專利名稱：醫(yī)用材料、人工牙根及醫(yī)療材料的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的醫(yī)用材料涉及在牙齒或骨等硬組織或軟組織的缺損部位使用的生物體 用移植材料、球狀乃至塊狀等的結(jié)構(gòu)體。本發(fā)明的人工牙根與骨在早期顯示了良好的結(jié)合， 且具有帶有與天然牙根膜相類似結(jié)合結(jié)構(gòu)的牙根膜再生功能。本發(fā)明的醫(yī)療材料的制造方 法是使羥基磷灰石涂層均勻地附著在鈦金屬制的醫(yī)療材料上，
背景技術(shù)：
專利文獻(xiàn)1 :2004_16398號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)2 =2004-67547號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)3 特開平6-7381號(hào)公報(bào)(特公平7-14400號(hào)公報(bào))專利文獻(xiàn)4 特開2002-159513號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)5 特開平6-47062號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)6 特公平6-69482號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)7 特開平7-265056號(hào)公報(bào)非專利文獻(xiàn)1 =Connect TissueRes. 2003 ；44Suppl 1 :318_25
非專利文獻(xiàn) 2 :Eur. J. Oral Sci. 1998 ； 106 (Suppl. 1) 197-203以往，在外科手術(shù)連帶造成的組織切除缺損部分上大多移植周邊的組織。其中，軟 組織的填補(bǔ)并非必須力學(xué)強(qiáng)度，但在由伴有骨切除的手術(shù)所導(dǎo)致的骨缺損中，需要具有力 學(xué)強(qiáng)度的填補(bǔ)材料(醫(yī)用材料)、即結(jié)構(gòu)體。對這些缺損部位的治療可使用α-磷酸三鈣 (α -TCP)、β -磷酸三鈣(β -TCP)、羥基磷灰石等骨組織親和性填充材料。從再生醫(yī)療的觀點(diǎn)出發(fā)，不僅期待骨組織親和性，還期待使成骨細(xì)胞粘附在填補(bǔ) 材料上與周圍的骨組織一體化。因此，相比較于填充材料以單體的形式使用，更多的情況下 會(huì)將骨髓液涂敷在填充材料表面或者在體外培養(yǎng)來自骨髓液的間葉系干細(xì)胞后，接種并培 養(yǎng)在填充材料上，使其分化為成骨細(xì)胞后粘附在填充材料上。使上述骨髓液附著在填充材料表面時(shí)，通過從骨髓細(xì)胞向骨細(xì)胞的分化發(fā)生骨再 生，由于與骨組織的一體化可以期待獲得有效的力學(xué)強(qiáng)度。但是，若僅靠涂敷，則間葉系干 細(xì)胞的粘附范圍只停留在結(jié)構(gòu)體的表面附近，能夠粘附的間葉系干細(xì)胞的數(shù)量有限，有時(shí) 難以獲得所期待的治療促進(jìn)效果。另一方面，其詳細(xì)情況在后敘述，在再生醫(yī)療研究中還進(jìn)行在使這些細(xì)胞粘附在 結(jié)構(gòu)體上后在體外進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)從而更為強(qiáng)硬使大量細(xì)胞嵌入的手法。已知在這種填充材 料的使用中，在將間葉系干細(xì)胞接種于填充材料后，由于細(xì)胞錨定在作為立足點(diǎn)的骨填充 材料需要一定時(shí)間，因此間葉系干細(xì)胞易集中于填充材料的下部底面，結(jié)果分布不均，或者 會(huì)從填充材料上脫落，因此變得無法確保治療所必需的充分量的間葉系干細(xì)胞數(shù)量或成骨細(xì)胞數(shù)量。為了消除這種不良狀況，還進(jìn)行了使結(jié)構(gòu)體為多孔質(zhì)結(jié)構(gòu)，令細(xì)胞粘附、集落，或 者通過培養(yǎng)技術(shù)從結(jié)構(gòu)體表面促進(jìn)細(xì)胞侵入的努力。作為其具體的現(xiàn)有技術(shù)舉出了專利文 獻(xiàn)1。在該技術(shù)中，通過對由一定長度且一定截面尺寸的鈦金屬或鈦合金纖維構(gòu)成的無紡布 進(jìn)行燒結(jié)制成多孔質(zhì)結(jié)構(gòu)體，在其上涂覆細(xì)胞。利用該技術(shù)雖然能夠在表面上均勻地接種 細(xì)胞，但并未有侵入到內(nèi)部的記載，本發(fā)明人的追加試驗(yàn)也確認(rèn)了在這種單純的多孔質(zhì)結(jié) 構(gòu)體中，細(xì)胞僅停留在表面上，難以進(jìn)入內(nèi)部。作為另一個(gè)現(xiàn)有技術(shù)可以舉出專利文獻(xiàn)2。在該技術(shù)中，由鈦或鈦合金纖維而成的 支架材料由于燒結(jié)固定在生物體硬組織的植入物周圍，因此使細(xì)胞易于侵入支架內(nèi)，提高 組織親和性和固定性。在該現(xiàn)有技術(shù)中，在即便支架的厚度很薄也可發(fā)揮效果的牙科材料等中發(fā)揮出顯 著的成果。但是，并未報(bào)告在支架變厚情況下與細(xì)胞侵入有關(guān)的有利性。細(xì)胞對結(jié)構(gòu)體內(nèi)部的侵入一般來說結(jié)構(gòu)體的尺寸越大，則細(xì)胞侵入的距離也有所 限制，細(xì)胞難以侵入到內(nèi)部深處，引起整個(gè)結(jié)構(gòu)體向細(xì)胞嵌入型的新型組織的發(fā)展性變化 是極為困難的。為了解決這種問題，本發(fā)明的第1目的在于提供具有能夠使治療必需的充分量的 物質(zhì)均勻地?cái)U(kuò)散分布在材料內(nèi)部的結(jié)構(gòu)的醫(yī)用材料。本發(fā)明的醫(yī)用材料為空隙率為20 97%的多孔質(zhì)三維結(jié)構(gòu)體，其特征在于，該結(jié) 構(gòu)體內(nèi)部具有中空孔和/或中空部(權(quán)利要求1)。另外，本發(fā)明的醫(yī)用材料的第2方式的 特征在于，通過組合多個(gè)空隙率為20 97%的多孔質(zhì)三維結(jié)構(gòu)體，使這些空隙中具有中空 孔和/或中空部(權(quán)利要求2)。本發(fā)明的醫(yī)用材料的第3方式為空隙率為97%以上的至少 2個(gè)以上三維體形成的多孔質(zhì)三維結(jié)構(gòu)體，其特征在于，形成該多孔質(zhì)三維結(jié)構(gòu)體的三維體 的空隙率不同。本發(fā)明的醫(yī)用材料的第3方式優(yōu)選在任一個(gè)多孔質(zhì)三維結(jié)構(gòu)體的內(nèi)部均具有中 空孔和/或中空部(權(quán)利要求4)。本發(fā)明的醫(yī)用材料的第4方式為空隙率為97%以下的多孔質(zhì)三維結(jié)構(gòu)體，其特征 在于，具有空隙率呈傾斜地變化的結(jié)構(gòu)(權(quán)利要求5)。該方式的醫(yī)用材料優(yōu)選在多孔質(zhì)三 維結(jié)構(gòu)體的內(nèi)部具有中空孔和/或中空部(權(quán)利要求6)。上述任一個(gè)方式的醫(yī)用材料，優(yōu)選中空孔和/或中空部在該結(jié)構(gòu)體內(nèi)分布成樹枝 狀(權(quán)利要求7)。另外，還可以是具有至少1個(gè)以上的貫通該結(jié)構(gòu)體內(nèi)的中空孔和/或中 空部(權(quán)利要求8)、該結(jié)構(gòu)體中具有表面至內(nèi)部的空隙率梯度(權(quán)利要求9)、具有至少1 個(gè)以上的貫通該結(jié)構(gòu)體的中空孔和/或中空部的可裝卸的硬質(zhì)棒(權(quán)利要求10)。具有這種硬質(zhì)棒的醫(yī)用材料，該硬質(zhì)棒的粗細(xì)為截面積0. 5平方厘米以下(權(quán)利 要求11)，該硬質(zhì)棒的截面形狀優(yōu)選具有選自圓形、橢圓形、圓的一部分缺失的變圓形、多邊 形、L形或H形等變形、中空形等的任一形態(tài)(權(quán)利要求12)。上述任何1種的醫(yī)用材料，也可以通過在該中空孔和/或中空部中注入物質(zhì)，使該 物質(zhì)在該結(jié)構(gòu)體內(nèi)擴(kuò)散分布(權(quán)利要求13)。注入到該中空孔和/或中空部中、在結(jié)構(gòu)體內(nèi) 擴(kuò)散的物質(zhì)優(yōu)選保持在凝膠狀的載體中，被注入到結(jié)構(gòu)體內(nèi)。而且，該凝膠狀的載體優(yōu)選為 明膠。
