專利名稱：含有新的咪唑-1-基化合物的藥物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用于治療腸下段區(qū)域的胃腸道功能紊亂的咪唑-1-基化合物，以及適于這種治療用的藥劑的制備方法。
本發(fā)明的目的是開發(fā)用于治療腸下段區(qū)域的功能性癥候群的新的藥物制劑。
按照本發(fā)明通式Ⅰ的咪唑-1-基化合物及其藥用酸加合鹽用于制備用來治療大哺乳動物或人的結腸區(qū)段的痛覺增高和(或)排便異常的功能性紊亂的藥物制劑，
式中R1為低級烷基或氫，m為2或3，n為2或3。
本發(fā)明化合物中，m優(yōu)選為2，n優(yōu)選為3。R1優(yōu)選為含1-4個、尤其是1-2個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基，優(yōu)選為甲基。
式Ⅰ化合物在具有咪唑-1-基-甲基側鏈的并合四環(huán)系上有一手性中心，可為R-或S-的構型。本發(fā)明的式Ⅰ化合物可為單一的立體異構體或用其混合物。
尤其適宜的化合物是5，6，9，10-四氫-10-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-甲基〕-4H-吡啶并〔3，2，1-jk〕-咔唑-11(8H)-酮，尤其是(S)-5，6，9，10-四氫-10-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-甲基〕-4H-吡啶并〔3，2，1-jk〕-咔唑-11(8H)-酮，及其藥用酸加合鹽。
式Ⅰ化合物的藥用酸加合鹽適宜的有無機酸，例如氫鹵酸特別是鹽酸，或硫酸，或有機酸，例如低級脂肪族一元或二元酸，如乙酸、富馬酸、酒石酸、乳酸、馬來酸或檸檬酸，或芳香酸，如水楊酸、二苯甲酰酒石酸或二甲苯甲酰酒石酸，或是磺酸如低級烷基磺酸，如甲磺酸，或在苯環(huán)上被鹵素或低級烷基取代的苯磺酸如對甲苯磺酸。
本發(fā)明治療腸下段功能性紊亂的化合物屬于歐洲專利No.0297651中所述的具有5-HT拮抗作用的含稠合吲哚的化合物，這在該專利說明書中是已知的。式Ⅰ化合物可按照上述歐洲專利所述的方法或類似的方法加以制備。
令人意外地發(fā)現，本發(fā)明的式Ⅰ化合物不僅如上面歐洲專利中所述的可用于治療胃和十二指腸疾患以及消化不良和嘔吐，而且也可治療腸下段的疾患和功能紊亂。
因而呈現出意外的可以治療完全不同的另一些非消化不良狀態(tài)的疾病。
遠端小腸的功能紊亂和結腸的生理性消化性膨脹引起的痛覺增高會導致蠕動障礙，即所謂“應激性腸癥候群”。這類癥候除在腸下段的臟器疼痛和蠕動障礙外，還有排便的障礙，特別是結腸鄰位糞便和異常加速地通過。
現在發(fā)現式Ⅰ化合物可以降低內臟的痛覺，因而由于結腸的過敏性反應所引起的結腸蠕動的抑制，本發(fā)明化合物對此有阻斷作用。此外，本化合物對由于結腸引起的排便有延緩作用，從而可使異常迅速的結腸通便過程正?；?。
式Ⅰ化合物對腸下段的藥理作用可用動物的藥理試驗的標準測定方法確證藥理試驗方法的敘述
Ⅰ.化合物對大鼠結腸通便作用的研究導致糞便排泄的結腸蠕動的量度是通過向結腸中輸入放射性標記物，直到它自糞便中排出，記錄它在結腸中平均存留時間來確定。
為此將雄性Wistar大鼠分成每8只一組。在氯胺酮麻醉下將聚乙烯小導管由頸部插到腹腔中，從盲腸2cm處的近端結腸腔通到遠端結腸。
每只動物經導管注入0.1ml51Cr放射性標記的鉻酸鈉溶液(＝10μc/ml)，然后每隔一小時搜集糞便，直至糞便中無放射性為止。用咖瑪計數器測定糞便檢樣中的放射活性。由此測定值計算該放射性標記物在結腸中存留的平均時間。該平均存留時間可作為通過結腸的速度的量度。
對照組動物51Cr-標記物在結腸中平均存留時間為7.1小時，在用放射性標記的鉻酸鈉之前15分鐘皮下注射劑量為1mg/kg的(S)-5，6，9，10-四氫-10-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-甲基〕-4H-吡啶并〔3，2，1-jk〕-咔唑-11(8H)-酮鹽酸鹽會阻止其在結腸中的排出，并使該放射性標記物質在結腸中平均存留時間延長到9.8小時。這提示受試物可減低導致排便的結腸的活動性。Ⅱ.化合物對大鼠內臟痛覺作用的影響的研究體重250-350g雄性Wistar大鼠經外科手術置入肌電掃描器，電極經鎳鉻導線引到近端結腸腸壁上。術后五天開始肌電掃描，記錄結腸的運動。為進行試驗，將氣球經動物直腸塞到結腸附近，使氣球末端距直腸1cm。在此部位將氣球固定在尾上。試驗時將動物放到隧道樣的籠內，大鼠在籠可以活動但不能轉動和跑出來。給氣球充氣使直徑為11mm，以減低結腸的蠕動。這樣，對照組動物每5分鐘收縮的次數將原來值降低到43%，在試驗開始前經腹腔注射1mg/kg(S)-5，6，9，10-四氫-10-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-甲基〕-4H-吡啶并〔3，2，1-jk〕-咔唑-11(8H)-酮鹽酸鹽，可降低對膨脹引起的痛覺，此時5分鐘內收縮的次數只降到原來值的85%。
