熱容器內(nèi)加熱至80°C并攪拌使之熔融，加入鉤藤堿或鉤藤總堿15g，充分攪拌，在保溫 條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有150 #二甲基硅油的冷凝柱中，冷凝柱上部液體的 溫度為30°C 45°C，底部液體的溫度為-2°C 2°C。成型后取出，即得鉤藤緩釋滴丸。所 得產(chǎn)品，2小時累積釋放百分率為37% 63%，6小時累積釋放百分率為64% 85%，10小 時累積釋放百分率為82% 93%，12小時累積釋放百分率為95% 100%，釋放度較好，溶散 時限合格，圓整度較好。實施例2 稱取基質(zhì) PEG4000 20g, PEG6000 20g, PEG10000 10g，硬脂酸 17g，單 硬脂酸甘油酯13g，置于加熱容器內(nèi)加熱至70°C并攪拌使之熔融，加入鉤藤堿或鉤藤總堿 20g,充分攪拌，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有液體石蠟的冷凝柱中，冷凝柱 上部液體的溫度為40°C 50°C，底部液體的溫度為2°C 5°C。成型后取出，即得鉤藤緩釋 滴丸。所得產(chǎn)品，2小時累積釋放百分率為35% 57%，6小時累積釋放百分率為55% 73%， 10小時累積釋放百分率為80% 91%，12小時累積釋放百分率為92% 100%，釋放度較好， 溶散時限合格，圓整度較好。實施例3 稱取基質(zhì)PEG4000 25g,PEG6000 15g，聚氧乙烯單硬脂酸酯10g，硬脂酸 20g，置于加熱容器內(nèi)加熱至45°C 55°C并攪拌使之熔融，加入鉤藤堿或鉤藤總堿40g，充 分攪拌，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有150 #二甲基硅油的冷凝柱中，冷凝 柱上部的液體溫度為50°C 60°C，底部液體的溫度為4°C 8°C。成型后取出，即得鉤藤緩 釋滴丸。所得產(chǎn)品，2小時累積釋放百分率為65% 77%，6小時累積釋放百分率為75% 85%，10小時累積釋放百分率為80% 97%，12小時累積釋放百分率為92% 100%，釋放度 較好，溶散時限合格，圓整度較好。實施例4 稱取基質(zhì)PEG4000 20g, PEG10000 20g，聚氧乙烯單硬脂酸酯10g，單硬 脂酸甘油酯15g，置于加熱容器內(nèi)加熱至75°C 85°C并攪拌使之熔融，加入鉤藤堿或鉤藤 總堿35g，充分攪拌，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有液體石蠟的冷凝柱中，冷 凝柱上部液體的溫度為45°C 55°C，底部液體的溫度為0 6°C。成型后取出，即得鉤藤緩釋滴丸。所得產(chǎn)品，2h累積釋放百分率為65% 79%，6h累積釋放百分率為75% 88%， IOh累積釋放百分率為85% 95%，12小時累積釋放百分率為87% 98%，釋放度較好，溶散 時限合格，圓整度較好。
實施例5 稱取基質(zhì)PEG4000 20g, PEG10000 30g,硬脂酸10g，單硬脂酸甘油酯 10g，置于加熱容器內(nèi)加熱至60°C 80°C并攪拌使之熔融，加入鉤藤堿或鉤藤總堿30g，充 分攪拌，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，冷凝柱上部 液體的溫度為40°C 60°C，底部液體的溫度為-2°C 8°C。成型后取出，即得鉤藤緩釋滴 丸。所得產(chǎn)品，2h累積釋放百分率為64% 78%，6h累積釋放百分率為72% 89%，IOh累積 釋放百分率為81% 97%，釋放度合格，溶散時限合格，圓整度較好。實施例6 稱取基質(zhì) PEG4000 25g, PEG6000 15g, PEG10000 10g，單硬脂酸甘油 酯10g，硬脂酸20g，置于加熱容器內(nèi)加熱至65°C并攪拌使之熔融，加入鉤藤堿或鉤藤總堿 20g,充分攪拌，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有液體石蠟的冷凝柱中，冷凝柱 上部液體的溫度為45°C，底部液體的溫度為5°C。成型后取出，即得鉤藤緩釋滴丸。所得產(chǎn) 品，2h累積釋放百分率為45% 63%，6h累積釋放百分率為60% 81%，IOh累積釋放百分 率為79% 83%，12h累積釋放百分率為87% 98%，釋放度較好，溶散時限合格，圓整度較 好。實施例7 稱取基質(zhì)PEG4000 30g, PEG6000 20g,硬脂酸15g，蟲蠟15g，置于加熱容 器內(nèi)加熱至75°C并攪拌使之熔融，加入鉤藤堿或鉤藤總堿20g，充分攪拌，在保溫條件下， 將熔融或混融的藥液滴入盛有150 #二甲基硅油或液體石蠟的冷凝柱中。成型后取出，即 得鉤藤緩釋滴丸。所得產(chǎn)品，2h累積釋放百分率為43% 57%，6h累積釋放百分率為60% 74%，IOh累積釋放百分率為77% 80%，12h累積釋放百分率為81% 98%，釋放度較好，溶 散時限合格，圓整度較好。實施例8 稱取基質(zhì)聚乙二醇6000 16. 7g和硬脂酸6. 7g，置于加熱容器內(nèi)加熱至 850C，攪拌使之熔融，緩緩加入鉤藤堿或鉤藤總堿3g，攪勻，保持藥液溫度85°C，調(diào)節(jié)冷凝 液二甲基硅油上部IOcm處溫度梯度為60 40°C，調(diào)節(jié)滴速為60滴/min，滴距8cm，滴制滴 丸，靜置30min取出，吸去黏附于表面的冷凝液，即得鉤藤緩釋滴丸。