進(jìn)而，該結(jié)構(gòu)體的至少一部分還可以含有磷酸鈣、磷灰石陶瓷的任1種(權(quán)利要求 14)。上述任一方式的醫(yī)用材料，優(yōu)選多孔質(zhì)三維結(jié)構(gòu)體由選自純鈦、鈦合金、鈷鉻合 金、合成高分子、天然高分子、不銹鋼、不銹鋼合金、鋁、鋁合金等中的至少1種以上的材料 構(gòu)成，至少在其一部分中具有材料粗細(xì)為100 μ m以下的細(xì)纖維形狀(權(quán)利要求15)。該結(jié) 構(gòu)體可以通過層壓厚度0. 1 IOmm的片材，經(jīng)加壓或燒結(jié)而固化(權(quán)利要求17)。而且，優(yōu) 選在構(gòu)成該三維結(jié)構(gòu)體的纖維的外周涂有磷灰石陶瓷(權(quán)利要求16)。注入到本發(fā)明醫(yī)用材料的該結(jié)構(gòu)體內(nèi)部的物質(zhì)優(yōu)選為具有生理功能，選自各種 細(xì)胞、骨髓細(xì)胞、骨髓液、從骨髓液中分離出來的干細(xì)胞、來自臍帶血的細(xì)胞、來自末梢血 的細(xì)胞、組織切片、各種蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、多糖類、酶、抗生素、抗菌素、激素、細(xì)胞因子、血液 凝固促進(jìn)劑、細(xì)胞生長因子、由經(jīng)基因操作的細(xì)胞獲得的提取物、由經(jīng)基因操作的細(xì)胞產(chǎn) 生的物質(zhì)、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)、血小板促進(jìn)生長因子(PIGF)、轉(zhuǎn)化生長因子 β 1 (TGF β 1)、酸性成纖維細(xì)胞(aFGF)、堿性成纖維細(xì)胞(bFGF)、轉(zhuǎn)化生長因子α (TGF α )、 上皮細(xì)胞生長因子、骨連蛋白、血管生成素(ANGl)、ANG2、血小板源性生長因子ΑΒ、血小板 源性生長因子BB、骨形成蛋白(BMP)、肝細(xì)胞生長因子(HGF)、細(xì)胞外基質(zhì)、膠原或它們的任 意的復(fù)合物或衍生物等中的至少1種以上(權(quán)利要求18)。本發(fā)明的醫(yī)用材料中，最基本的是空隙率為20 97%的多孔質(zhì)三維結(jié)構(gòu)體、在該 結(jié)構(gòu)體內(nèi)部具有中空孔和/或中空部。因此，以成骨細(xì)胞等立足點(diǎn)依賴性細(xì)胞為代表的各 種細(xì)胞的誘導(dǎo)性和著床性優(yōu)良，細(xì)胞生長性優(yōu)良。設(shè)置在結(jié)構(gòu)體內(nèi)的中空孔和/或中空部可以是單純的一個(gè)直孔，也可以使其分布 為分支的樹枝狀。而且，還可以是平板狀的空間。因此，通過介由中空孔和/或中空部，可 以容易地使治療所必需的充分量的細(xì)胞生長物質(zhì)等生長因子均勻地?cái)U(kuò)散分布在結(jié)構(gòu)體內(nèi)。 這種間隙孔可以是一個(gè)，也可以是多個(gè)獨(dú)立的孔。該孔或空間部分的一部分可以開口在結(jié)構(gòu)體的外表面，或者也可以不開口。具體 地說，若孔的一部分為直線型孔并貫通結(jié)構(gòu)體，則易于插入后述的硬質(zhì)棒。此時(shí)，如果在該 貫通孔以外具有孔或空間，則通過向該部位注入目標(biāo)物質(zhì)，可以使該物質(zhì)分布在結(jié)構(gòu)體內(nèi) 部，同時(shí)還可以利用直線的貫通孔固定結(jié)構(gòu)體。若開口，可以將注射器的前端部分?jǐn)D壓入該部分直接將物質(zhì)注入，若不開口，則可 以在注射器前端安裝上針，將該針插入到結(jié)構(gòu)體內(nèi)的中空部或孔中，介由注射針將物質(zhì)送 入。另外，即便是只有開口的一個(gè)孔也可以接種細(xì)胞。例如，在手術(shù)中用手指堵住孔的 一部分，從孔的一端注入細(xì)胞等，從而可以將細(xì)胞等充分地接種至結(jié)構(gòu)體內(nèi)部。在該結(jié)構(gòu)體內(nèi)，若是具有分布有這種空隙部分的結(jié)構(gòu)，則將構(gòu)成細(xì)胞之類組織的 物質(zhì)、組織切片等組織本身或者促進(jìn)組織形成的物質(zhì)等制成混懸液狀態(tài)或溶液狀態(tài)，注入 到該中空孔和/或中空部中，從而可以使這些物質(zhì)均勻地?cái)U(kuò)散分布在該結(jié)構(gòu)體內(nèi)，結(jié)果完 成了獲得效率良好的細(xì)胞嵌入型結(jié)構(gòu)體的醫(yī)用材料。為了在這種空隙率為20 97%的多孔質(zhì)三維結(jié)構(gòu)體的該結(jié)構(gòu)體內(nèi)部具有中空孔 和/或中空部，可以通過在多孔質(zhì)三維結(jié)構(gòu)體的該結(jié)構(gòu)體內(nèi)部穿孔來完成，通過將至少2個(gè) 以上的多個(gè)片狀或塊狀的多孔質(zhì)三維結(jié)構(gòu)體組合，可以在它們的空隙中確保中空部，因此
5結(jié)果可以容易地形成“內(nèi)部具有中空孔和/或中空部的多孔質(zhì)三維結(jié)構(gòu)體”。上述多孔質(zhì)三維結(jié)構(gòu)體成為具有對應(yīng)于使用部位的形狀的結(jié)構(gòu)體。其空隙率為 20 97%，必須根據(jù)使用部位而施加在其上的力學(xué)強(qiáng)度、細(xì)胞分布的必要度等來選擇結(jié)構(gòu) 體的形狀、構(gòu)成結(jié)構(gòu)體的材料以及設(shè)定適當(dāng)?shù)目障堵?。另外，多孔質(zhì)三維結(jié)構(gòu)體若是由空隙 率不同的至少2個(gè)以上的三維體形成、而且多孔質(zhì)三維結(jié)構(gòu)體具有空隙率呈傾斜變化的結(jié) 構(gòu)，則可以范圍寬廣地對應(yīng)上述要求性能。上述多孔質(zhì)三維結(jié)構(gòu)體若預(yù)先決定了使用部位，則預(yù)先準(zhǔn)備確定了與使用部位相 符的結(jié)構(gòu)體大小、形狀、材料、空隙率等的結(jié)構(gòu)體，在使用時(shí)很方便，但若是在手術(shù)中無法確 定與使用部位相符的大小時(shí)，可以將按照較大尺寸準(zhǔn)備的結(jié)構(gòu)體裁減、貼合，從而調(diào)整適于 該情況的結(jié)構(gòu)體的形狀、大小。此時(shí)，將必需的充分量的所需物質(zhì)注入并填充到多孔質(zhì)三維結(jié)構(gòu)體(該結(jié)構(gòu)體) 內(nèi)部在利用細(xì)胞促進(jìn)組織形成時(shí)是有利的，必須的是細(xì)胞均等地分布到該結(jié)構(gòu)體內(nèi)部。為 了使注入物質(zhì)盡可能均勻地分布并停留在結(jié)構(gòu)體內(nèi)部，優(yōu)選整個(gè)該結(jié)構(gòu)體為過濾器狀態(tài)， 為此優(yōu)選從結(jié)構(gòu)體的表面至內(nèi)部具有空隙率梯度，特別優(yōu)選空隙率具有從外側(cè)向內(nèi)側(cè)逐漸 變大的空隙率梯度。具有這種空隙率梯度的結(jié)構(gòu)體可以通過準(zhǔn)備空隙率不同的多個(gè)結(jié)構(gòu)體 制成多層結(jié)構(gòu)而實(shí)現(xiàn)。由此，可以容易地改變內(nèi)側(cè)和外側(cè)的空隙率，結(jié)構(gòu)體內(nèi)側(cè)的注入到結(jié) 構(gòu)體內(nèi)的物質(zhì)的填充度優(yōu)良，與生物體接觸的外側(cè)可以維持各種細(xì)胞優(yōu)良的誘導(dǎo)性和著床 性，可以制造可發(fā)揮各種功能的醫(yī)用材料。作為該結(jié)構(gòu)體的材料，無論是活用于骨組織再生還是使用于軟組織填補(bǔ)，均優(yōu)選 易于獲得三維多孔質(zhì)結(jié)構(gòu)的材料，因此只要是具有與細(xì)胞的親和性的材料則沒有特別限 定。但是，在期待與骨組織的親和性時(shí)，由于在該結(jié)構(gòu)體的至少一部分內(nèi)含有磷酸鈣、磷灰 石陶瓷的任何1種會(huì)提高與骨細(xì)胞的親和性，因此優(yōu)選。而且，該結(jié)構(gòu)體為纖維的交絡(luò)體時(shí)可以在高度維持強(qiáng)度的同時(shí)提高空隙率。此時(shí)， 通過至少在結(jié)構(gòu)體的一部分中使用選自純鈦、鈦合金、鈷鉻合金、合成高分子、天然高分子、 不銹鋼、不銹鋼合金、鋁、鋁合金等至少1種以上的材料，會(huì)達(dá)成目的。而且，還可以是在該 纖維狀材料的外周涂覆有磷灰石陶瓷的結(jié)構(gòu)體。具體地說，在制作這種結(jié)構(gòu)物時(shí)，通過將至少含有上述纖維或者由這種纖維構(gòu)成 的厚度0. 1 IOmm的片材進(jìn)行層壓、加壓或燒結(jié)，使纖維間融著，可整理結(jié)構(gòu)物的外形，防 止變形。如此制作該結(jié)構(gòu)體后，作為注入其內(nèi)部的物質(zhì)沒有特別限定，優(yōu)選具有生理活性 的細(xì)胞、組織、蛋白質(zhì)、適于對結(jié)構(gòu)體發(fā)揮它們功能的物質(zhì)。具體地說，注入該結(jié)構(gòu)體內(nèi)部的 物質(zhì)優(yōu)選具有生理功能，選自各種細(xì)胞、骨髓細(xì)胞、骨髓液、從骨髓液中分離出來的干細(xì)胞、 來自臍帶血的細(xì)胞、來自末梢血的細(xì)胞、組織切片、各種蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、多糖類、酶、抗生素、 抗菌素、激素、細(xì)胞因子、血液凝固促進(jìn)劑、細(xì)胞生長因子、由經(jīng)基因操作的細(xì)胞獲得的提取 物、由經(jīng)基因操作的細(xì)胞產(chǎn)生的物質(zhì)、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)、血小板促進(jìn)生長因子 (PIGF)、轉(zhuǎn)化生長因子β 1 (TGFβ 1)、酸性成纖維細(xì)胞(aFGF)、堿性成纖維細(xì)胞(bFGF)、轉(zhuǎn) 化生長因子α (TGFa)、上皮細(xì)胞生長因子、骨連蛋白、血管生成素(ANGl)、ANG2、血小板源 性生長因子AB、血小板源性生長因子BB、骨形成蛋白(BMP)、肝細(xì)胞生長因子(HGF)、細(xì)胞外 基質(zhì)、膠原或它們的任意的復(fù)合物或衍生物等中的至少1種以上。