上述藥理試驗結果提示，式Ⅰ化合物可以阻止由于傳入神經的刺激引起的蠕動的紊亂，因而適于治療應激性腸癥候群。使用的劑量因人而異，顯然可根據病情和所用物質而定。一般用于人和大哺乳動物的藥物劑量是每單位劑型中有效物質含量為0.1-80ml，特別是1-10mg。
本發(fā)明化合物可與常規(guī)的藥物輔料和(或)載體物質共同含于固態(tài)或液態(tài)的藥物制劑中。作為固體制劑的實例，有口服制劑如片劑、錠劑、膠囊劑、粉劑或顆粒劑，也可用栓劑。這些劑型可用無機和(或)有機載體物質，除常規(guī)的輔料例如潤滑劑和片劑崩解劑外，還可用例如滑石粉、乳糖或淀粉。液態(tài)制劑如有效物質的懸浮液或乳液中，常規(guī)的稀釋劑用如水、油和(或)懸浮劑如聚乙二醇及其它。此外，輔料還可用例如防腐劑、矯味劑及其它。
有效物質可與藥用輔料和(或)載體物質按常規(guī)方法混合后制成制劑。這制成固體制劑例如將有效物質與輔料和(或)載體物質按常規(guī)方法混合后濕法或干法制粒。顆粒或粉劑可直接裝入膠囊或按常規(guī)壓成素片、后者可任選地按常規(guī)方法包衣成錠劑。
下面的實施例進一步說明含有式Ⅰ化合物的藥劑的制法，但這并不限制本發(fā)明范圍。
實施例1片劑組成(S)-5，6，9，10-四氫-10-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-4H-吡啶并〔3，2，1-jk〕-咔唑-11(8H)-酮鹽酸鹽5份玉米淀粉30份乳糖70份Kollidon 25 5份硬脂酸鎂2份滑石粉3份總重115份制備過程在混合器中有效物質與玉米淀粉和細微粉狀的乳糖混合，得到的混合物用20%聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon 25
，BASF公司)于去離子水的溶液濕潤。如若需要，再加入去離子水。濕潤的顆粒過2mm篩，于木架上40℃干燥。然后過1mm篩(用Frewitt機)。與硬脂酸鎂和滑石粉混合后壓成片重為115mg的片劑，這樣每片含有效物質5mg。
實施例2膠囊劑組成(S)-5，6，9，10-四氫-10-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-4H-吡啶并〔3，2，1-jk〕-咔唑-11(8H)-酮鹽酸鹽5份玉米淀粉20份乳糖60份Kollidon 25
3份硬脂酸鎂1.5份Aerosil 200
0.5份總重90份制備過程在混合器內將有效成份與玉米淀粉和細微粉狀的乳糖混合，得到的混合物用20%聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon 25
，BASF公司)于去離子水的溶液濕潤，如若需要，再加入去離子水。濕潤的顆粒過1.6mm篩(Frewitt機)，于木架上40℃干燥。與硬脂酸鎂和高度分散的硅酸(Aerosil 200
，Degussa公司)混均后，用自動膠囊機裝90mg到4號硬明膠膠囊內，這樣每粒膠囊中含有效成分5mg。
權利要求
1.通式Ⅰ的咪唑-1-基化合物及其藥用酸加合鹽在制備用來治療大哺乳動物和人的與結腸區(qū)段的痛覺增高和(或)通便異常有關的腸下段區(qū)域的功能性障礙的藥劑中的應用
式中R1為低級烷基或氫，m為2或3，n為2或3。
2.權利要求1的用途，其特征是，所用的式Ⅰ化合物中m為2，n為3。
3.權利要求2的用途，其特征是，所用的是5，6，9，10-四氫-10-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-甲基〕-4H-吡啶并〔3，2，1-jk〕-咔唑-11(8H)-酮及其藥用酸加合鹽。
4.權利要求3的用途，其特征是使用(S)-5，6，9，10-四氫-10-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-甲基〕-4H-吡啶并〔3，2，1-jk〕-咔唑-11(8H)-酮及其藥用酸加合鹽。
5.用于治療大哺乳動物和人的與結腸區(qū)段的痛覺增高和(或)通便異常有關的腸下段區(qū)域的功能性障礙的藥物制劑的制備方法，其特征是，將權利要求1的式Ⅰ化合物與常規(guī)的藥用輔料共同制成適宜的藥物劑型。
全文摘要
通式I的咪唑-1-基化合物及其藥用酸加合鹽在制備用來治療大哺乳動物和人的與結腸區(qū)段的痛覺增高和(或)通便異常有關的腸下段區(qū)域的功能性障礙的藥劑中的應用式中Rm為2或3，n為2或3。
文檔編號C07D233/96GK1092650SQ93114510
公開日1994年9月28日 申請日期1993年11月10日 優(yōu)先權日1992年11月14日
發(fā)明者C·伊克豪特, U·普羅伊斯喬弗, S·戴維 申請人:卡利藥物化學股份公司