權(quán)利要求
一種鉤藤緩釋滴丸制劑，其特征在于按照重量份計算，它是由鉤藤堿或鉤藤總堿10～40份與基質(zhì)50～90份制成的，所用基質(zhì)包括40～60份親水性基質(zhì)和10～30份疏水性基質(zhì)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鉤藤緩釋滴丸制劑，其特征在于親水性基質(zhì)為聚乙二醇 4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、甘油明膠、聚氧乙烯單硬脂酸酯中的任意一種或幾 種；疏水性基質(zhì)為硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、蟲蠟中的任意一種或幾種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的鉤藤緩釋滴丸制劑，其特征在于按照重量份計算，它是 由鉤藤堿或鉤藤總堿30份與親水性基質(zhì)50份和疏水性基質(zhì)20份制成的；親水性基質(zhì)為重 量比例2 3的聚乙二醇4000和聚乙二醇10000 ；疏水性基質(zhì)為重量比例1 1的硬脂酸 和單硬脂酸甘油酯。
4.如權(quán)利要求1-3中任一項所述的鉤藤緩釋滴丸制劑的制備方法，其特征在于按比 例稱取所述的親水性基質(zhì)和疏水性基質(zhì)，置于加熱容器內(nèi)加熱并攪拌使之熔融，再加入相 應比例的鉤藤堿或鉤藤總堿，充分攪拌，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲 基硅油或液體石蠟的冷凝柱中，成型后取出，即得鉤藤緩釋滴丸。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的鉤藤緩釋滴丸制劑的制備方法，其特征在于加熱容器內(nèi)溫 度為45°C 85°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的鉤藤緩釋滴丸制劑的制備方法，其特征在于所述冷凝柱上 部液體的溫度為30°C 60°C，底部液體的溫度為-2V 8°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求4、5或6所述的鉤藤緩釋滴丸制劑的制備方法，其特征在于按 2.5 1的重量比取聚乙二醇6000 16.7g和硬脂酸6.7g，加熱至85°C，攪拌，緩緩加入鉤藤 堿或鉤藤總堿3g，攪勻，保持藥液溫度85°C，調(diào)節(jié)冷凝液二甲基硅油上部10cm處溫度梯度 為60 40°C，調(diào)節(jié)滴速為60滴/min，滴距8cm，滴制滴丸，靜置30min取出，吸去黏附于表 面的冷凝液，即得。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種鉤藤緩釋滴丸制劑及其制備方法，按照重量份計算，它是由鉤藤堿或鉤藤總堿10～40份與基質(zhì)50～90份制成的，所用基質(zhì)包括40～60份親水性基質(zhì)和10～30份疏水性基質(zhì)。本發(fā)明通過緩釋技術(shù)，使藥物緩慢釋放，能夠有效降低血漿藥物濃度的波動，避免了普通制劑頻繁給藥所出現(xiàn)的“峰谷”現(xiàn)象，提高了藥物的利用率，降低醫(yī)療費用；減少藥物自身對胃腸道的直接刺激，從而減少其副作用的發(fā)生，使患者更易耐受，有利于長期治療，更有利于高血壓的治療。另外，本發(fā)明也簡化了工藝，使制備滴丸過程更加易于操作，攜帶與服用更加方便，解決了現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，達到了發(fā)明目的。
文檔編號A61K9/20GK101884683SQ201010235159
公開日2010年11月17日 申請日期2010年7月23日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月23日
發(fā)明者周方勇, 李江, 黃文榮 申請人:貴州百花醫(yī)藥股份有限公司