這樣，當(dāng)使嵌入有細(xì)胞或生物活性物質(zhì)的該結(jié)構(gòu)體固定在必須的體內(nèi)某個(gè)部位 時(shí)，利用通常手術(shù)中使用的縫合線可以容易地進(jìn)行固定，但僅憑該方法往往很難固定到骨 組織上。為了消除這種不良狀況，本發(fā)明提出了在該結(jié)構(gòu)體內(nèi)部的一部分上具有至少一個(gè) 貫通結(jié)構(gòu)體的孔的方案。該孔不僅限于1個(gè)，還可以是2個(gè)、3個(gè)，可以根據(jù)需要進(jìn)行準(zhǔn)備。若如上所述地使結(jié)構(gòu)體具有貫通孔，則通過利用硬質(zhì)棒將其貫通并穿出，刺入到 相鄰的骨組織內(nèi)，則可以將該結(jié)構(gòu)體固定在骨組織上。重要的是此時(shí)的硬質(zhì)棒與該結(jié)構(gòu)體的關(guān)系絕對不能一體化，兩者之間可裝卸。作 為類似的現(xiàn)有技術(shù)有專利文獻(xiàn)1。在該文獻(xiàn)中，通過將由一定長度或一定截面尺寸的鈦金屬 或鈦合金纖維構(gòu)成的無紡布卷繞在鈦制芯柱的外側(cè)，進(jìn)行燒結(jié)使其一體化。因此，在該現(xiàn)有 技術(shù)中兩者是不能互相裝卸的。本發(fā)明的醫(yī)用材料在必須用填補(bǔ)材料填充一定空間的情況下，可以用硬質(zhì)棒穿上 數(shù)個(gè)該結(jié)構(gòu)體，從而準(zhǔn)備對應(yīng)于該情況的尺寸的填補(bǔ)材料。此時(shí)，可以使硬質(zhì)棒和該結(jié)構(gòu)體 的關(guān)系絕對不要一體化、兩者之間可裝卸。而這在作為現(xiàn)有技術(shù)的專利文獻(xiàn)1中是不可能 的。在作為現(xiàn)有技術(shù)的專利文獻(xiàn)1中，雖然沒有記載硬質(zhì)棒、即鈦制芯柱的大小、形態(tài) 等，但作為一例記載了用于填補(bǔ)大腿骨缺損部的圖。在人的大腿骨填補(bǔ)中，若對處于成長期 的嬰幼兒進(jìn)行這種狀態(tài)下的骨填補(bǔ)，則不能進(jìn)行順應(yīng)患兒成長的骨形成，因此不能用于嬰 幼兒，只能在成人中使用。此種情況下，雖然芯柱的截面直徑?jīng)]有記載，但強(qiáng)制性地必須為 1厘米左右或者超過1厘米的粗細(xì)。本發(fā)明的醫(yī)用材料中，由于硬質(zhì)棒、芯柱對于生物體來 說是異物，因此對在盡量變細(xì)、減少異物總量、降低異物性的同時(shí)與骨組織的一體化進(jìn)行深 入地研究，結(jié)果明確了硬質(zhì)棒盡可能地細(xì)、減少異物量的必要性。結(jié)果，由于如若過細(xì)，放置 在使用部位時(shí)存在強(qiáng)度問題，因此綜合考慮，可以限定在0. 5平方厘米以下的截面積。但是，僅變細(xì)的話則強(qiáng)度變得不充分，因此在本發(fā)明中并用將其截面制成L字型、 H型等的機(jī)械加工。而且，由于在圓形截面中，該結(jié)構(gòu)體能夠以硬質(zhì)棒為中心進(jìn)行旋轉(zhuǎn)，因此 通過使硬質(zhì)棒具有非圓形性(例如橢圓形、多邊形等)，可以防止這種不必要的旋轉(zhuǎn)。根據(jù)使用部位，也有這種旋轉(zhuǎn)不會(huì)產(chǎn)生問題的情況。在這種部位中，硬質(zhì)棒的截面 可以是圓形、也可以是圓的一部分缺損的變形圓。因此，本發(fā)明的醫(yī)用材料并不排除圓形截根據(jù)使用部位，通過接上這種竹節(jié)狀的結(jié)構(gòu)體，可以進(jìn)行對應(yīng)于缺損部大小的填 補(bǔ)，但在手術(shù)現(xiàn)場中也會(huì)遭遇要求更為復(fù)雜的尺寸對應(yīng)的情況。例如，在整形外科領(lǐng)域中移植自身骨時(shí)，從腸骨取下移植用的骨片。此時(shí)，由于在 腸骨部分產(chǎn)生了缺損，因此利用塑料材料進(jìn)行填補(bǔ)。但是，在親和性方面出現(xiàn)穩(wěn)定性問題。此種情況下，在腸骨缺損部使用至少1根以上的上述硬質(zhì)棒，如預(yù)先在缺損部搭 橋那樣。如此操作后，將2張片狀的多孔質(zhì)三維結(jié)構(gòu)體對應(yīng)于缺損部的尺寸裁減，以夾著硬 質(zhì)棒的形態(tài)將它們貼合，或者將1張大的多空三維結(jié)構(gòu)體片材折疊并夾入硬質(zhì)棒，利用縫 合線或金屬絲等將這些片材彼此接合、固定，從而可以準(zhǔn)備具有最適于此種情況的尺寸和 形態(tài)的多孔質(zhì)三維結(jié)構(gòu)體。若進(jìn)行這種操作，則可以在2塊多孔質(zhì)三維結(jié)構(gòu)體片材的間隙間形成中空部分。 至少在硬質(zhì)棒附近形成中空孔。該狀態(tài)與本發(fā)明所提到的“在多孔質(zhì)三維結(jié)構(gòu)體的結(jié)構(gòu)體內(nèi)部具有中空孔和/或中空部”的狀態(tài)一致。若成為該狀態(tài)，則可以將細(xì)胞或細(xì)胞生長因子等注入到其中空孔或中空部中，使 它們從多孔質(zhì)三維結(jié)構(gòu)體片材的內(nèi)部均勻地分布。在利用這種片材的貼合來進(jìn)行的細(xì)胞接種或物質(zhì)滲透時(shí)，在貼合從片材的單面進(jìn) 行處理，再將處理面之間貼合，從而具有可以更為簡單且寬范圍地進(jìn)行處理的優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明的醫(yī)用材料中，不僅在上述的手術(shù)中能夠?qū)⒏鞣N細(xì)胞或細(xì)胞生長因子等分 布在結(jié)構(gòu)體內(nèi)部，而且在手術(shù)前或者細(xì)胞培養(yǎng)等的體外也可以將各種細(xì)胞或細(xì)胞生長因子 等分布在結(jié)構(gòu)體內(nèi)部。例如，當(dāng)在手術(shù)前將羥基磷灰石均勻地分布在結(jié)構(gòu)體內(nèi)部時(shí)，通過反復(fù)地將含有 羥基磷灰石的溶液注入到該中空孔或中空部中，可以使它們層疊地沉降在結(jié)構(gòu)體內(nèi)部。另一方面，通過將細(xì)胞或組織切片的混懸液反復(fù)地注入到該中空孔或中空部中， 使它們層疊地沉降在結(jié)構(gòu)體內(nèi)部，對它們進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)，從而可以在結(jié)構(gòu)體內(nèi)部迅速地形 成三維的細(xì)胞集合體。如此制作的三維細(xì)胞集合體根據(jù)所增殖的細(xì)胞種類，可以作為使細(xì)胞產(chǎn)生各種物 質(zhì)的有利的結(jié)構(gòu)體活用。因此，在發(fā)揮進(jìn)行了各種基因操作的細(xì)胞的特殊功能方面是優(yōu)良 的多孔質(zhì)三維結(jié)構(gòu)體。為了如此三維地培養(yǎng)大量的細(xì)胞、活用細(xì)胞功能，同時(shí)也適合于對細(xì)胞的培養(yǎng)液 環(huán)流，一直都在努力維持多孔質(zhì)、三維的結(jié)構(gòu)。例如，作為現(xiàn)有技術(shù)曾報(bào)道有利用膠原等立 體地制作多孔質(zhì)結(jié)構(gòu)、保持細(xì)胞親和性的方法。這些方法能夠培養(yǎng)大量的細(xì)胞、達(dá)成目的，但是其問題在于由于長期的培養(yǎng)，三維 結(jié)構(gòu)發(fā)生變形。而且，導(dǎo)致細(xì)胞間隙變小，細(xì)胞培養(yǎng)用的環(huán)流液變得難以沒有遺漏地流入細(xì) 胞間，不僅對細(xì)胞增殖帶來障礙，對功能發(fā)揮也帶來障礙。認(rèn)為其原因在于，培養(yǎng)細(xì)胞在細(xì)胞周圍會(huì)分泌膠原等對于細(xì)胞來說舒適的纖維， 由于這些纖維緩慢地收縮、或者細(xì)胞反復(fù)牽引這些纖維，導(dǎo)致收縮力作用于整個(gè)組織的結(jié)^ ο為此，當(dāng)通過膠原形成這種三維結(jié)構(gòu)時(shí)，由于收縮而變形，最終會(huì)引起無法達(dá)成目 的的情況。在該方面，本發(fā)明的醫(yī)用材料，通過使用鈦或鈦合金纖維等并對它們進(jìn)行燒結(jié)，可 以制作三維結(jié)構(gòu)不易變形的狀況，因此具有不易發(fā)生這種不利狀況的優(yōu)點(diǎn)。與此同時(shí)，本發(fā)明的醫(yī)用材料，通過使用鈦或鈦合金纖維等并對它們進(jìn)行燒結(jié)， 可以獲得維持了堅(jiān)固形態(tài)的三維結(jié)構(gòu)，因此通過在該結(jié)構(gòu)內(nèi)部含浸、交絡(luò)超細(xì)聚酯纖維之 類的合成高分子材料或膠原纖維之類的天然高分子材料，可以準(zhǔn)備在提高細(xì)胞親和性的同 時(shí)，確保形態(tài)維持性的細(xì)胞用基質(zhì)。另外，還可以在構(gòu)成該三維結(jié)構(gòu)的纖維的外周實(shí)施利用 磷灰石的涂覆。由此，進(jìn)一步提高與細(xì)胞的親和性，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞的早期誘導(dǎo)。如此含有大量細(xì)胞的三維多孔質(zhì)結(jié)構(gòu)體若與細(xì)胞的種類和手術(shù)目的相符合，則可 以直接植入到生物體內(nèi)。另外，通過在此狀態(tài)下進(jìn)行長期的細(xì)胞培養(yǎng)，還可以發(fā)揮作為利用細(xì)胞的反應(yīng)器 的功能。進(jìn)而，本發(fā)明的醫(yī)用材料還可以將細(xì)胞或細(xì)胞切片和/或生理活性物質(zhì)等含有在
