專利名稱：一類水溶性紫杉烷類藥物的制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種水溶性藥物制備方法與應(yīng)用，特別涉及一種水溶性紫杉烷類藥 物，它們的制備方法及其在臨床腫瘤治療中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
紫杉烷類藥物一般包括紫杉醇及其衍生物，多烯紫杉醇及其衍生物。紫杉醇是白 色或類白色粉末，其分子式為C47H51NO14,分子量為853. 9，脂溶性強(qiáng)，易溶于氯仿、乙醇等有 機(jī)溶劑；多烯紫杉醇是白色或類白色粉末，其分子式為C43H55NO13,脂溶性較強(qiáng)，易溶于氯仿、 乙醇、丙酮等有機(jī)溶劑；紫杉烷類藥物的溶解度非常低，其中紫杉醇的溶解度小于0. 004g/ L,而多西紫杉醇的溶解度小于0. 01g/L。紫杉醇(Taxol )和多烯紫杉醇(Taxotere )分別在1992年及1996年經(jīng)美 國藥物食品管理局批準(zhǔn)為抗癌新藥，用于治療卵巢癌、乳腺癌、皮膚癌、肺癌以及頭頸部癌， 其臨床使用劑型均采用靜脈注射。紫杉醇和多烯紫杉醇的作用機(jī)制相似，主要是與游離的 微管次體結(jié)合，并且不斷促進(jìn)微管聚合，進(jìn)而干擾有絲分裂和細(xì)胞復(fù)制的進(jìn)行；在一些組織 培養(yǎng)中可以發(fā)現(xiàn)，多烯紫杉醇比紫杉醇具有更強(qiáng)的有絲分裂抑制作用。紫杉醇和多烯紫杉醇的水溶性非常差，這給開發(fā)注射劑帶來了很大的問題。為 了改善紫杉醇在水溶液中的溶解度，一些靜脈滴注用的紫杉醇組合物中應(yīng)用了 Cremophor EL(聚乙氧基蓖麻油和環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物)。Cremophor EL已被證實(shí)是有較大毒副作用， 在給狗靜脈給藥后會產(chǎn)生血管舒張、呼吸困難、昏睡、低血壓和死亡，而且該溶媒具有血管 高致敏性，使得紫杉醇注射劑在臨床上的應(yīng)用受到很多限制。同樣，多烯紫杉醇(Taxotere )注射液中含有聚山梨酯-SO(Tween-SO)作為增溶劑，靜脈注射也可能產(chǎn)生溶血等反應(yīng)。 所以人們一直想用新技術(shù)來提供更好的臨床用藥方式。顯然，開發(fā)更多水溶性好、而且安全 和有效的新型紫杉烷類注射劑，是非常必要的。通過制備水溶性前藥可以較好地解決紫杉烷類藥物的水溶性問題。在此領(lǐng)域已有 一些研究和報(bào)導(dǎo)。包括2’端成鹽(磺化、?；?、鐺鹽、硫代硫酸鹽)，2’或7’端連接聚氨 基酸，連接臂連接水溶性的高分子(PEG作為載體，氨基酸或寡肽，蘋果酸或檸檬酸作為連 接臂)。有專利(中國專利公開號CN1895676)報(bào)道合成以聚乙二醇為載體，羥基乙酸或乳 酸作為連接臂的紫杉烷類水溶性前藥，與紫杉醇相比，水溶性和抑瘤率明顯增強(qiáng)。另有報(bào) 道(中國專利公開號CN101724021A)在紫杉醇2’或V羥基上連接多肽(奧曲肽或其類似 物)，可以增加藥物的水溶性，同時(shí)復(fù)合物具有良好的靶向作用。但另一方面，如何讓前藥在體內(nèi)適時(shí)地降解成原型藥是另一個(gè)重要的問題。目前 關(guān)于腫瘤環(huán)境靶向給藥的研究思路引人注目，一般包括PH敏感和酶敏感二種策略。后者是 利用腫瘤組織中特有的酶系統(tǒng)，選擇一些此類酶的底物作為聯(lián)結(jié)劑，并聯(lián)結(jié)到水溶性大分 子和抗癌藥物之間，由于聯(lián)系劑對腫瘤組織有選擇性，可以在腫瘤組織中被腫瘤組織特有 的酶所降解，并釋放出抗癌藥物的原型分子，從而發(fā)揮特異性的抗腫瘤效果。這種靶向給 藥的思路可以提高療效，并且降低藥物的毒性。有專利(中國專利公開號CN1629150)報(bào)道合成了一種聚乙二醇脂肪族聚酯嵌段共聚物的紫杉醇前藥，其高分子載體具有生物可降解 性，進(jìn)入體內(nèi)后，在脂肪酶的作用下，藥物很容易從結(jié)合部位解離。組織蛋白酶B(Cb)是一種溶酶體半胱氨酸蛋白酶，其分子量為30KDa。在多種腫瘤 中，由于Cb可以催化多種細(xì)胞外基質(zhì)元件降解，其與腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。Cb也直 接激活溶酶體介導(dǎo)的細(xì)胞基質(zhì)降解。只有在如腫瘤、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎一類的病理情況下，Cb才 存在于細(xì)胞外。(；可以特異性識別多肽中-HN-Val-Cit-CONH片段(紅色部分)并切斷Cit 羧基端的酰胺鍵，產(chǎn)生的中間體PABC-X-Drug會進(jìn)一步發(fā)生電子遷移，發(fā)生1，6-消除，從而
釋放出藥物。
權(quán)利要求
具有式I結(jié)構(gòu)的水溶性紫杉烷類化合物，其中R1為苯基或者叔丁氧基，R2為乙?；蛘邭湓樱琑3為直接連接或者4 氨基芐氧甲?；SA00000251777300011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1的紫杉烷類化合物，選自以下結(jié)構(gòu)的化合物
3.含有權(quán)利要求1所述的紫杉烷類化合物的藥物組合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于，為注射劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，可以加入常規(guī)的藥用輔料，如凍干 支架劑、穩(wěn)定劑、PH調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑，其中凍干支架劑選自甘露醇、海藻糖、蔗糖、乳 糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨醇、氯化鈉的一種或者任意混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，為注射劑，可用注射用水、注射用 生理鹽水或注射用葡萄糖溶液稀釋或復(fù)溶后，進(jìn)行靜脈輸注或靜脈注射。
7.權(quán)利要求1所述的紫杉烷類化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
8.權(quán)利要求1所述的紫杉烷類化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟
9.權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，其中反應(yīng)在DMF或CHCl3溶劑中進(jìn)行，以 Et3N、DIEA或DBU為催脫保護(hù)劑和縛酸劑，在DCC，EDC -HCl縮合劑的作用下發(fā)生縮合反應(yīng)， 生成目標(biāo)產(chǎn)物。
10.權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，其中式III化合物通過以下步驟制備， a.化合物ΥΠ和VDI在縮合劑的作用下生成化合物VI
全文摘要
本發(fā)明涉及一類水溶性紫杉烷類藥物的制備方法和應(yīng)用，本發(fā)明提供一種具有式I結(jié)構(gòu)的水溶性紫杉烷類化合物，其中R1為苯基或者叔丁氧基，R2為乙?；蛘邭湓?，R3為直接連接或者4-氨基芐氧甲?；?。
文檔編號A61K31/337GK101935336SQ201010268939
公開日2011年1月5日 申請日期2010年9月1日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月1日
發(fā)明者張強(qiáng), 李潤濤, 林松文, 梁良, 王堅(jiān)成 申請人:北京大學(xué)