8凝膠狀的載體中，注入到結(jié)構(gòu)體內(nèi)的中空孔和/或中空部。由此注入的細(xì)胞或生理活性物 質(zhì)等被保持在結(jié)構(gòu)體內(nèi)，同時(shí)緩慢地?cái)U(kuò)散到整個(gè)結(jié)構(gòu)體內(nèi)。因此，可以均勻、高效地將這些 物質(zhì)擴(kuò)散分布在結(jié)構(gòu)體內(nèi)。作為這種凝膠狀的載體，可以舉出在生物體內(nèi)被分解的高分子，例如天然或合成 多肽所構(gòu)成的聚乳酸、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚酸酐、或者明膠、殼質(zhì)、膠原、瓊脂糖、微生物 多糖類(茁霉多糖、熱凝膠多糖)，化學(xué)合成體系中的多肽、合成多糖類、脂肪類多酯(聚已 內(nèi)酯、聚丁烯琥珀酸酯(水。·；義子 > 夕f > 夕 一卜)、聚乙醇酸、聚乳酸)、聚 乙烯醇、聚谷氨酸甲酯(PMLG)，天然動(dòng)物類中的脫乙酰殼多糖等，天然植物類中的淀粉、纖 維素、乙酸纖維素等，這些物質(zhì)可以使用1種還可以混合2種以上使用。特別優(yōu)選明膠或膠 原，因其生物親和性高。另外，明膠或膠原可以通過交聯(lián)制成水凝膠，在該水凝膠內(nèi)可以容 易地固定細(xì)胞生長因子的水溶液。而且，水凝膠在生物體內(nèi)隨著時(shí)間而分解，其分解速度 可以通過水凝膠的交聯(lián)程度控制，因此可以有效地緩慢釋放固定在水凝膠內(nèi)的細(xì)胞生長因 子。如以上說明，通過本發(fā)明的醫(yī)用材料不僅可以解決以往技術(shù)的醫(yī)用材料的問題， 而且還可以擴(kuò)展醫(yī)用材料在新領(lǐng)域中的應(yīng)用。另一方面，天然牙齒由牙齒和牙周組織構(gòu)成，牙周組織由牙骨質(zhì)、牙齦、牙槽骨、牙 根膜構(gòu)成。其中，牙根膜由相對于牙根和牙槽骨的軸垂直走向的膠原纖維構(gòu)成，牢固地連接 牙根和牙槽骨，在咬合力的緩沖作用、知覺、神經(jīng)的調(diào)節(jié)、咀嚼運(yùn)動(dòng)等人類生活方面發(fā)揮重 要作用。但是，以往的人工牙根由于沒有牙根膜、直接固定在頌骨上而使用，因此咀嚼時(shí)的 沖擊不會(huì)被緩解而直接傳遞到頌骨上，使過剩的應(yīng)力集中在牙槽骨上。結(jié)果會(huì)發(fā)生由于骨 吸收導(dǎo)致的植入體的錯(cuò)位或松弛的問題。為了解決這一問題研究了具有各種人工牙根膜的人工牙根。在專利文獻(xiàn)3中公開 了培養(yǎng)從拔下的牙齒中采集的人的牙根膜細(xì)胞，將擔(dān)載有該細(xì)胞的由生物體用有機(jī)材料構(gòu) 成的支持體作為人工牙根膜附著的人工牙根。另外，在專利文獻(xiàn)4中公開了作為人工牙根膜的材料使含有具有羥脯氨酸殘基的 蛋白質(zhì)的蛋白質(zhì)成分附著、擔(dān)載在生物體吸收膜上的人工牙根。在專利文獻(xiàn)5中公開了在人工牙根的骨內(nèi)埋入部的至少一面上形成微小突起，在 該微小突起上覆蓋開有多個(gè)孔的生物體樹脂膜的人工牙根。但是，如專利文獻(xiàn)3所公開的那樣，利用了培養(yǎng)牙根膜細(xì)胞的人工牙根的植入方 法存在牙根膜難以獲得、而且還需要培養(yǎng)所得牙根膜細(xì)胞的繁瑣操作的問題。如專利文獻(xiàn)4所公開的那樣，擔(dān)載有用于形成牙根膜的材料的人工牙根或者如專 利文獻(xiàn)5所公開的那樣將形成有多個(gè)孔的生物體樹脂膜覆蓋在形成有微小突起的骨內(nèi)埋 入部的人工牙根雖然能夠再生人工牙根膜，但存在強(qiáng)度不能承受所謂的人工牙根與骨組織 之間的結(jié)合強(qiáng)度平均為60kg的人類咀嚼力或咀嚼運(yùn)動(dòng)等的問題。本發(fā)明人在專利文獻(xiàn)2中記載了 “成骨細(xì)胞適于在細(xì)纖維所構(gòu)成的幾何空間中生 長，在小于IOOym粗細(xì)的鈦纖維集團(tuán)所構(gòu)成的幾何空間中對于其范圍為100 400μπι的 結(jié)構(gòu)顯示極高的親和性，具有積極粘附的特性”。而且，根據(jù)該發(fā)現(xiàn)，公開了由鈦制的桿、和 將直徑小于100 μ m、長寬比為20以上(端軸長軸=1 20以上)的鈦纖維或鈦合金纖 維交絡(luò)形成為層狀的物質(zhì)卷繞在上述桿外周而成的生物體組織著床空間所構(gòu)成的生物體
9孔組織誘導(dǎo)性支架材料。通過將該專利文獻(xiàn)2的支架材料用于生物體內(nèi)，可以在材料和成 骨細(xì)胞之間形成三維的物理結(jié)合，成為極為良好的骨整合組織。另外，使骨和金屬一體化而 共存的層稱為協(xié)作區(qū)域。但是，在專利文獻(xiàn)4的植入物材料中，由于具有多孔質(zhì)的生物體組織著床層，因此 形成與成骨細(xì)胞的協(xié)作區(qū)域，與生物體牢固地結(jié)合，但由于沒有相對于天然牙齒所具有的 牙根和牙槽骨垂直走向的膠原纖維，因此不能發(fā)揮作為牙根膜的緩沖功能。另一方面，已知具有直徑200 μ m的無數(shù)直線槽的蜂窩結(jié)構(gòu)膜不僅使膠原纖維在 膜面上垂直地生長，而且還可以使血管和神經(jīng)垂直地生長(非專利文獻(xiàn)1)。因此，本發(fā)明的第2目的在于使用僅由專利文獻(xiàn)4的植入材料所具系統(tǒng)引起的三 維效果所導(dǎo)致的各種細(xì)胞分化、成骨細(xì)胞等的孔組織誘導(dǎo)等功能，聯(lián)合使用非專利文獻(xiàn)1 的技術(shù)，提供具有牙根膜再生功能的人工牙根的材料和系統(tǒng)。本發(fā)明的人工牙根的特征在于包括基材、通過對交絡(luò)金屬線而成的金屬無紡布進(jìn) 行真空燒結(jié)而設(shè)置在該基材外周的金屬纖維層、和設(shè)置在該金屬纖維層外周的由多孔質(zhì)性 且生物體內(nèi)降解性的吸收性高分子構(gòu)成的牙根膜形成層，上述牙根膜形成層具備在膜面具 有直徑100 400 μ m貫通孔的蜂窩結(jié)構(gòu)(權(quán)利要求19)。這里所說的“蜂窩結(jié)構(gòu)”是指平 行的多個(gè)貫通孔垂直于膜而形成的結(jié)構(gòu)，貫通孔的截面形狀沒有限制。該金屬無紡布優(yōu)選 通過將金屬線交絡(luò)后進(jìn)行真空燒結(jié)而形成(權(quán)利要求20)。本發(fā)明的人工牙根中，優(yōu)選在上述牙根膜形成層的外周設(shè)置由不具蜂窩結(jié)構(gòu)的吸 收性高分子無紡布構(gòu)成的牙槽骨形成層(權(quán)利要求21)。另外，優(yōu)選在金屬纖維層和/或牙 根膜形成層上含浸和/或吸附有骨形成蛋白(BMP)和成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)等細(xì)胞因 子(權(quán)利要求22)。還優(yōu)選在金屬纖維層和/或牙根膜形成層上涂覆含有碳酸磷灰石的羥 基磷灰石、其它的磷酸鈣化合物(權(quán)利要求23)。另外，優(yōu)選金屬纖維層由按空隙率為50 90%將直徑5 100 μ m的金屬線交絡(luò) 而成的金屬無紡布構(gòu)成，上述基材和金屬纖維層通過真空燒結(jié)被固定(權(quán)利要求24)。而 且，優(yōu)選牙根膜形成層是膠原纖維、膠原纖維與骨形成蛋白(BMP)和成纖維細(xì)胞生長因子 (FGF)等細(xì)胞因子的復(fù)合物，或由聚乳酸·聚已內(nèi)酯共聚物等生物降解性塑料構(gòu)成的聚合 物，通過物理或化學(xué)的穿孔方法設(shè)置蜂窩結(jié)構(gòu)(權(quán)利要求25)。而且，優(yōu)選基材和/或金屬 線為選自鈦、鈦合金、金、金合金的材料(權(quán)利要求26)。本發(fā)明的人工牙根具有強(qiáng)烈地固定在基材外周、成骨細(xì)胞適于錨定的三維結(jié)構(gòu)， 由于具有作為硬組織形成誘導(dǎo)層的由金屬無紡布所構(gòu)成的金屬纖維層，因此埋植入生物體 內(nèi)后，在早期，牙肉和頌骨內(nèi)的未分化間葉細(xì)胞介由設(shè)置在金屬無紡布外周的牙根膜形成 層被分化衍生為成骨細(xì)胞，在金屬無紡布內(nèi)形成硬組織層，牢固地與生物體相結(jié)合。另外， 由于牙根膜形成層具備其膜面具有直徑100 400 μ m的貫通孔的蜂窩結(jié)構(gòu)，因此形成朝向 與金屬纖維層的接觸面相垂直的方向的貫通孔。即，通過將該人工牙根埋入在骨內(nèi)，未分化 間葉細(xì)胞沿著牙根膜形成層的貫通孔被誘導(dǎo)，被分化誘導(dǎo)成成纖維細(xì)胞而形成膠原纖維。 該膠原纖維相對于形成在金屬無紡布內(nèi)的硬組織層和牙槽骨垂直地生長，成為與本來的天 然牙所具有的牙根膜相同的形態(tài)和結(jié)構(gòu)。由此，緩沖咀嚼時(shí)的沖擊，不向牙槽骨施加過剩的 應(yīng)力，防止由于骨吸收導(dǎo)致的植入物錯(cuò)位或松弛。而且，若形成膠原纖維、人工牙根錨定時(shí)， 則牙根膜形成層的吸收性高分子被體內(nèi)吸收，進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)介由人工牙根的牙根膜的向骨內(nèi)的一體化。另外，該人工牙根由于通過真空燒結(jié)法結(jié)合有基材和金屬纖維層，因此牢固地被 結(jié)合，即便在人工牙根與骨內(nèi)一體化之前，基材也少有錯(cuò)位。而且，根據(jù)需要在桿本身上設(shè) 置凹凸或切槽，在此處對金屬纖維層進(jìn)行真空燒結(jié)，從而可以更加牢固地結(jié)合。本發(fā)明的人工牙根的金屬無紡布在將金屬線交絡(luò)并進(jìn)行真空燒結(jié)而形成的情況 下，與直接將細(xì)的金屬線卷繞在桿上相比更容易確保空隙率，另外，人工牙根很細(xì)時(shí)，在制 造技術(shù)上有利。通過在本發(fā)明的人工牙根的牙根膜形成層的外周上設(shè)置由不具蜂窩結(jié)構(gòu)的吸收 性高分子構(gòu)成的牙槽骨形成層，即便牙槽骨內(nèi)的缺損很大，也可以迅速地將其填補(bǔ)。另外，通過在金屬纖維層和/或牙根膜形成層上設(shè)置骨形成蛋白(BMP)和成纖維 細(xì)胞生長因子(FGF)等細(xì)胞因子，進(jìn)一步積極地進(jìn)行骨形成，在更早期即可形成作為骨與 金屬纖維共存的層的協(xié)作區(qū)域。而且，當(dāng)在金屬纖維層和/或牙根膜形成層的外周上設(shè)置含有碳酸磷灰石的羥基 磷灰石、其它的磷酸鈣化合物時(shí)，則進(jìn)一步促進(jìn)骨形成。上述金屬纖維層由按空隙率為50 90%將直徑5 100 μ m的金屬線交絡(luò)而成的 金屬無紡布構(gòu)成時(shí)，在金屬纖維層中成骨細(xì)胞和金屬無紡布通過三維的物理結(jié)合而結(jié)合， 成骨細(xì)胞和人工牙根更為牢固地結(jié)合。而且，由于基材和金屬纖維層通過真空燒結(jié)而固定， 因此可以防止人工牙根由于外力而變形。上述牙根膜形成層為膠原纖維、膠原纖維與骨形成蛋白(BMP)和成纖維細(xì)胞生長 因子(FGF)等細(xì)胞因子的復(fù)合物、或者是由聚乳酸·聚已內(nèi)酯共聚物等生物降解性塑料構(gòu) 成的聚合物時(shí)，牙根膜形成層的生物分解迅速地進(jìn)行。另外，由于通過物理或化學(xué)的穿孔方 法設(shè)置蜂窩結(jié)構(gòu)，因此易于制造具有蜂窩結(jié)構(gòu)的牙根膜形成層。另外，一直以來組織培養(yǎng)、細(xì)胞培養(yǎng)是將組織或細(xì)胞引入到塑料制的培養(yǎng)皿或培 養(yǎng)瓶等培養(yǎng)用容器中，在特定的環(huán)境條件下進(jìn)行的。而且，這種培養(yǎng)通過在容器表面直接培 養(yǎng)細(xì)胞等來進(jìn)行。羥基磷灰石由于生物體親和性優(yōu)良，其燒結(jié)體與骨化學(xué)結(jié)合，或者是被骨吸收置 換的材料，因此作為整形外科、形成外科、口腔外科、牙科等醫(yī)療領(lǐng)域的再生醫(yī)療材料嘗試 了多種研究。在專利文獻(xiàn)6中公開了通過在空氣中、400 800°C的范圍加熱金屬鈦芯材將芯材 的表面進(jìn)行氧化處理，通過熔融噴射氫氧化磷灰石、氧化鋁或氫氧化磷灰石與氧化鋁的混 合物而在金屬鈦芯材的表面形成陶瓷涂層的骨內(nèi)植入物的制造方法。另外，在專利文獻(xiàn)7中公開了由在高分子材料中分散有羥基磷灰石微粒的復(fù)合物 構(gòu)成的細(xì)胞培養(yǎng)用基材。該基材通過在單獨(dú)單體溶液中分散含有羥基磷灰石的填充用填 料，進(jìn)行加熱聚合而制造。因此，由于將細(xì)胞富于親水性和生物體適應(yīng)性的復(fù)合物粘附在目 標(biāo)物上，因而可以進(jìn)行基材和細(xì)胞的粘附性、粘附細(xì)胞的生長性、伸展性優(yōu)良的、長期的細(xì) 胞培養(yǎng)。本申請人發(fā)現(xiàn)成骨細(xì)胞適于在細(xì)纖維構(gòu)成的幾何空間中生長，在小于ΙΟΟμπι粗 細(xì)的鈦纖維集團(tuán)所構(gòu)成的幾何空間結(jié)構(gòu)中，對于其周圍為100 400 μ m的結(jié)構(gòu)顯示了極高 的親和性，具有積極粘附的特性，并將該發(fā)現(xiàn)公開在專利文獻(xiàn)2中。而且，根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)還提出了經(jīng)過磷灰石生成液處理的、由直徑小于100 μ m且長寬比20以上的鈦纖維交絡(luò)而形 成層狀的細(xì)胞培養(yǎng)增殖用反應(yīng)器。本發(fā)明中的第3目的在于提供專利文獻(xiàn)2所記載的生物反應(yīng)器的改良發(fā)明，可以 將羥基磷灰石的附著平滑、均勻地形成在金屬纖維的表面上的醫(yī)療材料的制造方法。本發(fā)明的醫(yī)療材料的制造方法的特征在于，在大氣中、400 800度的溫度范圍將 由鈦或鈦合金構(gòu)成的三維結(jié)構(gòu)體加熱至變?yōu)樽仙?，之后將其含浸在含有磷酸和鈣離子的羥 基磷灰石生成液中，直至三維結(jié)構(gòu)體內(nèi)部和外部都均勻地形成羥基磷灰石或含有碳酸磷灰 石的羥基磷灰石的涂層(權(quán)利要求27)。本發(fā)明的醫(yī)療材料的制造方法的第2方式的特征在于，在大氣中、400 800度的 溫度范圍將由鈦或鈦合金構(gòu)成的三維結(jié)構(gòu)體加熱至變?yōu)樽仙?，之后將其含浸在含有磷酸?鈣離子的羥基磷灰石生成液中，使其干燥后在大氣中、在500 1500度的溫度范圍加熱，由 此燒結(jié)羥基磷灰石的結(jié)晶，陶瓷化，直至三維結(jié)構(gòu)體內(nèi)部和外部都均勻地形成羥基磷灰石 的涂層(權(quán)利要求28)。這種醫(yī)療材料的制造方法優(yōu)選的是上述羥基磷灰石的涂層形態(tài)相對于其底層是 平滑的(權(quán)利要求29)。另外，優(yōu)選上述三維結(jié)構(gòu)體由線徑100 μ m以下的金屬線構(gòu)成，按空 隙率為50 95%交絡(luò)而成(權(quán)利要求30)。上述醫(yī)療材料優(yōu)選為細(xì)胞培養(yǎng)用基盤(權(quán)利 要求31)。本發(fā)明的醫(yī)療材料的制造方法由于是在大氣中、400 800度的溫度范圍加熱 由鈦或鈦合金構(gòu)成的三維結(jié)構(gòu)體，因此整個(gè)鈦三維結(jié)構(gòu)體呈現(xiàn)紫色，或者被膜厚為400 800人(納米a0_7mm)的氧化覆膜覆蓋。而且通過將被這種氧化覆膜覆蓋的鈦三維結(jié)構(gòu)體 浸漬在含有磷酸和鈣離子的羥基磷灰石生成液中24 72小時(shí)，從而可以使羥基磷灰石均 勻地附著在每根鈦金屬線上。在高于800度的溫度下對鈦三維結(jié)構(gòu)體進(jìn)行大氣加熱時(shí)，結(jié)構(gòu)體呈現(xiàn)藍(lán)色，其氧 化覆膜的膜厚達(dá)到800人以上，其表面性狀可以成為平滑的羥基磷灰石涂層。另一方面，在 低于400度的溫度下進(jìn)行大氣加熱時(shí)，結(jié)構(gòu)體呈現(xiàn)橙色或茶色，其氧化覆膜的膜厚形成為 400人以下，難以生成平滑的羥基磷灰石涂層，磷灰石呈斑點(diǎn)狀沉淀。如此制造的醫(yī)療材料由于羥基磷灰石均勻地附著在每根鈦金屬線上，從而誘導(dǎo)、 錨定生長的細(xì)胞和組織。另外，還具有細(xì)胞和組織適于生長的三維結(jié)構(gòu)。而且，通過三維效 果，可以將各種細(xì)胞分化、誘導(dǎo)，促進(jìn)膠原等有用物質(zhì)的產(chǎn)生，且可以進(jìn)行接近生物體狀態(tài) 下的大量培養(yǎng)。


圖la、圖lb、圖Ic是表示本發(fā)明醫(yī)用材料一實(shí)施方式的立體圖。圖2是表示本發(fā)明醫(yī)用材料的另一實(shí)施方式的立體圖。圖3是表示本發(fā)明醫(yī)用材料的又一實(shí)施方式的立體圖。圖4是表示本發(fā)明醫(yī)用材料的又一實(shí)施方式的立體圖。圖5是表示本發(fā)明醫(yī)用材料的又一實(shí)施方式的立體圖。圖6a、圖6b、圖6c分別表示本發(fā)明醫(yī)用材料的又一實(shí)施方式的立體圖。圖7a 圖7d表示可以在本發(fā)明醫(yī)用材料中使用的硬質(zhì)棒實(shí)施方式的立體圖。
12
圖8a是表示健康腸骨部分的立體圖、圖8b是表示形成有缺損部的腸骨部分的立 體圖。圖9a是將硬質(zhì)棒固定在圖8b的腸骨部分缺損部的狀態(tài)的立體圖、圖9b是將片狀 的三維結(jié)構(gòu)體折疊到圖9a的缺損部前的立體圖、圖9c是將三維結(jié)構(gòu)體固定于圖9a的缺損 部后的立體圖。圖IOa是將片狀的三維結(jié)構(gòu)體折疊到圖9a的缺損部前的側(cè)面截面圖、圖IOb是將 三維結(jié)構(gòu)體折疊到圖9a的缺損部后的側(cè)面截面圖、圖IOc是將三維結(jié)構(gòu)體固定于圖9a的 缺損部后的側(cè)面截面圖。圖11a、圖lib是表示將本發(fā)明的醫(yī)用材料用于頭骨重建時(shí)的概略圖。圖12a、圖12b是表示將本發(fā)明的醫(yī)用材料用于蟲牙部位的牙齒重建時(shí)的概略圖。圖13是表示本發(fā)明的人工牙根一實(shí)施方式的截面圖。圖14是表示本發(fā)明的人工牙根的另一實(shí)施方式的截面圖。圖15a是表示本發(fā)明的細(xì)胞培養(yǎng)用基盤一實(shí)施方式的立體圖、圖15b為其放大圖、 圖15c是表示插入本發(fā)明細(xì)胞培養(yǎng)用基盤的固定器的立體圖。
具體實(shí)施例方式以下使用

本發(fā)明的醫(yī)用材料。圖Ia所示的醫(yī)用材料10由空隙率為20 97%的長方體狀多孔質(zhì)三維結(jié)構(gòu)體11 和形成在其主體內(nèi)部的中空孔12、13、14、15構(gòu)成。結(jié)構(gòu)體11具有2個(gè)相對的小側(cè)面lla、2個(gè)相對的大側(cè)面lib、頂面Ilc和底面 lid。該結(jié)構(gòu)圖11由純鈦、鈦合金、鈷鉻合金、合成高分子、天然高分子、不銹鋼、不銹鋼 合金、鋁、鋁合金等材料構(gòu)成，還可以是由多種材料構(gòu)成。另外，該空隙率為20 97%的多 孔質(zhì)三維結(jié)構(gòu)體通過將粗細(xì)100 μ m以下的細(xì)纖維性狀的材料交絡(luò)而形成。該結(jié)構(gòu)體形成 厚度為0. 1 IOmm的片狀，當(dāng)由上述金屬形成時(shí)，還可以通過加壓或燒結(jié)而固化。另外，還 可以在該纖維的外周通過含有碳酸磷灰石的羥基磷灰石、其它磷酸鈣化合物所構(gòu)成的磷灰 石進(jìn)行涂覆。由此，可以獲得與細(xì)胞的親和性更提高、細(xì)胞的誘導(dǎo)性以及與細(xì)胞的結(jié)合性高 的醫(yī)用材料。該中空孔15是與大側(cè)面lib平行、且貫通兩個(gè)小側(cè)面Ila的中心而形成的圓筒狀 孔。另外，中空孔12、13、14是與短側(cè)面Ila平行、且貫通兩個(gè)大側(cè)面lib而形成，在它們的 中心部與上述中空部15相連的圓筒狀孔。這些中空孔12、13、14、15全部貫通結(jié)構(gòu)體11。 另外，該醫(yī)用材料10的中空孔以中空孔15為軸呈樹枝狀分布，本發(fā)明中，還可以將中空孔 12、13、14、15全部合起來看作一個(gè)中空孔。如此形成的醫(yī)用材料10由于在其內(nèi)部具有與外部連通的中空孔，因此可以將磷 酸鈣、磷灰石陶瓷等生物體親和性優(yōu)良且促進(jìn)細(xì)胞生長的物質(zhì)從該中空孔導(dǎo)入或注入。因 而，與以往不同，可以使導(dǎo)入物質(zhì)在結(jié)構(gòu)體內(nèi)擴(kuò)散。另外，作為導(dǎo)入或注入物質(zhì)，還可以使 用具有生理活性的細(xì)胞、組織、蛋白質(zhì)、適于它們發(fā)揮功能的物質(zhì)。具體地說，注入到該結(jié) 構(gòu)體內(nèi)部的物質(zhì)可以舉出具有生理功能的各種細(xì)胞、骨髓細(xì)胞、骨髓液、從骨髓液中分離出 來的干細(xì)胞、來自臍帶血的細(xì)胞、來自末梢血的細(xì)胞、組織切片、各種蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、多糖類、
13酶、抗生素、抗菌素、激素、細(xì)胞因子、血液凝固促進(jìn)劑、細(xì)胞生長因子、由經(jīng)基因操作的細(xì)胞 獲得的提取物、由經(jīng)基因操作的細(xì)胞產(chǎn)生的物質(zhì)、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)、血小板促 進(jìn)生長因子(PIGF)、轉(zhuǎn)化生長因子β I(TGFiil)、酸性成纖維細(xì)胞(aFGF)、堿性成纖維細(xì) 胞(bFGF)、轉(zhuǎn)化生長因子α (TGFa)、上皮細(xì)胞生長因子、骨連蛋白、血管生成素(ANGl)、 ANG2、血小板源性生長因子AB、血小板源性生長因子BB、骨形成蛋白(BMP)、肝細(xì)胞生長因 子(HGF)、細(xì)胞外基質(zhì)、膠原等。另外，還可以使被導(dǎo)入到結(jié)構(gòu)體內(nèi)的物質(zhì)含有或保持在凝膠狀的載體上，注入到 結(jié)構(gòu)體內(nèi)的中空孔內(nèi)。由此，液體狀的導(dǎo)入物質(zhì)不會(huì)從結(jié)構(gòu)體內(nèi)流出。另外，由于在整個(gè)結(jié) 構(gòu)體內(nèi)具有緩釋性且均勻地?cái)U(kuò)散，因此可以高效地使導(dǎo)入物質(zhì)發(fā)揮作用。作為這種凝膠狀的載體，可以舉出明膠或膠原等上述在生物體內(nèi)分解的高分子。 特別是，通過將明膠或膠原交聯(lián)而制作的水凝膠可以將細(xì)胞生長因子的水溶液固定在高分 子水凝膠內(nèi)。而且，在生物體內(nèi)，水凝膠隨著時(shí)間而分解，其分解速度可以通過水凝膠的交 聯(lián)程度控制，因此優(yōu)選。另外，在由纖維形狀構(gòu)成的三維結(jié)構(gòu)體的纖維外周實(shí)施有氫氧化磷灰石涂覆的結(jié) 構(gòu)體中，由于可以增加明膠微球的嵌入量，因此可以增加導(dǎo)入物質(zhì)的注入量。另外，圖Ib所示的醫(yī)用材料IOb是由多孔質(zhì)三維結(jié)構(gòu)體的空隙率不同的三維體X、 Y所形成。若該醫(yī)用材料IOb的三維體X的空隙率大于三維體Y時(shí)，三維體Y作為結(jié)構(gòu)體的 支柱發(fā)揮作用，可以提高結(jié)構(gòu)體的力學(xué)強(qiáng)度。另外，若三維體X的空隙率小于三維體Y，則能 夠在三維體Y中含有細(xì)胞或細(xì)胞生長因子，通過來自結(jié)構(gòu)體內(nèi)部的再生和來自外部的細(xì)胞 誘導(dǎo)，形成早期組織。進(jìn)而，形成圖Ib所示結(jié)構(gòu)體的空隙率不同的三維體X、Y還可以是從 空隙率從三維體X向三維體Y傾斜地變化而形成。此時(shí)，由于空隙率呈傾斜地變化，因此易 于使細(xì)胞在空隙率低的位置生長。；另外，如圖IC所示的醫(yī)用材料IOc那樣，還可以在由該 空隙率不同的三維體X、Y形成的多孔質(zhì)三維結(jié)構(gòu)體中形成中空孔H。圖2所示的醫(yī)用材料20由多孔質(zhì)三維結(jié)構(gòu)體21、形成在該主體內(nèi)部的中空孔22、 23構(gòu)成。這里，中空孔22和中空孔23相互獨(dú)立。其它構(gòu)成與圖中的醫(yī)用材料10基本上相 同。這里它們是按照相互平行的方式而獨(dú)立形成的，但也可以分別朝向不同的方向。通過 如此獨(dú)立具有中空孔，可以使上述導(dǎo)入物質(zhì)在結(jié)構(gòu)體內(nèi)擴(kuò)散。圖3所示的醫(yī)用材料30由多孔質(zhì)三維結(jié)構(gòu)體31、形成在其主體內(nèi)部的中空孔32、 33構(gòu)成。該醫(yī)用材料也是中空孔32和中空孔33相互獨(dú)立。另外，中空孔33是與圖Ia的 中空孔同樣地分布成樹枝狀，由小空孔33a、與該小空孔33a垂直設(shè)置的在小空孔33a的中 心部相連的小空孔33b、33c構(gòu)成。其它構(gòu)成基本上與圖Ia所示的醫(yī)用材料10相同。圖4所示的醫(yī)用材料40具有貫通多孔質(zhì)三維結(jié)構(gòu)體41的中空孔42。在以往的實(shí) 施方式中，中空孔全部為直線狀，但本中空孔42彎曲成倒S形。這樣，本發(fā)明的醫(yī)用材料的 中空孔可以是任何形狀，由此可以使導(dǎo)入物質(zhì)在結(jié)構(gòu)體內(nèi)擴(kuò)散。圖5所示的醫(yī)用材料50在長方體狀的多孔質(zhì)三維結(jié)構(gòu)體51的中心形成有圓筒狀 的中空孔52。圖6a所示的醫(yī)用材料60在圓柱狀的多孔質(zhì)三維結(jié)構(gòu)體61的中心形成有圓筒狀 的中空孔62。另外，圖6b所示的醫(yī)用材料63在其多孔質(zhì)三維結(jié)構(gòu)體61的中心形成有截面 為三角形的中空孔64。
圖6c所示的醫(yī)用材料65通過硬質(zhì)棒66連接醫(yī)用材料60或63。該醫(yī)用材料65 中，裝卸自由地具有硬質(zhì)棒66，在手術(shù)等現(xiàn)場中，可以調(diào)整成適應(yīng)該情況的大小的醫(yī)用材 料。另外，在肋骨或腓骨的手術(shù)中，通過硬質(zhì)棒66可以容易地固定醫(yī)用材料65。圖7a 圖7d顯示了可以在醫(yī)用材料65中使用的硬質(zhì)棒的又一實(shí)施方式。圖7a 所示的硬質(zhì)棒67的截面為圓形，圖7b所示的硬質(zhì)棒68的截面為長方形，圖7c所示的硬質(zhì) 棒69的截面為L字形，圖7d所示的硬質(zhì)棒70的截面為H字形。這些硬質(zhì)棒可根據(jù)其醫(yī)用 材料的配置位置隨時(shí)選擇，當(dāng)需要強(qiáng)度高的醫(yī)用材料時(shí)，優(yōu)選硬質(zhì)棒69、70。這里，由于醫(yī)用 材料65的硬質(zhì)棒可以裝卸，因此可以在將導(dǎo)入物質(zhì)導(dǎo)入到醫(yī)用材料60和63后，再插入硬 質(zhì)棒66。另外，通過將硬質(zhì)棒的形狀制成與醫(yī)用材料的貫通中空孔不同的形狀或者是可在 其間形成空隙的形狀，還可以從在將硬質(zhì)棒插入到醫(yī)用材料后由于其形狀不同所形成的空 隙中插入注射器等來送入導(dǎo)入物質(zhì)。圖8 圖10顯示了由于在上述整形外科領(lǐng)域中移植自身骨而在腸骨部分產(chǎn)生缺 損時(shí)的本發(fā)明醫(yī)用材料的使用方法。圖8a的符號(hào)80為健康的腸骨部分。由于從該健康的腸骨部分移植自身骨，因此 如圖8b所示那樣形成了缺損部81。這里，將硬質(zhì)棒82以架橋的方式固定在缺損部81上 (參照圖9a)。這里使用了 2根硬質(zhì)棒82，但其數(shù)量可以根據(jù)缺損部的大小進(jìn)行選擇。接著，將形成為片狀的空隙率為20 97%的多孔質(zhì)三維結(jié)構(gòu)體83按照缺損部的 大小進(jìn)行裁減(參照圖10a)，折疊該多孔質(zhì)三維結(jié)構(gòu)體83使其覆蓋在缺損部81上、且夾住 硬質(zhì)棒82(參照圖10b)。這里，折疊的多孔質(zhì)三維結(jié)構(gòu)體83通過縫合線或金屬絲等線84 縫合、固定(參照圖9c、圖10c)。這樣，在片狀的多孔質(zhì)三維結(jié)構(gòu)體83的折疊間隙中形成了中空部分。而且，至少 在硬質(zhì)棒附近形成了中空孔。圖lla、b是將本發(fā)明的醫(yī)用材料用于頭骨的重建中。圖Ila的符號(hào)90表示頭骨，符號(hào)91表示其缺損部。而且，將在該缺損部91中插 入有1塊具有中空孔的醫(yī)用材料92的情況示于圖lib中。這里，醫(yī)用材料92基本上與圖 Ia的醫(yī)用材料10相同。但是，形成于該醫(yī)用材料92的中空孔的形狀沒有特別限制?？筛?據(jù)該缺損部的大小等任意決定。另外，通過將治療所必需的充分量的細(xì)胞生長物質(zhì)等生長 因子填充到中空孔中，將醫(yī)用材料92插入到頭骨中，可以將生長因子均勻地?cái)U(kuò)散分布在結(jié) 構(gòu)體內(nèi)，因此可以期待缺損部的早日重建。圖12a、b表示將本發(fā)明的醫(yī)用材料填充到牙齒中，進(jìn)行該蟲牙部位的重建的方法。圖12a的符號(hào)94表示牙齒的牙釉質(zhì)部位，95表示牙齒牙本質(zhì)的部位，符號(hào)96表示 牙齒的牙髓，符號(hào)97表示牙齒的牙骨質(zhì)部位。另外，符號(hào)98表示蟲牙的部位。以往，作為 深入到牙髓的嚴(yán)重蟲牙的治療，將蟲牙的部位削掉，將氫氧化鈣(堿性)填充到蟲牙部分， 殺死蟲牙菌，利用該死去的細(xì)菌防止牙髓的泄漏。另外，還進(jìn)一步設(shè)置牙冠，將填充到該蟲 牙部分的氫氧化鈣覆蓋。在圖12b中，將具有中空孔99a的醫(yī)用材料99形成為蟲牙部位的形狀，填充到蟲 牙部位98中。醫(yī)用材料99的其它構(gòu)成基本上與圖Ia的醫(yī)用材料相同。通過使用該三維結(jié) 構(gòu)體的醫(yī)用材料99，利用注入到醫(yī)用材料99的中空孔99a中的骨再生因子或細(xì)胞、利用從醫(yī)用材料99的內(nèi)部的齒形成和由牙髓96產(chǎn)生的從外部的齒形成，可以早日形成牙齒(牙 本質(zhì)、牙釉質(zhì)、(在為圖12a的虛線所示的嚴(yán)重蟲牙時(shí)、或者為牙齒側(cè)部的蟲牙時(shí)，為牙骨 質(zhì)))，進(jìn)行蟲牙部位98的重建。另外，在醫(yī)用材料的中空孔99a中除了注入治療所必需的 充分量的細(xì)胞生長物質(zhì)等生長因子之外，還可以注入用于蟲牙治療的蟲牙菌的殺菌劑等， 填充到蟲牙的部位98中。接著，說明本發(fā)明的人工牙根。圖13所示的本發(fā)明人工牙根100包括基材101、設(shè)置在該基材外周的金屬纖維層 102、設(shè)置在該金屬纖維層外周的金屬線纖維層103、設(shè)置在該金屬線纖維層外周的牙根膜 形成層104、和設(shè)置在該吸收性高分子膜外周的牙槽骨形成層105?；?01是圓柱狀的金屬制桿，其直徑為1 5mm、長度5 20mm。該金屬基材由 生物體適應(yīng)性高的金屬構(gòu)成，特別是可以舉出鈦、鈦合金、金、金合金。該基材的上部IOla 從牙齦突出，與人工牙(未圖示)卡合在一起。金屬纖維層102通過將由金屬線構(gòu)成的金屬無紡布纏繞在金屬基材101的外周上 而形成。該金屬無紡布按照其空隙率達(dá)到50 90%交絡(luò)有其直徑為5 100 μ m的金屬 線。這種金屬無紡布具有成骨細(xì)胞適于錨定的三維結(jié)構(gòu)，由該金屬無紡布構(gòu)成的金屬纖維 層102作為誘導(dǎo)成骨細(xì)胞的硬組織形成誘導(dǎo)層發(fā)揮作用。S卩，被誘導(dǎo)至金屬纖維層的成骨細(xì)胞在金屬纖維層(金屬無紡布)內(nèi)被分化誘導(dǎo)， 形成硬組織層。這里，形成硬組織層的成骨細(xì)胞和金屬纖維層(金屬無紡布)三維地物理 結(jié)合，使人工牙根和生物體牢固地結(jié)合在一起。該金屬纖維層102與金屬基材同樣，是生物體適應(yīng)性很高的金屬，特別優(yōu)選使用 鈦、鈦合金、金、金合金，由此可以促進(jìn)成骨細(xì)胞的誘導(dǎo)和錨定。另外，通過使該金屬纖維層 和基材為相同材料，可以使后述記載的真空燒結(jié)產(chǎn)生的金屬纖維層與基材的熔融結(jié)合更為 牢固。牙根膜形成層104由生物體內(nèi)降解性的高分子材料形成，呈現(xiàn)直徑100 400 μ m 的孔在垂直于金屬基材的軸的方向上形成有多個(gè)的蜂窩結(jié)構(gòu)。即，被誘導(dǎo)至牙根膜形成層 104的未分化間葉細(xì)胞在牙根膜形成層內(nèi)被分化誘導(dǎo)成膠原纖維(Charpy式纖維)等成纖 維細(xì)胞。而且，該牙根膜形成層由于具有形成在垂直于基材軸方向上的孔的蜂窩結(jié)構(gòu)，因此 該膠原纖維相對于形成在金屬無紡布內(nèi)的硬組織層和牙槽骨垂直地生長，呈現(xiàn)與天然牙的 牙根膜相同的形態(tài)和結(jié)構(gòu)。作為牙根膜形成層104中使用的生物體內(nèi)降解性材料，可以舉出聚乳酸·聚已內(nèi) 酯共聚物等生物體降解性塑料制的多孔質(zhì)膜、膠原纖維膜和它們與骨形成蛋白和成纖維細(xì) 胞生長因子等細(xì)胞因子的復(fù)合物等，優(yōu)選使用聚乳酸·聚已內(nèi)酯共聚物或多孔質(zhì)膜與細(xì)胞 因子的復(fù)合物。在制造這些膜時(shí)，在玻璃、塑料或金屬平板上使用溶劑將材料形成為膜狀，從而形 成厚度50 1，000 μ m、更優(yōu)選100 300 μ m的膜狀。例如，以聚合物為材料時(shí)，將材料溶 解在有機(jī)溶劑中，在上述平板上將其蒸散，或者以膠原為材料時(shí)，在上述平板上將凝膠中的 水分冷凍干燥形成膜。對于使用生物體降解性的塑料聚合物的薄膜制法的詳細(xì)情況已經(jīng)在 非專利文獻(xiàn)1中敘述過，對于使用膠原的牙根膜形成層的制法的詳細(xì)情況在非專利文獻(xiàn)2 中敘述過，均為公知的方法。之后，在所形成的膜上，利用非專利文獻(xiàn)1中記載的激光穿孔
16或使用針的穿孔法等物理方法在膜面上形成直徑100 400 μ m、開孔率為40 70%、優(yōu)選 50 60%的貫通孔。另外，貫通孔的截面形狀通常為圓形，也可以是三角形、四邊形、六邊 形等多邊形。另外，相同的膜也有部分市售。牙槽骨形成膜105由生物體內(nèi)降解性的多孔質(zhì)高分子膜形成，不具蜂窩結(jié)構(gòu)。通 過設(shè)置這種牙槽骨形成層105，促進(jìn)缺損部大的情況的牙槽骨重建。該牙槽骨形成層105如 下形成將多孔質(zhì)性高分子膜物理地卷繞在牙根膜形成層104的外周，通過粘結(jié)劑等進(jìn)行粘結(jié)。人工牙根100如下制造。首先準(zhǔn)備金屬桿的基材101，在該鈦桿的外周上卷繞將在 金屬纖維層102中使用的金屬線交絡(luò)并進(jìn)行真空燒結(jié)而成的金屬無紡布，進(jìn)而，卷繞在金 屬線纖維層103中使用的金屬線，填充到陶瓷制燒結(jié)夾具筒內(nèi)，在約500 1500°C下、真空 度10_3Pa左右或之上的真空中燒結(jié)約0. 5 5小時(shí)。如此制造的復(fù)合物的金屬線之間的接 觸點(diǎn)以及金屬桿與金屬線(金屬無紡布)的接觸點(diǎn)被熔融，變得牢固。而且，在該復(fù)合物的 外周卷繞在牙根膜形成層104中使用的膜，進(jìn)而卷繞在牙槽骨形成層中使用的無紡布，制 造人工牙根100。另外，還可以通過將金屬纖維層102、金屬線纖維層103、牙根膜形成層104、牙 槽骨膜形成層105的任一層或全部浸漬在含有骨形成蛋白(BMP)和成纖維細(xì)胞生長因子 (FGF)等細(xì)胞因子的溶液中，擔(dān)載這些細(xì)胞因子。而且，還可以在吸收性高分子膜的外周使 用含有碳酸磷灰石的溶液，擔(dān)載碳酸磷灰石。這些擔(dān)載方法沒有特別限定。通過將本發(fā)明的人工牙根植入在生物體內(nèi)，由此在牙根膜形成層中形成膠原纖 維，在金屬纖維層中形成硬組織層。因此，人工牙根和生物體牢固地結(jié)合，且由于在人工牙 根和生物體之間形成了人工牙根膜，因此可以防止人工牙根的錯(cuò)位和歪斜。通過該牙根膜 再生功能再生的人工牙根膜與天然的牙根膜相比，除了牙根部的牙本質(zhì)被金屬替換之外， 其它基本上相同。圖14所示的人工牙根110省略了牙槽骨形成層105，其它構(gòu)成與圖13的人工牙根 100基本上相同。該人工牙根100制造如下在基材101的外周卷繞在金屬纖維層中使用的金屬無 紡布，填充到陶瓷制燒結(jié)夾具筒內(nèi)，在約500 1500°C下、真空度10_3Pa以上的高真空中燒 結(jié)約0. 5 5小時(shí)。在如此制造的復(fù)合物上卷繞在牙根膜形成層104中使用的膜，制造人 工牙根110。這樣，即便不具有牙槽骨形成層105，通過將該人工牙根110植入到生物體內(nèi)，也 可以在牙根膜形成層中形成膠原纖維，在金屬纖維層中形成硬組織層，人工牙根和生物體 牢固地結(jié)合。接著，說明本發(fā)明醫(yī)療材料的制造方法。圖15的細(xì)胞室(細(xì)胞培養(yǎng)皿)120為圓板型，外形為3 30m m、厚度為0.3 3mm,是對將線徑為100 μ m以下的鈦金屬線按空隙率為50 95%進(jìn)行交絡(luò)而制作的鈦三維 結(jié)構(gòu)體在400 800度、優(yōu)選550 600度下進(jìn)行大氣加熱直至變?yōu)樽仙?，在加熱后浸漬在 羥基磷灰石涂層生成液中48小時(shí)，使之附著羥基磷灰石的產(chǎn)物。該鈦三維結(jié)構(gòu)體是在預(yù)先準(zhǔn)備的圓形模具上按空隙率為50 95%來壓縮線徑為 100 μ m以下的鈦金屬線，進(jìn)而進(jìn)行真空燒結(jié)而成的產(chǎn)物。
在大氣中、550 600度下加熱如此成形的鈦三維結(jié)構(gòu)體。該加熱直至進(jìn)行到鈦三 維結(jié)構(gòu)體變?yōu)樽仙?。由此鈦三維結(jié)構(gòu)體的表面被厚度為600 800人的氧化覆膜包覆。如 此被氧化覆膜包覆的鈦三維結(jié)構(gòu)體與羥基磷灰石牢固地接合，具有緩釋性，因此優(yōu)選。作為這種羥基磷灰石，可以舉出羥基磷灰石、含有碳酸磷灰石的羥基磷灰石等燒 結(jié)體。另外，羥基磷灰石生成液含有磷酸離子和鈣離子。由于通過本發(fā)明的制造方法制造的細(xì)胞培養(yǎng)用基盤如上構(gòu)成，因此可以通過三維 效果將各種細(xì)胞分化、誘導(dǎo)，促進(jìn)膠原等有用物質(zhì)的產(chǎn)生，且能夠在接近于生物體的狀態(tài)下 進(jìn)行大量培養(yǎng)。該帶框的細(xì)胞培養(yǎng)用基盤120優(yōu)選如圖15c所示通過與固定器125 —起使用，因 為在培養(yǎng)時(shí)不會(huì)將細(xì)胞所分泌的活性物質(zhì)從細(xì)胞室(細(xì)胞培養(yǎng)皿)中溢出。另外，通過這 樣使用固定器125，細(xì)胞培養(yǎng)用基盤的培養(yǎng)效果也提高，因而優(yōu)選。實(shí)施例1
羥基磷灰石生成液的組成
鈣離子(Ca+2) :15mM
磷離子(HPO4-2) :9mM
氯離子(CD :710mM
碳酸氫離子(HCO3-) :21mM
鈉離子(Na+) :730mM
在上述組成的羥基磷灰石生成液中摻入碳酸氣體，在37°C下調(diào)整至pH6. 1。
權(quán)利要求
醫(yī)用材料，其特征在于，具備內(nèi)部具有中空孔和/或中空部的空隙率為20～97％的多孔質(zhì)三維結(jié)構(gòu)體，和注入到該中空孔和/或中空部的、含有在凝膠狀載體中的細(xì)胞、細(xì)胞切片和/或生理活性物質(zhì)。
2.權(quán)利要求1的醫(yī)用材料，其中，所述凝膠狀載體是生物體內(nèi)分解的高分子。
3.權(quán)利要求1的醫(yī)用材料，其特征在于，通過將空隙率為20 97%的多孔質(zhì)三維結(jié)構(gòu) 體多個(gè)組合，在它們的間隙間具有中空孔和/或中空部。
4.權(quán)利要求1的醫(yī)用材料，其特征在于，上述多孔質(zhì)三維結(jié)構(gòu)體由空隙率為97%以下 的至少2個(gè)以上的三維體形成，所述三維體的空隙率各不相同。
5.權(quán)利要求1所述的醫(yī)用材料，其特征在于，該多孔質(zhì)三維結(jié)構(gòu)體具有從表面至內(nèi)部 的空隙率梯度。
6.權(quán)利要求1所述的醫(yī)用材料，其特征在于，該中空孔和/或中空部在該結(jié)構(gòu)體內(nèi)呈樹 枝狀分布。
7.權(quán)利要求1所述的醫(yī)用材料，其特征在于，具有至少1個(gè)以上可以裝卸的貫通該結(jié)構(gòu) 體的中空孔和/或中空部的硬質(zhì)棒。
8.權(quán)利要求7所述的醫(yī)用材料，其特征在于，該硬質(zhì)棒的粗細(xì)為截面積0.5平方厘米以下。
9.權(quán)利要求7所述的醫(yī)用材料，其特征在于，該硬質(zhì)棒的截面形狀為選自圓形、橢圓 形、圓的一部分有缺損的變圓形、多邊形、L形或H形等變形、中空形中的任一種形態(tài)。
10.權(quán)利要求1所述的醫(yī)用材料，其特征在于，在該結(jié)構(gòu)體的至少一部分中含有磷酸 鈣、磷灰石陶瓷的任一種。
11.權(quán)利要求1所述的醫(yī)用材料，其特征在于，由選自純鈦、鈦合金、鈷鉻合金、合成高 分子、天然高分子、不銹鋼、不銹鋼合金、鋁、鋁合金中的1種以上的材料構(gòu)成，在其至少一 部分中具有粗細(xì)為100 μ m以下的細(xì)纖維形狀。
12.權(quán)利要求11所述的醫(yī)用材料，其在構(gòu)成三維結(jié)構(gòu)體的纖維的外周涂覆有磷灰石陶瓷。
13.權(quán)利要求1所述的醫(yī)用材料，其特征在于，該結(jié)構(gòu)體是將厚度0.1 IOmm的片材層 壓，通過加壓或燒結(jié)進(jìn)行固化而成。
14.權(quán)利要求1所述的醫(yī)用材料，其特征在于，注入到該結(jié)構(gòu)體內(nèi)部的物質(zhì)具有生理 功能，為選自各種細(xì)胞、骨髓細(xì)胞、骨髓液、從骨髓液中分離出來的干細(xì)胞、來自臍帶血的細(xì) 胞、來自末梢血的細(xì)胞、組織切片、各種蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、多糖類、酶、抗生素、抗菌素、激素、細(xì) 胞因子、血液凝固促進(jìn)劑、細(xì)胞生長因子、由經(jīng)基因操作的細(xì)胞獲得的提取物、由經(jīng)基因操 作的細(xì)胞產(chǎn)生的物質(zhì)、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子VEGF、血小板誘導(dǎo)的生長因子PIGF、轉(zhuǎn)化生 長因子β 1、酸性成纖維細(xì)胞aFGF、堿性成纖維細(xì)胞bFGF、轉(zhuǎn)化生長因子α、上皮細(xì)胞生長 因子、骨連蛋白、血管生成素ANG1、ANG2、血小板源性生長因子AB、血小板源性生長因子BB、 骨形成蛋白BMP、肝細(xì)胞生長因子HGF、細(xì)胞外基質(zhì)、膠原或它們的任意的復(fù)合物或衍生物 等中的至少1種以上。
全文摘要
本發(fā)明提供具有能夠?qū)⒅委熕璩浞至康奈镔|(zhì)均勻地?cái)U(kuò)散分布在材料內(nèi)部的結(jié)構(gòu)的醫(yī)用材料。醫(yī)用材料10由空隙率為20～97％的長方體形狀的多孔質(zhì)三維結(jié)構(gòu)體11和形成于其主體內(nèi)部的中空孔12、13、14、15構(gòu)成。另外，由該中空孔12引入磷酸鈣、磷灰石陶瓷等物質(zhì)和/或具有生理活性的細(xì)胞、組織、蛋白質(zhì)、適于使它們在其中發(fā)揮功能的物質(zhì)。
文檔編號(hào)A61L27/04GK101920046SQ201010236609
公開日2010年12月22日 申請日期2006年2月23日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月23日
發(fā)明者久保木芳德, 關(guān)康夫, 鹽田博之, 野一色泰晴 申請人:Hi-Lex株式會(huì)社